專利名稱：取代的氨?；逶s環(huán)烷類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的氨?；逶s環(huán)烷類衍生物、其制備方法、含它們的藥物組合 物及其作為凋亡抑制蛋白IAPsdnhibitor of Apoptosis Proteins)抑制劑用于制備抗腫 瘤活性的化合物的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡、或稱作程序性細(xì)胞死亡，通常發(fā)生在多細(xì)胞生物中健康組織的發(fā)育和 保養(yǎng)階段。已知細(xì)胞凋亡途徑在胚胎發(fā)育、病毒性發(fā)病機理、癌癥、自身免疫性疾病和神經(jīng) 變性疾病，以及其它事件中具有重要的作用。已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡反應(yīng)中的改變與癌癥、自身免 疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥的發(fā)展并且與包括與皰疹病毒、痘病毒和腺 病毒相關(guān)的病毒感染有關(guān)。凋亡抑制蛋白IAPs(Inhibitor of Apoptosis Proteins)是凋亡主要調(diào)節(jié)者 Caspases (半胱天東酶)的內(nèi)源性抑制物，它們選擇性地與Caspase-3、Caspase-7和/或 Caspase-9結(jié)合，阻斷細(xì)胞凋亡所必須依賴的Caspases的蛋白水解活性，進而抑制細(xì)胞凋 亡。迄今為止，在人體中發(fā)現(xiàn)的IAPs有8個成員，包括NAIP、XIAP, cIAPl、cIAP2、ILP2、 Bruce、Survivin 和 Livin(ML-IAP)。其中，NAIP、XIAP、cIAPl 和 cIAP2 含有三個 BIR 結(jié)構(gòu) 域(BIR1、BIR2、BIR3)，而 ILP2、Bruce、Survivin 和 Livin 只含有一個 BIR 結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)證 明許多IAPs在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，Survivin在多種惡性腫瘤中有高表達(dá)，但在正常細(xì)胞中 沒有檢查到該蛋白的存在。其它的IAPs成員雖然在多種正常組織中存在，但也像Survivin 一樣在多種惡性腫瘤中過量表達(dá)。過量表達(dá)的IAPs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對化療產(chǎn)生耐藥性，同時 也抑制化療或放療引起的細(xì)胞凋亡。另一方面，線粒體中釋放的Smac/Diablo蛋白可以與 IAPs結(jié)合，其結(jié)合的位點正是IAPs與Caspase-3、_7和Caspase-9結(jié)合的位置，從而抑制 了 IAPs的抗凋亡活性。根據(jù)IAPs家族蛋白在凋亡通路中的功能以及IAPs與Caspases和 Smac相互作用的機制，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種能抑制IAPs功能并具有抗腫瘤活性的化合物。盡管一系列IAPs抑制劑已被開發(fā)出來，但目前還沒有上市藥物，不少化合物也還 涉及到效能、穩(wěn)定性或毒性等方面的局限。因此，開發(fā)不同結(jié)構(gòu)類型的安全有效IAPs抑制 劑具有積極的社會意義和良好的市場前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找新結(jié)構(gòu)的選擇性IAPs受體高親和性的抑制劑，用于抑制人 體內(nèi)IAPs的活性，進而增強Caspases的蛋白水解活性，從而起到治療癌癥的目的。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)一系列結(jié)合IAPs并通過調(diào)節(jié)IAPs功能而促進細(xì)胞凋亡的新 化合物，且它們具有藥學(xué)可接受的穩(wěn)定性和生物利用度。該類化合物能夠阻斷IAPs與 Caspase-3, Caspase-7和Caspase-9的相互作用。本發(fā)明結(jié)果表明該類小分子可以在細(xì) 胞凋亡前下調(diào)節(jié)IAPs蛋白，由此說明當(dāng)與其它細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)物一起給藥時，該化合物的 應(yīng)用在臨床上可提供有益的效果。本發(fā)明人已證明本發(fā)明化合物與哺乳動物XIAP-BIR3、CIAP-BIR3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而促進癌細(xì)胞凋亡。本文中描述的化合物在多種癌細(xì)胞系中具有 促凋亡活性，這些細(xì)胞系例如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多發(fā) 性脊髓瘤和卵巢癌細(xì)胞系，并且還可能用于其它癌細(xì)胞系和細(xì)胞對細(xì)胞凋亡具有抗性的疾 病中。這些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物將具有針對實體瘤和起源于惡性血液疾病的腫瘤的治 療活性。此外，本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、入侵、發(fā)炎，和其它具有抗凋亡 細(xì)胞的特征的疾病中。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物能夠抑制IAPs的活性，進而 增強Caspases的蛋白水解活性，恢復(fù)Caspases的凋亡調(diào)節(jié)作用。因此，該類化合物可以用 于腫瘤的治療。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供通式I的化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X 是-CH2-或-0-或-S-；Y 是-CH2-或-CH2CH2-或-CO-；R1 選自1)-H,2) -C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，和3)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；R2 選自1)-H,2)-C1-C6 烷基，3)-C3-C8 環(huán)烷基，4)-(C1-C6 烷基)-R7，和5)-Ar1,其中，R7 選自D-OR8,2)-SR8,3)-NR8R9,4) -NCONR8R9,5) -NCNNR8R9,6)-COOR8，7)-CONR8R9,和
