專利名稱：：掩蓋了不快的味道的口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及掩蓋了藥物的收斂性、澀味、剌激性、苦味、辣味等不快的味道的口服組合物以及掩蓋不快的味道的方法。
背景技術(shù)：
：藥物經(jīng)常呈現(xiàn)出收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不快的味道，無法直接服用，因此需要掩蓋口腔內(nèi)的不快的味道。掩蓋藥物的不快的味道的方法大致分為控制藥物在口腔內(nèi)的溶解的方法和用掩味劑遮掩藥物本身的味道的方法。作為控制藥物在口腔內(nèi)的溶解的方法，可例舉用胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、蠟類等進行被覆的方法(專利文獻16)，形成基質(zhì)進行掩味的方法(專利文獻7、8)，用包合化合物包合的方法(專利文獻9)等。然而，為了控制溶解，溶出性有時會發(fā)生微小的變化，藥物的效力的發(fā)揮延遲。此外，用于水溶性高的藥物時，經(jīng)常有需要大量使用被膜劑或基質(zhì)劑、或不快的味道的掩蓋不充分的情況。相反地，用于水溶性低的藥物時，也有藥物的生物學(xué)利用能下降、無法充分發(fā)揮效力的情況。還存在如下缺點在服用時產(chǎn)生粗澀感，或者如果將粒徑調(diào)整為粗澀感較小的粒徑，則會因為殘存于牙齒間等口腔內(nèi)的粒子而導(dǎo)致在服用后不久會出現(xiàn)不快的味道和刺激。此外，也存在難以用于液體制劑和凍膠等半固體制劑的缺點。另一方面，作為用掩味劑遮掩藥物本身的味道的方法，可例舉添加丁磺氨鉀(專利文獻IO)、阿斯巴甜(專利文獻11及12)、甜菊提取物(專利文獻13)等高甜度的甜味劑的方法，添加荔枝油或檸檬油等精油(專利文獻14)、抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、丹寧酸、縮合磷酸等酸(專利文獻1518)、甘油等多元醇(專利文獻19及20)、表面活性劑(專利文獻21)等多種物質(zhì)的方法。這些方法對溶出性的影響較小，但另一方面，掩味效果較弱，只對特定的藥物有效，或者對于收斂性或刺激性強的藥物的掩味效果差，并非容易使用的方法，適用的藥物經(jīng)常受到掩味劑的限制。為改善上述缺點，也嘗試了組合添加芳香劑和甜味劑的方法(專利文獻22及23)、組合添加酸和甜味劑的方法(專利文獻24)等將多種掩味劑組合的方法，但現(xiàn)狀是對于收斂性或刺激性強的藥物及水溶性高的藥物等多種藥物無法起到充分的掩味效果。專利文獻l:日本專利特開2008—37863號公報專利文獻2:日本專利特開2006—232789號公報專利文獻3:日本專利特開2006—22039號公報專利文獻4:日本專利特開2005—343800號公報專利文獻5:日本專利特開平3—130214號公報專利文獻6:日本專利特開昭57—58631號公報專利文獻7:日本專利特開2004—189758號公報專利文獻8:日本專利特開平9一208458號公報專利文獻9:日本專利特開平3—236316號公報專利文獻10:日本專利特開2007—269716號公報專利文獻ll:日本專利特開2005—336078號公報專利文獻12:日本專利特開2002—128705號公報專利文獻13:日本專利特開平2—56416號公報專利文獻14:日本專利特開2005—132801號公報專利文獻15:日本專利特開2007—54001號公報專利文獻16:日本專利特開2001—213764號公報專利文獻17:日本專利特開平9一194356號公報專利文獻18:日本專利特開2000—119175號公報專利文獻19:日本專利特開2002—363105號公報專利文獻20:日本專利特開2002—145764號公報專利文獻21:日本專利特開2004—91408號公報專利文獻22:日本專利特開2007—217687號公報專利文獻23:日本專利特開2004—155781號公報專利文獻24:日本專利特開2000—290199號公報
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種不限于固體制劑，可用于液體制劑等多種劑型，可在不改變?nèi)艹鲂缘那闆r下防止藥物的收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不快的味道的口服組合物及方法。本發(fā)明人鑒于上述事實，對不僅可用于固體制劑、也可用于液體制劑的防止藥物的不快的味道的方法進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果使呈現(xiàn)出不快的味道的藥物中含有酸性物質(zhì)作為掩味劑，則由藥物本身引起的不快的味道大幅減小，而且，如果在該組合物中添加堿土金屬鹽及/或土金屬鹽，則由酸性物質(zhì)引起的不快的味道也大幅減小，結(jié)果可得到不呈現(xiàn)出不快的味道的口服組合物，從而完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明提供一種掩蓋了不快的味道的口服組合物，該組合物含有呈現(xiàn)出不快的味道的藥物、酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬鹽。此外，本發(fā)明提供一種不快的味道的掩蓋方法，該方法的特征在于，使呈現(xiàn)出不快的味道的藥物中含有酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬±卜nrti.。利用本發(fā)明，可在不改變?nèi)艹鲂缘那闆r下防止藥物的收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不快的味道。