8)-Ar1,Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8,R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) - (C1-C6亞烷基)Q_3-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素 的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6) -C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代；R3 選自1)-H,2)-C1-C6 烷基，3)-C3-C8 環(huán)烷基，4)-((^-(6烷基)-1 10，5)-Ar1,其中，R1 選自D-OR8,2)-SR8,3)-NR8R9,4) -NCONR8R9,5) -NCNNR8R9,6)-COOR8，7)-CONR8R9,和8)-Ar1,Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,
5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) - (C1-C6亞烷基)Q_3-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素 的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5)-C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6) -C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代；[優(yōu)選的，R3所連接碳原子可以為任意光學(xué)構(gòu)型]R4和R4°°各自獨立地選自1)-H,2)-C1-C6 烷基，3)-C3-C8 環(huán)燒基，4)-C2-C6 烯基，禾口5) -C2-C6 炔基；R5和R5°°各自獨立地選自1)-H,2)-C1-C6 烷基，3)-C3-C8 環(huán)燒基，4)-C2-C6 烯基，禾口5) -C2-C6 炔基；R6 選自D-R11,2)-OR11,3)-NR11R12,4)-SOR11，*5)-SO2R11,其中，R11和R12各自獨立地選自1)-H,2)-C1-C6 烷基，3)-C3-C8 環(huán)烷基，4)-C2-C6 烯基，5)-C2-C6 炔基，6)-COR8,7)-Ar1,




取代，
8)-(C1-C6烷基 PAr1，
9)-CO-Ar1JP
10)-CO-(C1-C6烷基 PAr1， 其中，
Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代
鹵素， 硝基， 氰基， -CF3, -R8, -OR8， -NR8R9,和 -COOR8，
和R9各自獨立地選自 -H,
-(C1-C6亞烷基)苯基，其中的苯基一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素的基團
-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代， -C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代， -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和 -C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。
R1HN
Ia
及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R4°°、 .和R6如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Ib化合物
及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R4°°、 .和R6如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Ic化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中1^、記、鏟、鏟、和R9如 本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Id化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如 本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Icl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如 本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Idl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R\R2、R3、R8、和R9如 本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Ie化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8，其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) _ (C1-C6亞烷基)Q_3-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式If化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、和Ar1如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8,其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) “ (C1-C6亞烷基)0_3"苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Iel化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、和Ar1如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8,其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) - (C1-C6亞烷基)μ-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素 的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其為式Ifl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如本發(fā)明第一方面對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代
1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) -CF3,5)-R8,6)-OR8,7)-NR8R9,和8)-COOR8,其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2) - (C1-C6亞烷基)o_3-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1-C4烷基、鹵素 的基團取代，3)-C1-C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) -C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物，其選自 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項所述化合物的制備方法，其包括以 下步驟a)使式II化合物

II(例如式
表示的化合物)與式H-R6表
示的化合物反應(yīng)，得到式
表示的化合物，然后脫除基團Z，得到式
表示的化合物； b)使式
表示的化合物與式
表示的化合物反應(yīng)，得到
式
表示自制七☆物，然后在堿存在下水解，得到式
表示的化合物； c)在適宜的試劑(例如氯甲酸異丁酯、三乙胺、和N-甲基嗎啡啉中的一種或多種)存在下，使式
表示的化合物與式
表示的化合物
反應(yīng)，得到式
表示的化合物，然后脫除基團-Boc，得到式I化合物和任選的，d)使步驟C)的產(chǎn)物形成藥學(xué)可接受的鹽；其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R4°°、R5、R5°°、和R6如本發(fā)明第一方面任一項對通式I的化 合物的定義，Z選自-H、-Boc、和-Cbz。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其任選地具有以下一項或多項特征在步驟a)中，其中的第一步驟的反應(yīng)條件可以采用干燥的四氫呋喃、N，N_ 二甲基 甲酰胺或者二氯甲烷作為溶劑，優(yōu)選四氫呋喃，可以以DCC+HOBt組合或是氯甲酸異丁酯+ 叔胺組合作為反應(yīng)輔助試劑，優(yōu)選可以使用DCC+HOBt組合，反應(yīng)溫度可以在_15°C 25°C，
2優(yōu)選0°C 10°C，反應(yīng)可以為1小時到24小時，優(yōu)選12小時；第二步驟脫保護可以采用干 燥的溶解有2-4N HCl的有機溶劑，例如四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，可以優(yōu)選4N HCl/ 乙酸乙酯，溫度可以在-15°C 25°C，優(yōu)選0°C，反應(yīng)可以為1小時到8小時，優(yōu)選2小時；在步驟b)中，其中的第一步驟的反應(yīng)條件可以采用干燥的四氫呋喃、N, N-二甲 基甲酰胺或者二氯甲烷作為溶劑，優(yōu)選四氫呋喃，可以以DCC+HOBt組合或是氯甲酸異丁 酯+叔胺組合作為反應(yīng)輔助試劑，優(yōu)選DCC+HOBt組合，反應(yīng)溫度可以在-15°C 25°C， 優(yōu)選0°C 10°C，反應(yīng)可以是1小時到24小時，優(yōu)選12小時；第二步驟脫保護可以采用 1-4N NaOH或LiOH的混合的甲醇/水溶液，優(yōu)選IN NaOH的50%甲醇溶液，反應(yīng)溫度可以 在-15°C 25°C，優(yōu)選0°C 10°C，反應(yīng)可以是1小時到24小時，優(yōu)選3小時；禾口在步驟c)中，其中的第一步驟的反應(yīng)條件，可以采用干燥的四氫呋喃、N，N-二甲 基甲酰胺或者二氯甲烷作為溶劑，優(yōu)選四氫呋喃，優(yōu)選氯甲酸異丁酯+N-甲基嗎啡啉作為 反應(yīng)輔助試劑，反應(yīng)溫度可以在_15°C 25°C，優(yōu)選0°C 10°C，反應(yīng)可以是1小時到24小 時，優(yōu)選12小時；第二步驟脫保護可以采用干燥的溶解有2-4N HCl的有機溶劑，例如四氫 呋喃、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選4N HCl/乙酸乙酯，溫度可以在_15°C 25°C，優(yōu)選0°C，反 應(yīng)可以是1小時到8小時，優(yōu)選2小時。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中的
表示的化合物可以用式