具體實施例方式下面對本發(fā)明進行詳細說明。本發(fā)明中，呈現(xiàn)出不快的味道的藥物是指在口服時會在口腔內(nèi)或喉部等處引起收斂性、刺激性、苦味、濕味、辣味等不快的感覺的藥物。作為上述藥物，可例舉堿性藥物、兩性藥物、酸性藥物，還可例舉中藥材、藥草、中藥等來源于生物的提取物。本發(fā)明的組合物對其中的任何一種均有效，具有掩味效果。本發(fā)明中，堿性藥物是指游離體呈堿性的藥物，在形成鹽的情況下并不一定為堿性。同樣地，酸性藥物是指游離體呈酸性的藥物，在形成鹽的情況下并不一定為酸性。此外，兩性藥物是既可溶于堿也可溶于酸的藥物。此外，堿性藥物、兩性藥物、酸性藥物均可以是原有形態(tài)，也可以是其鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、碳酸鹽、8—氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、丁酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、苯磺酸鹽(besilate)、馬來酸鹽等酸加合鹽，也可以是鈉鹽、鉀鹽等土金屬鹽或鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等堿土金屬鹽等，也可以是氯化物、溴化物、碘化物等。作為上述呈現(xiàn)出不快的味道的藥物的具體示例，可例舉氮卓斯汀、腺苷鈷胺、阿列馬嗪、尿囊素鋁、氨溴索、氨來口占諾、異西噴地、艾芬地爾、茚洛秦、依替福林、依匹斯汀、麻黃堿、依美斯汀、奧沙米特、奧托硫胺、奧美沙坦酯、咖啡因、卡比沙明、坎地沙坦酯、愈創(chuàng)甘油醚、氯馬斯汀、氯哌斯汀、氯苯那敏、氯己定、可待因、鈷胺素、氰鈷胺素、地賽硫胺、二氫可待因、地芬尼多、二苯拉林、苯海拉明、二羥丙茶堿、二苯甲酰硫胺素、西咪替丁、二甲啡垸、地爾硫卓、西地那非、東莨菪堿、硫糖鋁、司特(S叩latast)、西曲酸酯、西替利嗪、他達那非、硫胺、二硫化硫胺、噻氯匹定、提培匹定、右美沙芬、替米沙坦、多西拉敏、多奈哌齊、曲尼司特、曲普利啶、特美奎諾、尼扎替丁、那可汀、罌粟堿、纈沙坦、伐地那非、生物素、匹克硫酸鈉、舒布硫胺、雙苯酰硫胺、羥鈷胺、吡哆辛、吡眵醇、吡哆胺、哌吡氮平、法莫替丁、非那甾胺、非尼拉敏、苯腎上腺素、偽麻黃素、丁基東莨菪堿、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、普萘洛爾、異丙嗪、溴己新、橙皮苷、癸煙酯、倍他司汀、小檗堿、苯磷硫胺、馬普替林、美喹他嗪、美克洛嗪、甲基阿托品、甲基麻黃堿、甲基鈷胺素、甲貝那替秦、甲氧那明、核黃素、核黃素鈉、雷尼替丁、拉呋替丁、醋酸羅沙替丁、洛沙坦、洛哌丁胺、氯雷他定、阿司匹林、乙酰氨基酚、異丙安替比林、布洛芬、乙水楊胺、雙氯芬酸、水楊酰胺、甲芬那酸、氟芬那酸、美洛昔康、洛索洛芬、氨甲環(huán)酸、依托度酸、塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、羅美昔布、茶堿、非索非那定、西替利嗪、異丙碘胺、小檗堿、維生素A棕櫚酸酯、泛酸鈣、溴異戊酰脲、氯霉素、氨茶堿、莨菪提取物、烯丙異丙乙酰脲等。此外，作為中藥材、藥草、中藥方等來源于生物的提取物，可例舉赤芽槲、阿仙藥、蘆薈、木肌、銀杏、茴香、黃芩、黃檗、姜黃、熊果、烏藥、營實、延胡索、延命草、黃柏、黃連、何首烏、莪術(shù)、纈草、干姜、甘草、桔梗、匙羹藤、小球藻、桂皮、秦艽、酵母、山藥、地黃、生姜、日本當(dāng)藥、苦參、紅花、大黃、棗、芍藥、山茱萸、蒼術(shù)、大棗、澤瀉、丁香、西番蓮、鉤藤、茯苓、炮附子、牡丹皮、忽布、蘆薈、人參、葛根湯、驅(qū)風(fēng)解毒湯、響聲破笛丸料、小柴胡湯、小青龍湯、酸棗仁湯、十味敗毒湯等的提取物。這些藥物可單獨使用，也可2種以上組合使用。這些藥物中，特優(yōu)選苯海拉明、氨溴索、依匹斯汀、苯腎上腺素、溴己新、依替福林、哌吡氮平、偽麻黃堿、甲基麻黃堿、洛哌丁胺或它們的鹽。本發(fā)明中，較好的是在口服組合物中含有O.195質(zhì)量％的呈現(xiàn)出不快的味道的藥物，更好的是含有190質(zhì)量％的呈現(xiàn)出不快的味道的藥物。此外，本發(fā)明的組合物中，除上述藥物外，也可摻入其它藥物。例如，作為這樣的藥物，可例舉在解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、提神劑、鎮(zhèn)暈藥、小兒鎮(zhèn)痛藥、健胃藥、制酸藥、消化藥、強心藥、心律失常用藥、降壓藥、血管擴張藥、利尿藥、抗?jié)兯帯⒛c道調(diào)節(jié)藥、骨質(zhì)疏松治療藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗哮喘藥、抗菌劑、尿頻改善劑、滋養(yǎng)強壯劑、維生素劑等中使用的藥理活性成分。本發(fā)明中，掩味劑可與酸性物質(zhì)和堿土金屬鹽及/或土金屬鹽組合使用。這里的酸性物質(zhì)是指呈酸性的醫(yī)藥品添加劑的矯味劑。作為其具體示例，可例舉丹寧酸、沒食子酸丙酯、檸檬酸、乙酸及酒石酸等，它們可使用1種，也可2種以上組合使用。其中，從不快的味道的掩蓋效果的角度來看，更優(yōu)選丹寧酸、沒食子酸丙酯、乙酸。酸性物質(zhì)的添加量根據(jù)呈現(xiàn)出不快的味道的藥物的種類而改變，較好的是相對于l質(zhì)量份的呈現(xiàn)出不快的味道的藥物在約O.0550質(zhì)量份的范圍內(nèi)，更好為O.110質(zhì)量份，進一步更好為0.55質(zhì)量份，特好為0.82質(zhì)量份。本發(fā)明中，還可添加堿土金屬鹽及/或土金屬鹽作為掩味劑。作為堿土金屬鹽及/或土金屬鹽，可例舉選自鎂鹽、鈣鹽及鋁鹽的1種或2種以上。作為堿土金屬鹽及/或土金屬鹽的具體示例，可例舉硅酸鋁鎂、碳酸鈣、氯化鈣水合物、氯化鎂、干燥氫氧化鋁凝膠、檸檬酸鈣、甘油磷酸鈣、葡糖酸鈣、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、合成硅酸鋁、合成水滑石、乙酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鋁，碳酸鎂，碳酸鈣共沉淀物、氫氧化鎂、三代磷酸鈣、碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、天然硅酸鋁、乳酸鈣水合物、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣造粒物、硫酸鋁、硫酸鈣、磷酸一氫鈣、磷酸氫鈣水合物、磷酸氫鈣造粒物、磷酸二氫鈣水合物等，它們可使用l種，也可2種以上組合使用。其中，從不快的味道的掩蓋效果的角度來看，特優(yōu)選硅酸鋁鎂、碳酸鈣、硅酸鈣。堿土金屬鹽及/或土金屬鹽的添加量根據(jù)呈現(xiàn)出不快的味道的藥物的種類和摻入量、酸性物質(zhì)的種類和摻入量而改變，較好的是相對于l質(zhì)量份的酸性物質(zhì)約為0.0550質(zhì)量份，更好為O.150質(zhì)量份，進一步更好為0.2525質(zhì)量份，特好為O.510質(zhì)量份。對于本發(fā)明的組合物，特好的是使用苯海拉明、氨溴索、依匹斯汀、苯腎上腺素、溴己新、依替福林、哌吡氮平、偽麻黃堿、甲基麻黃堿、洛哌丁胺、馬來酸卡比沙明、二氫可待因、異丙碘胺、無水咖啡因、茶堿、乙酰氨基酚、布洛芬、右美沙芬或它們的鹽、忽布干燥提取物、人參干燥提取物、赤芽槲干燥提取物作為呈現(xiàn)出不快的味道的藥物，使用丹寧酸、沒食子酸丙酯或乙酸作為酸性物質(zhì)，使用硅酸鋁鎂、碳酸鈣或硅酸鈣作為堿土金屬鹽及/或土金屬鹽。本發(fā)明的組合物通過在呈現(xiàn)出不快的味道的藥物中摻入作為掩味劑的酸性物質(zhì)和堿土金屬鹽及/或土金屬鹽來提供。摻入時，本發(fā)明的組合物既可以將呈現(xiàn)出不快的味道的藥物和掩味劑以粉體的形式混合，也可以將它們的一部分或全部溶解于合適的溶劑，還可以通過噴霧干燥、加熱干燥、冷凍干燥、送風(fēng)干燥、減壓干燥等方法除去該溶劑。此外，本發(fā)明的組合物的劑型能夠以片劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、硬膠囊劑、膠囊、軟膠囊劑、丸劑、內(nèi)服液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、干糖漿劑、咀嚼劑、發(fā)泡劑、糖丸劑、口腔內(nèi)崩解劑、膜劑、凍膠劑等各種口服給藥制劑的形式使用。此外，也可以在制成微膠囊、納米膠囊、微球、納米球、脂質(zhì)體等微小粒子后，再制成上述的制劑。這些制劑中可根據(jù)需要添加一般在制劑學(xué)上可使用的制劑添加物，例如穩(wěn)定化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤滑化劑、潤滑劑、可溶(化)劑、緩沖劑、甜味劑、基劑、吸附劑、矯味劑、粘合劑、懸浮(化)劑、硬化劑、抗氧化劑、光澤化劑、香料、包衣劑、包衣、濕潤劑、濕潤調(diào)整劑、填充劑、消泡劑、清涼(化)劑、咀嚼劑、抗靜電劑、芳香劑/香料、著色劑、糖衣劑、等張化劑、軟化劑、乳化劑、粘著劑、粘著增強劑、增稠(化)劑、發(fā)泡劑、pH調(diào)整劑、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、分散劑、崩解劑、助崩解劑、芳香劑、防濕劑、防腐劑、保存劑、溶解劑、助溶劑、溶劑、流動化劑等，然后通過常規(guī)方法制造。作為制劑添加物的具體示例，可例舉精制白糖、葡萄糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、糖精鈉、阿斯巴甜、丁磺氨鉀、三氯蔗糖(sucralose)、甘草提取物、甜菊提取物、羅漢果提取物、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、碳酸氫鈉、氯化鈉、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、糊精、a化淀粉、阿拉伯膠、明膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、硬脂酸鎂、滑石、加氫植物油、聚乙二醇、硅油、瓊脂、紫膠、甘油、芳香性精油類、水溶性食用色素、氧化鐵黃、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、褐色氧化鐵、氧化鐵黑、二氧化鈦、沉淀色素、苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸、聚山梨醇酯80、甘油脂肪酸酯、白蜂蠟、中鏈脂肪酸甘油三酯、抗壞血酸、生育酚、硫代硫酸鈉、依地酸鈉、香橙和檸檬等柑橘類香料以及咖啡類香料、巧克力類香料、酸乳酪類香料、奶類香料、檸檬油、薄荷油、留蘭香油、香料油(spiceoil)等植物精油等?？稍诒景l(fā)明的組合物中使用的制劑添加劑不限定于上述列舉的添加劑，只要是制劑學(xué)上可使用的添加劑即可，無特別限制。需要對例如片劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、干糖漿劑等制劑中的造粒末進行調(diào)整時，可通過噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法、轉(zhuǎn)動流動造粒法等濕式造粒法，壓密造粒法等干式造粒法等常用的造粒法制造制劑。