表示的化合物代替，得到式I化合物的異構(gòu)體本發(fā)明第三方面提供了一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明 第一方面任一項所述的化合物以及任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明第四方面提供了本發(fā)明第一方面任一項所述的化合物在制備用于治療和/ 或預(yù)防與IAPs過度表達(dá)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明第四方面的用途，其中所述的疾病選自膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸 癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性脊髓瘤、卵巢癌和宮頸癌，尤其例如是卵巢癌和宮頸癌。本發(fā)吸第五方面提供了在有需要的哺乳動物(例如人)中治療和/或預(yù)防與IAPs 過度表達(dá)相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給所述哺乳動物(例如人)施用治療和/或預(yù)防 有效量的本發(fā)明第一方面任一項所述的化合物。根據(jù)本發(fā)明第五方面的用途，其中所述的疾病選自膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸 癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性脊髓瘤、卵巢癌和宮頸癌，尤其例如是卵巢癌和宮頸癌。發(fā)明詳述在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的X是-0-。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的X是-S-。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的Y是-CH2_。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的Y是-CO-。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R1選自-H、任選被一個或多個鹵 素取代的-C1-C6烷基。
在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R1選自-H、和-C1-C6烷基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R1選自-H、和-C1-C4烷基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R1選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R1選自-H、甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R2選自^HcC1-C6烷基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R2選自-H、-C1-C4烷基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R2選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R2選自-H、甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R3選自-Η、 烷基、-C3-C8環(huán) 燒基、-(C1-C6 烷基)-R1。，其中 R1。選自-OR8、-SR8、-NR8R9、-NCONR8R9、-NCNNR8R9、-COOR8、-CON R8R9, R8和R9各自獨立地選自^UC1-C6亞烷基)。_3_苯基，其中的苯基任選被一個或多個 選自-(^-(；烷基和鹵素的基團取代、任選被一個或多個鹵素取代的-C1-C6烷基、任選被一個 或多個鹵素取代的-C3-C8環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵素取代的-C2-C6烯基、和任選被一個 或多個鹵素取代的-C2-C6炔基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R3選自^HrC1-C6烷基、-C3-C8環(huán) 烷基、-(C1-C6烷基)-0R8，其中R8選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、和-C2-C6炔基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R3選自^HrC1-C4烷基、-C4-C6環(huán) 烷基、-(C1-C4烷基)-0R8，其中R8選自-C2-C6炔基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R3選自-H、甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-丙炔基氧基-乙基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R4和R4tltl各自獨立地選 自-H、-C1-C4 焼基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R4和R4°°各自獨立地選自-H、甲
基、乙基、丙基、異丙基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R4和R4°°各自獨立地選自-H、甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R5和R5tltl各自獨立地選 自-H、-C1-C4 焼基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R5和R5°°各自獨立地選自-H、甲