此外，可以將含有有效成分的粉末和造粒末混合，然后分包成小包裝進行填充。片劑可通過將有效成分的粉末、粉末劑、細粒劑、顆粒劑或丸劑和制劑添加物混合、然后壓縮成形來制造。糖衣片、薄膜包衣片、包衣顆粒等包衣制劑可通過鍋包衣法、流動包衣法、轉(zhuǎn)動包衣法及他們的組合等常規(guī)方法制造。飲料劑、糖漿劑、酏劑、檸檬水劑、提取劑等內(nèi)服液劑以及填充有液態(tài)或半固態(tài)物質(zhì)的軟膠囊劑、硬膠囊劑等通常通過如下方法制造將各成分和精制水等溶劑等制劑添加物的一部分混合、溶解、分散，然后加入剩余的溶劑等制劑添加物以調(diào)整液量。也可根據(jù)需要用酸或堿進行pH的調(diào)整。此外，也可通過使用表面活性劑、可溶化劑、乳化劑、懸浮劑等制劑添加物使制劑可溶化、乳化、懸浮化。調(diào)整時也可根據(jù)需要進行加溫、冷卻、氮氣置換、過濾、滅菌處理等。還可根據(jù)需要利用制劑添加物等來附加藥效成分的穩(wěn)定化、緩釋化、持續(xù)化、快速崩解化、速溶化、改善溶解性、改善服用感等功能。附加這些功能的方法可通過常用方法進行，可例舉例如將藥效成分摻入多個的顆粒，制成多層的顆粒，制成多層片或有核片，制成多個顆粒然后壓片，制成微膠囊，制成糖衣片、薄膜包衣片、包衣顆粒等包衣制劑，制成發(fā)泡制劑，制成咀嚼制劑，制成口腔內(nèi)崩解劑，制成基質(zhì)制劑，共粉碎，制成固溶體，添加甜味劑和清涼化劑，添加抗氧化劑和穩(wěn)定(化)劑，調(diào)整至特定的pH、粘度、滲透壓、鹽濃度等方法，也可將這些方法組合。實施例下面揭示實施例及比較例對本發(fā)明進行更具體的說明，但本發(fā)明不限定于此。實施例l稱量lg苯海拉明鹽酸鹽(金剛化學(xué)株式會社制)、lg丹寧酸(大日本住友制藥株式會社制)及4g硅酸鋁鎂(富士化學(xué)工業(yè)株式會社制)，溶解、分散于精制水，將總量調(diào)整為100mL，得到實施例l的內(nèi)服液劑。比較例l與實施例l同樣地進行操作，從實施例l中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例la的內(nèi)服液劑，從實施例l中除去硅酸鋁鎂，得到比較例lb的內(nèi)服液劑，從實施例l中除去丹寧酸，得到比較例lc的內(nèi)服液劑。實施例2將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg氨溴索鹽酸鹽(陽進堂株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例2的內(nèi)服液劑。比較例2與實施例2同樣地進行操作，從實施例2中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例2a的內(nèi)服液劑，從實施例2中除去硅酸鋁鎂，得到比較例2b的內(nèi)服液劑，從實施例2中除去丹寧酸，得到比較例2c的內(nèi)服液劑。實施例3將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg依匹斯汀鹽酸鹽(勃林格殷格翰(boehringer-ingelheim)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例3的內(nèi)服液劑。比較例3與實施例3同樣地進行操作，從實施例3中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例3a的內(nèi)服液劑，從實施例3中除去硅酸鋁鎂，得到比較例3b的內(nèi)服液劑，從實施例3中除去丹寧酸，得到比較例3c的內(nèi)服液劑。實施例4將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg苯腎上腺素鹽酸鹽(勃林格殷格翰株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例4的內(nèi)服液劑。比較例4與實施例4同樣地進行操作，從實施例4中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例4a的內(nèi)服液齊U，從實施例4中除去硅酸鋁鎂，得到比較例4b的內(nèi)服液劑，從實施例4中除去丹寧酸，得到比較例4c的內(nèi)服液劑。實施例5將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg溴己新鹽酸鹽(巖城制藥株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例5的內(nèi)服液劑。比較例5與實施例5同樣地進行操作，從實施例5中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例5a的內(nèi)服液劑，從實施例5中除去硅酸鋁鎂，得到比較例5b的內(nèi)服液劑，從實施例5中除去丹寧酸，得到比較例5c的內(nèi)服液劑。實施例6將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg依替福林鹽酸鹽(勃林格殷格翰株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例6的內(nèi)服液劑。比較例6與實施例6同樣地進行操作，從實施例6中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例6a的內(nèi)服液劑，從實施例6中除去硅酸鋁鎂，得到比較例6b的內(nèi)服液劑，從實施例6中除去丹寧酸，得到比較例6c的內(nèi)服液劑。