基、乙基、丙基、異丙基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R5和R5°°各自獨立地選自-H、甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R6是-NR"R12。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R6是-NR11R12,其中R11和R12各 自獨立地選自-H、-C1-C4 烷基-C4-C6 環(huán)烷基、-C0R8、-Ar1、-(C1-C4 烷基 PAr1、-CO-Ar1, 和-CO-(C1-C4 烷基 PAr1。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R6是-NR11R12,其中R11和R12各自獨立地選自-H、-C1-C4 烷基-C4-C6 環(huán)烷基、-C0R8、-Ar1、-(C1-C4 烷基 PAr1、-CO-Ar1, 和-CO- (C1-C4烷基)-Ar1，其中Ar1是任選被一個或多個選自以下的基團取代的苯基鹵素、 硝基、氰基、-CF3、-R8、-OR8、-NR8R9JP -COOR8。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中所述的R6是-NR11R12,其中R11和R12各 自獨立地選自-H、-C1-C4 烷基-C4-C6 環(huán)烷基、-C0R8、-Ar1、-(C1-C4 烷基 PAr1、-CO-Ar1, 和-CO- (C1-C4烷基)-Ar1，其中Ar1是任選被一個或多個選自以下的基團取代的苯基鹵素、 硝基、氰基、-CF3、-R8、-OR8、-NR8R9、和-C00R8，其中R8和R9各自獨立地選自-H、_(C「C4亞 烷基)μ-苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自-C1^4烷基和鹵素的基團取代、任選被 一個或多個鹵素取代的-C1-C4烷基、任選被一個或多個鹵素取代的-C4-C6環(huán)烷基、任選被一 個或多個鹵素取代的-C2-C4烯基、和任選被一個或多個鹵素取代的-C2-C4炔基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，其中X 是-0-或-S-；Y 是-CH2-或-CO-；R1 選自-H、-C1-C4 烷基；R2 選自-H、-C1-C4 烷基；R3-H、-C1-C6 烷基、-C3-C8 環(huán)烷基、_ (C1-C6 烷基)_0R8，其中 R8 選自-H、-C1-C6 烷 基、-C2-C6烯基、和-C2-C6炔基；R4和R4°°各自獨立地選自-H、-C1-C4烷基；R5和R5°°各自獨立地選自-H、-C1-C4烷基；R6是-NR11R12,其中R11和R12各自獨立地選自-H、-C1-C4烷基-C4-C6環(huán)烷 基、-COR^-Ar1、-(C1-C4 烷基 PAr1、-CO-Ar1JP -CO-(C1-C4 烷基 PAr1，其中 Ar1 是任選被一 個或多個選自以下的基團取代的苯基鹵素、硝基、氰基、-CF3、-R8, -OR8、-NR8R9^n -C00R8， 其中R8和R9各自獨立地選自^UC1-C4亞烷基)。_3_苯基，其中的苯基任選被一個或多個 選自-(^-(；烷基和鹵素的基團取代、任選被一個或多個鹵素取代的-C1-C4烷基、任選被一個 或多個鹵素取代的-C4-C6環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵素取代的-C2-C4烯基、和任選被一個 或多個鹵素取代的-C2-C4炔基。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。本文中使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴、和碘。本發(fā)明中所采用的術(shù)語“烴基”包括烷基、烯基和炔基。這些烷基、烯基和炔基可 以是直鏈的或者可以是支鏈的。本文中使用的術(shù)語“烷基”是指包括具有指定數(shù)目碳原子的支鏈的和直鏈的飽和 脂族烴基，例如C1-C6烷基中的C1-C6被定義為包括具有1、2、3、4、5或6個以線型或支鏈型 排列的碳的基團。如上定義的C1-C6烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基。本文中使用的術(shù)語“烯基”是指其中含有指定數(shù)目碳原子、且其中至少有兩個碳原子以一個雙鍵彼此連接、且具有E或Z構(gòu)型和其組合構(gòu)型的不飽和的直鏈或支鏈烴基。例 如，C2-C6烯基中的C2-C6被定義為包括具有2、3、4、5或6個以線型或支鏈型排列的碳且至 少兩個碳原子通過一個雙鍵連接的基團。C2-C6烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯 基、I- 丁烯基等。本文中使用的術(shù)語“炔基”是指其中含有指定數(shù)目碳原子、并且其中至少有兩個碳 原子通過一個三鍵連接在一起的不飽和的直鏈或支鏈烴基。例如C2-C6炔基中的C2-C6被定 義為包括鏈內(nèi)具有2、3、4、5或6個碳原子、至少有兩個碳原子通過一個三鍵連接在一起的 基團。這種炔基的實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指其中含有指定數(shù)目碳原子的單環(huán)飽和的脂族烴 基，例如C3-C8環(huán)烷基中的C3-C8被定義為包括以單環(huán)排列的方式具有3、4、5、6、7或8個碳 的基團。以上定義的C3-C8環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán) 庚基。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指其中具有指定數(shù)目碳原子的單環(huán)不飽和的脂族 烴基，例如C3-C8環(huán)烯基中的C3-C8被定義為包括以單環(huán)排列的方式具有3、4、5、6、7或8個 碳的基團。以上定義的C3-C8環(huán)烯基的實例包括但不限于環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。本文中使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”意指一種如上定義的烷基，其中每個氫原子可相繼 被鹵素原子代替。鹵代烷基的實例包括，但不限于-CH2F、-CHF2和-CF3。本文中使用的術(shù)語“芳基"，無論是單獨還是與另一個基團結(jié)合使用，是指這樣一 種含有6個碳原子的碳環(huán)芳族單環(huán)基團，該基團可進一步稠合于第二個可以是芳族的、飽 和的或不飽和的5元或6元碳環(huán)基團上。芳基包括但不限于苯基、2，3- 二氫化茚基、1-萘 基、2-萘基和四氫萘基。稠合的芳基可連接于環(huán)烷基環(huán)或芳香環(huán)上適當(dāng)位置處的另一個基 團上。本文中使用的術(shù)語“聯(lián)苯基”是指通過苯基環(huán)上任何一個可用位點鍵合在一起的 兩個苯基基團。