實施例7將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg哌吡氮平鹽酸鹽(勃林格殷格翰株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例7的內(nèi)服液劑。比較例7與實施例7同樣地進行操作，從實施例7中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例7a的內(nèi)服液劑，從實施例7中除去硅酸鋁鎂，得到比較例7b的內(nèi)服液劑，從實施例7中除去丹寧酸，得到比較例7c的內(nèi)服液劑。實施例8將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg偽麻黃堿鹽酸鹽(阿爾卑斯(alps)藥品工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例8的內(nèi)服液劑。比較例8與實施例8同樣地進行操作，從實施例8中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例8a的內(nèi)服液劑，從實施例8中除去硅酸鋁鎂，得到比較例8b的內(nèi)服液劑，從實施例8中除去丹寧酸，得到比較例8c的內(nèi)服液劑。實施例9將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lgdl—甲基麻黃堿鹽酸鹽(阿爾卑斯藥品工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例9的內(nèi)服液比較例9與實施例9同樣地進行操作，從實施例9中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例9a的內(nèi)服液劑，從實施例9中除去硅酸鋁鎂，得到比較例9b的內(nèi)服液劑，從實施例9中除去丹寧酸，得到比較例9c的內(nèi)服液劑。實施例IO將實施例l的苯海拉明鹽酸鹽換成lg洛哌丁胺鹽酸鹽(ICFI公司制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例10的內(nèi)服液劑。比較例IO與實施例10同樣地進行操作，從實施例10中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例10a的內(nèi)服液劑，從實施例10中除去硅酸鋁鎂，得到比較例10b的內(nèi)服液劑，從實施例10中除去丹寧酸，得到比較例10c的內(nèi)服液劑。試驗例l由5名健全受試者將約0.5ral的實施例l10的內(nèi)服液劑和比較例110的內(nèi)服液劑含在口中，一邊注意不要吞下一邊使內(nèi)服液劑遍布于舌頭，約15秒后吐出。以下述的5個等級來評價此時的收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不快的味道的程度。1:感到非常強的不快的味道2:感到不快的味道3:感到少許不快的味道4:似乎感到不快的味道5:什么都感覺不到此時的得分的平均值示于表l。實施例的本發(fā)明的組合物如表l所示，特別是作為苦味、澀味、收斂性等非常強的堿性鹽酸鹽的各藥物的不快的味道被掩蓋，與此相對，不含酸性物質(zhì)和堿土金屬鹽及/或土金屬鹽中的一方或兩方的比較例的組合物的不快的味道未被掩蓋。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>的內(nèi)服液劑，從實施例ll中除去丹寧酸，得到比較例llc的內(nèi)服液劑。實施例12將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg二氫可待因磷酸鹽(第一三共株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例12的內(nèi)服液劑。比較例12與實施例12同樣地進行操作，從實施例12中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例12a的內(nèi)服液劑，從實施例12中除去硅酸鋁鎂，得到比較例12b的內(nèi)服液劑，從實施例12中除去丹寧酸，得到比較例12c的內(nèi)服液劑。實施例13將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg異丙碘胺(日本巴爾克(Nippon-Bulk)藥品株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例13的內(nèi)服液劑。比較例13與實施例13同樣地進行操作，從實施例13中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例13a的內(nèi)服液劑，從實施例13中除去硅酸鋁鎂，得到比較例13b的內(nèi)服液劑，從實施例13中除去丹寧酸，得到比較例13c的內(nèi)服液劑。實施例14將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg無水咖啡因(靜岡咖啡因工業(yè)所株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例14的內(nèi)服液劑。比較例14與實施例14同樣地進行操作，從實施例14中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例14a的內(nèi)服液劑，從實施例14中除去硅酸鋁鎂，得到比較例14b的內(nèi)服液劑，從實施例14中除去丹寧酸，得到比較例14c的內(nèi)服液劑。實施例15將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg茶堿(白鳥制藥株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例15的內(nèi)服液劑。比較例15與實施例15同樣地進行操作，從實施例15中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例15a的內(nèi)服液劑，從實施例15中除去硅酸鋁鎂，得到比較例15b的內(nèi)服液劑，從實施例15中除去丹寧酸，得到比較例15c的內(nèi)服液劑。實施例16將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg乙酰氨基酚(山本化學(xué)工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例16的內(nèi)服液劑。比較例16與實施例16同樣地進行操作，從實施例16中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例16a的內(nèi)服液劑，從實施例16中除去硅酸鋁鎂，得到比較例16b的內(nèi)服液劑，從實施例16中除去丹寧酸，得到比較例16c的內(nèi)服液劑。實施例17將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg布洛芬(巴斯夫(BASF)公司制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例17的內(nèi)服液劑。比較例17與實施例17同樣地進行操作，從實施例17中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例17a的內(nèi)服液劑，從實施例17中除去硅酸鋁鎂，得到比較例17b的內(nèi)服液劑，從實施例17中除去丹寧酸，得到比較例17c的內(nèi)服液劑。實施例18將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg右美沙芬氫溴酸鹽水合物(曰本帝斯曼營養(yǎng)(DSMNutritionJapan)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例18的內(nèi)服液劑。比較例18與實施例18同樣地進行操作，從實施例18中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例18a的內(nèi)服液劑，從實施例18中除去硅酸鋁鎂，得到比較例18b的內(nèi)服液劑，從實施例18中除去丹寧酸，得到比較例18c的內(nèi)服液劑。實施例19將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg忽布干燥提取物(阿爾卑斯藥品工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例19的內(nèi)服液劑。比較例19與實施例19同樣地進行操作，從實施例19中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例19a的內(nèi)服液劑，從實施例19中除去硅酸鋁鎂，得到比較例19b的內(nèi)服液劑，從實施例19中除去丹寧酸，得到比較例19c的內(nèi)服液劑。實施例20將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg赤芽槲干燥提取物(日本粉末藥品工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例20的內(nèi)服液劑。比較例20與實施例20同樣地進行操作，從實施例20中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例20a的內(nèi)服液劑，從實施例20中除去硅酸鋁鎂，得到比較例20b的內(nèi)服液劑，從實施例20中除去丹寧酸，得到比較例20c的內(nèi)服液劑。實施例21將實施例ll的卡比沙明馬來酸鹽換成lg人參干燥提取物(日本粉末藥品工業(yè)株式會社制)，除此之外同樣地進行操作，得到實施例21的內(nèi)服液劑。比較例21與實施例21同樣地進行操作，從實施例21中除去丹寧酸和硅酸鋁鎂，得到比較例21a的內(nèi)服液劑，從實施例21中除去硅酸鋁鎂，得到比較例21b的內(nèi)服液劑，從實施例21中除去丹寧酸，得到比較例21c的內(nèi)服液劑。試驗例2由5名健全受試者使用實施例1121的內(nèi)服液劑及比較例1121的內(nèi)服液劑，與試驗例1同樣地以5個等級來評價不快的味道的程度。此時的得分的平均值示于表2。實施例的本發(fā)明的組合物中，表2所示的各種性質(zhì)的藥物的不快的味道被掩蓋，與此相對，不含酸性物質(zhì)和堿土金屬鹽及/或土金屬鹽中的一方或兩方的比較例的組合物的不快的味道未被掩蓋。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例22實施例22a:稱量lg苯海拉明鹽酸鹽(金剛化學(xué)株式會社制)、0.05g丹寧酸(大日本住友制藥株式會社制)及40g硅酸鋁鎂(富士化學(xué)工業(yè)株式會社制)，用精制水捏合后，加熱干燥除去水分。將所得干燥粉末分包，使苯海拉明鹽酸鹽為每包50mg，得到實施例22的分包劑。實施例22b:將實施例22a的丹寧酸改為0.lg，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22b的分包劑。