聯(lián)苯基可從苯環(huán)上的任何可用位置以共價的方式連接至其它基團。本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有最高達(dá)十個原子的單環(huán)或雙環(huán)體系，其中 至少一個環(huán)是芳環(huán)，并且含有1至4個選自0、N和S的雜原子。雜芳基取代基可通過一個 環(huán)上碳原子或雜原子之一連接。雜芳基的實例包括但不限于噻吩基、苯并咪唑基、苯并[b] 噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異氮茚基、3H-吲哚基^丨哚基、B引P坐 基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3- 二氮雜萘基、1，5- 二氮雜萘基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、異噻唑基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、異嗯唑基、呋咕 基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、噻唑并[4，5_b]吡啶，以及熒光衍生物。本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”意指一個含有1至4個選自0、N 和S的雜原子的5、6或7元非芳香環(huán)體系。雜環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃 基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基、咪唑啉基、吡唑烷酮、吡唑啉基。本文中使用的術(shù)語“雜雙環(huán)基”，是指一種稠合于另一個環(huán)上的如上文所定義的雜 環(huán)，所述另一個環(huán)可為一個雜環(huán)、一個芳基或本文中定義的其它任何環(huán)。這種雜雙環(huán)的實例 包括但不限于香豆素、苯并[d] [1,3] 二Τ ·茂、2，3_ 二氫苯并[b] [1,4]間二氧雜環(huán)戊烯和3，4-二氫-2!1-苯并[b][l，4]間二氧雜環(huán)戊烯(dio印ine)。本發(fā)明涵蓋第一方面的通式I化合物以及它的各種優(yōu)選的或具體的實施方案的 化合物，還涵蓋這些化合物各種異構(gòu)體。本發(fā)明的部分化合物可以光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu) 體的形式存在，本發(fā)明包括其所有存在形式，特別是純異構(gòu)體的形式。不同的異構(gòu)體形式可 以以各種常規(guī)的手段與其它形式的異構(gòu)體分離或拆分開，或者某種異構(gòu)體可以各種常規(guī)的 合成方法或立體專一或不對稱合成的方法得到。由于本發(fā)明通式I化合物是以藥用為目的 的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少60%的純度，更合適的至少75%，更好的 至少85%，最好至少98%的純度(％是指重量百分比)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物。本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥物可接受鹽的形式使用。詞語 “藥學(xué)可接受的鹽”指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動物的組織接觸而 不出現(xiàn)過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險比相稱的鹽。藥學(xué)可接受的 鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S. M. Berge，et al. J. Pharmaceutical Sciences，1977，66 1 中 對藥學(xué)可接受的鹽進行了詳細(xì)描述。所述鹽可通過使本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合 適的有機酸反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者單獨制備。本發(fā) 明化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括，但是并不局限于，通式I化合物與無機酸如鹽酸、硫酸、 磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽；以及通式I化合物與各種有機酸如馬來酸、富馬酸、 蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳 酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、棕櫚酸、水楊酸等所成的鹽。此外，本發(fā) 明化合物的藥學(xué)可接受的鹽還包括，但不限于，通式I化合物與無機堿制備的鹽如鈉鹽、鉀 鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等；由有機堿獲得的鹽包括但不限 于伯胺、仲胺和叔胺的鹽，其中取代的胺類包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹 脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨 基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二 胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等。本發(fā)明化合物 的游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上稍有不 同，但對于本發(fā)明目的，各酸式鹽與它們各自的游離堿形式相當(dāng)(參見例如S.MBerge，et al. ,"Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci. ,66 :1_19 (1977)，其通過引用并入本文)。