實施例22c:將實施例22a的丹寧酸改為0.5g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22c的分包劑。實施例22d:將實施例22a的丹寧酸改為0.8g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22d的分包劑。實施例22e:將實施例22a的丹寧酸改為lg，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22e的分包劑。實施例22f:將實施例22a的丹寧酸改為1.5g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22f的分包劑。實施例22g:將實施例22a的丹寧酸改為2g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22g的分包劑。實施例22h:將實施例22a的丹寧酸改為5g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22h的分包劑。實施例22i:將實施例22a的丹寧酸改為10g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例22i的分包劑。比較例22除去實施例22a的丹寧酸，除此之外同樣地進行操作，得到比較例22的分包劑。試驗例3由5名健全受試者將實施例22ai的分包劑和比較例22的分包劑含在口中，一邊注意不要吞下一邊將其置于舌頭上，約15秒后吐出。以下述的5個等級來評價此時的收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不快的味道的程度。1:感到非常強的不快的味道2:感到不快的味道3:感到少許不快的味道4:似乎感到不快的味道5:什么都感覺不到此時的得分的平均值示于表3。實施例的本發(fā)明的組合物如表3所示，相對于l質(zhì)量份的藥物，矯味劑達到0.05質(zhì)量份以上時，藥物的不快的味道開始被掩蓋，酸性物質(zhì)達到0.08質(zhì)量份以上時，不快的味道幾乎完全被掩生皿o<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例23a:稱量lg苯海拉明鹽酸鹽(金剛化學(xué)株式會社制)、lg丹寧酸(大日本住友制藥株式會社制)及O.05g硅酸鋁鎂(富士化學(xué)工業(yè)株式會社制)，溶解、分散于精制水，將總量調(diào)整為500mL，得到實施例23a的內(nèi)服液劑。實施例23b:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為0.25g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23b的內(nèi)服液劑。實施例23c:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為0.5g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23c的內(nèi)服液劑。實施例23d:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為lg，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23d的內(nèi)服液劑。實施例23e:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為2g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23e的內(nèi)服液劑。實施例23f:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為5g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23f的內(nèi)服液劑。實施例23g:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為10g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23g的內(nèi)服液劑。實施例23h:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為25g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23h的內(nèi)服液劑。實施例23i:將實施例23a的硅酸鋁鎂改為50g，除此之外同樣地進行操作，得到實施例23i的內(nèi)服液劑。試驗例4由5名健全受試者使用實施例23ai的內(nèi)服液劑，與試驗例1同樣地以5個等級來評價不快的味道的程度。此時的得分的平均值示于表4。實施例的本發(fā)明的組合物如表4所示，相對于l質(zhì)量份的酸性物質(zhì)，堿土金屬鹽及/或土金屬鹽為0.l質(zhì)量份以上時，不快的味道被掩蓋。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例24稱量lg苯海拉明鹽酸鹽(金剛化學(xué)株式會社制)、lg沒食子酸丙酯(大日本住友制藥株式會社制)及3g硅酸鋁鎂(富士化學(xué)工業(yè)株式會社制)，溶解、分散于精制水，將總量調(diào)整為100mL，得到實施例24的內(nèi)服液劑。實施例25將實施例24的沒食子酸丙酯換成lg乙酸(日本合成化學(xué)株式會社制)，除此之外與實施例24同樣地進行操作，得到實施例25的內(nèi)服液劑。