本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下， 可能形成各種溶劑合物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計量的溶劑合物，包括水合物，也包括在用低 壓升華干燥法制備時形成的包含可變量水的化合物。一般來說，對于本發(fā)明的目的，與藥學(xué) 可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)可接受的鹽還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出 所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”或“賦形劑”是指包括但不限于任何助 齊U、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、濕 潤劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑或包膠劑，所述包膠劑例如脂質(zhì)體、環(huán) 糊精、包膠聚合遞送體系或聚乙二醇基質(zhì)，其用于受試者、優(yōu)選人類時是可接受的。本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物可以用于治療和/或預(yù)防由IAPs過度表達(dá)引 起的相關(guān)的疾病。所述疾病包括但不局限于如下疾病膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、白 血病、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性脊髓瘤、卵巢癌和宮頸癌，尤其例如是卵巢癌和宮頸癌。另一方面，本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以單獨使用，或與藥 學(xué)可接受的的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當(dāng)以藥物組合物的形式使用 時，通常將有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物以及一種或多種 藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑結(jié)合制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问?，這一程序包括通過合適 的方式將組分混合、?；?、壓縮或溶解。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含通式I的化 合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種藥學(xué) 可接受的的載體。本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直 腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室 內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內(nèi)或 靜脈內(nèi)用藥方式。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液 體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其 他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干 粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述藥學(xué)可接受的載體包括 但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如 磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如 硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷 酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合 物中的含量可以是1重量％ -98重量％，通常大約占到80重量％。為方便起見，局部麻醉 劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或 聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸韓，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬 脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸 鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣?？诜嚎梢灾瞥伤陀偷膽腋∫海芤?，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用 前補充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖 維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油 脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水載體(可能包含可食用油)， 如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需 要可添加調(diào)味劑或著色劑。栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，該賦形劑在室溫下呈固體狀態(tài)，而在體溫下熔化釋 出藥物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蠟。對胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照 所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑，或霜劑的形式，?