實施例26將實施例24的沒食子酸丙酯換成lg酒石酸(昭和化工株式會社制)，除此之外與實施例24同樣地進行操作，得到實施例26的內(nèi)服液劑。實施例27將實施例24的沒食子酸丙酯換成lg檸檬酸(昭和化工株式會社制)，除此之外與實施例24同樣地進行操作，得到實施例27的內(nèi)服液劑。實施例28將實施例24的沒食子酸丙酯換成lg丹寧酸(大日本住友制藥株式會社制)，除此之外與實施例24同樣地進行操作，得到實施例28的內(nèi)服液劑。試驗例5由5名健全受試者使用實施例2428的內(nèi)服液劑，與試驗例1同樣地以5個等級來評價不快的味道的程度。此時的得分的平均值示于表5。實施例的本發(fā)明的組合物的不快的味道被表5所示的各種酸性物質(zhì)所掩蓋。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例29稱量lg苯海拉明鹽酸鹽(金剛化學(xué)株式會社制)、lg丹寧酸(大日本住友制藥株式會社制)及5g碳酸鈣(日東粉化工株式會社制)，用精制水捏合后，加熱干燥除去水分，然后添加33gD—甘露糖醇(三菱商事食品技術(shù)(Foodtech)株式會社制)和10g玉米淀粉(日本食品化工株式會社制)，將所得粉末分包，使苯海拉明鹽酸鹽為每包50mg，得到實施例29的分包劑。實施例30將實施例29的碳酸鈣換成5g硅酸鈣(德山(Tokuyama)株式會社制)，除此之外與實施例29同樣地進行操作，得到實施例30的分包劑。實施例31將實施例29的碳酸鈣換成5g干燥氫氧化鋁凝膠(協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會社制)，除此之外與實施例29同樣地進行操作，得到實施例31的分包劑。實施例32將實施例29的碳酸鈣換成5g硅酸鋁鎂(富士化學(xué)工業(yè)株式會社制)，除此之外與實施例29同樣地進行操作，得到實施例32的分包劑。試驗例6由5名健全受試者使用實施例2932的分包劑，與試驗例3同樣地以5個等級來評價不快的味道的程度。此時的得分的平均值示于表6。實施例的本發(fā)明的組合物的不快的味道被表6所示的各種堿土金屬鹽及/或土金屬鹽所掩蓋。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上利用的可能性對于呈現(xiàn)出不快的味道的多種藥物，本發(fā)明的口服組合物可掩蓋該藥物特有的收斂性、刺激性、苦味。澀味、辣味等不快的味道。該口服組合物也可廣泛地用于固體制劑、液體制劑、半固體制劑中的任一種劑型。本發(fā)明的口服組合物還可在掩蓋不快的味道的同時使藥物在服用后的滯后時間(lagtime)內(nèi)立即釋放，因此可用于多種速釋性制劑。而且，本發(fā)明的口服固態(tài)組合物不僅容易服用，而且多數(shù)患者可長期服用，確實地發(fā)揮各種藥物的效果。此外，其服用性優(yōu)良，可期待患者的依從性的提高，也可提高Q0L。權(quán)利要求1.一種掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，含有呈現(xiàn)出不快的味道的藥物、酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬鹽。2.如權(quán)利要求l所述的掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，酸性物質(zhì)是選自丹寧酸、沒食子酸丙酯、乙酸、檸檬酸及酒石酸的1種或2種以上。3.如權(quán)利要求l所述的掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，堿土金屬鹽及/或土金屬鹽是選自鎂鹽、鈣鹽及鋁鹽的1種或2種以上。4.如權(quán)利要求l所述的掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，相對于l質(zhì)量份的呈現(xiàn)出不快的味道的藥物，含有O.0550質(zhì)量份的酸性物質(zhì)。5.如權(quán)利要求l所述的掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，相對于l質(zhì)量份的酸性物質(zhì)，含有O.0550質(zhì)量份的堿土金屬鹽及/或土金屬鹽。6.如權(quán)利要求15中任一項所述的掩蓋了不快的味道的口服組合物，其特征在于，劑型為片劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、干糖漿劑或內(nèi)服液劑。7.—種不快的味道的掩蓋方法，其特征在于，使呈現(xiàn)出不快的味道的藥物中含有酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬鹽。全文摘要本發(fā)明提供一種掩蓋了呈現(xiàn)出不快的味道的藥物的苦味的口服固態(tài)組合物。本發(fā)明提供一種含有呈現(xiàn)出不快的味道的藥物、酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬鹽的掩蓋了不快的味道的口服組合物，以及一種以使呈現(xiàn)出不快的味道的藥物中含有酸性物質(zhì)以及堿土金屬鹽及/或土金屬鹽為特征的不快的味道的掩蓋方法。文檔編號A61K47/12GK101574521SQ20091013850公開日2009年11月11日申請日期2009年4月27日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者岡田實,大澤瑞穗,川上雅代,時澤實申請人:Ss制藥株式會社