中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局 限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑 和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯 蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。本文所用的術(shù)語“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或 間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指一種劑量，其施用于該受試者例如哺乳動物例 如人后可產(chǎn)生期望的生理應(yīng)答，特別是產(chǎn)生針對本發(fā)明所述疾病有關(guān)生理應(yīng)答。術(shù)語“治療 有效量”亦有相似的含義。依據(jù)給藥方式的不同，組合物中可以含有重量比0. 1%，或更合適的重量比 10-60%的活性組分。但組分中包含單位劑量時，每個單位最好包含1-500毫克活性成分。另外需要指出，本發(fā)明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于 諸多因素，包括患者的年齡，體重，性別，自然健康狀況，營養(yǎng)狀況，化合物的活性強度，服 用時間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)生的主管判斷。這里優(yōu)選使用劑量介于 0. 01-100mg/Kg 體重 / 天。必須認(rèn)識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性質(zhì)和諸如給藥的 形式、路徑和部位等外部條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規(guī)的技術(shù)確定。同時也必 須認(rèn)識到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時間內(nèi)每日的劑量，可用本領(lǐng)域內(nèi)公知的 方法確定。本發(fā)明涉及制備通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物的制備方 法。以下對該方法的一般性描述中，各變量或取代基的具體定義如本發(fā)明第一方面化合物 的定義。本發(fā)明化合物可以通過由通式II表示的化合物與其他可組合片段偶聯(lián)而成 其中Z選自包括但不限于以下基團-11、-80(3、-0 ，優(yōu)選的2是-80(3。通式II化合物的優(yōu)選但不僅限于如下幾種結(jié)構(gòu) IIa、IIb結(jié)構(gòu)的合成可以直接使用商業(yè)可購買L-脯氨酸、4-S-羥基-L-脯氨酸與 Boc酸酐合成制得。lie、lid、lie、llf的合成通過下列方案1的路線 以上方案1的一般步驟為選取未取代的天然半胱氨酸、絲氨酸，或者被R5、R■取 代的天然半胱氨酸、絲氨酸，經(jīng)上述類似路線，與甲醛、乙醛、丙酮或者帶有禮、1 4(1(1取代基的 醛、酮類化合物反應(yīng)，得到帶有S、0原子的取代/未取代五元雜環(huán)烷烴。
以Ie化合物為例，以下方案2說明本發(fā)明如何由通式II化合物到通式I化合物 的。方案2 以上方案2的一般步驟為在分別合成出胺片段2ii和酸片段2iv之后，再與lie 順序縮合，得到2vii之后再脫保護成鹽得到終產(chǎn)物Ie。以If化合物為例，以下方案3說明本發(fā)明如何由通式II化合物到通式I化合物 的。方案3 以上方案3的一般步驟與方案2唯一不同之處在于，在得到中間體2v之后，通過 適當(dāng)?shù)倪€原方法得到中間體3i，再通過順序縮合，得到3iii，脫保護成鹽得到If。通式I化合物可以用常規(guī)方法單個合成，亦可用組合化學(xué)的混_分方法或平行合 成的方法以庫(每個庫中至少含兩個，或5-1000個，最好是10-100個化合物)為單位合成， 即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根 據(jù)已有知識可以制備得到的，或者是可以通過文獻(xiàn)公知的方法制得的，或者是可以通過商 業(yè)購得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員已有知識可以作適當(dāng)改變的。關(guān)于制備通式I化合物更詳盡的資料可以參見下文具 體實施方式部分。
具體實施例方式下面通過具體的中間體和實施例進一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些中間 體和實施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā) 明。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖 然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料 和操作方法是本領(lǐng)域公知的。化合物的熔點由RY-1熔點儀測定，溫度計未較正。質(zhì)譜由 MicromassZabSpec高分辨率質(zhì)譜儀(分辨率1000)測定。t-NMR由JNM-ECA-400超導(dǎo)NMR 儀測定，工作頻率1H-NMR 400MHz o在本發(fā)明的上下文中，使用如下縮略語
Boc 叔丁氧基羰基；
Cbz 苯甲氧基羰基；
DCM 二氯甲烷；
DIPEA 二異丙基乙胺；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
DCC 環(huán)己基碳二亞胺
HOBt 1-羥基苯并三唑；
TEA 三乙胺；
NMF N-甲基嗎啡啉；
THF 四氫呋喃；
CICOOiBu氯甲酸異丁酯；
LiAlH4 四氫鋁鋰；
NaBH4 硼氫化鈉；
TLC 薄層色譜法。
中間體制備例1 式lie化合物的合成
步驟1)將12. lg(0. lmol)的L_半胱氨酸溶于60ml熱水當(dāng)中，緩慢傾入10mL 36%的甲 醛水溶液，搖勻后靜置過夜，次日過濾所析出晶體，再用乙醇和水重結(jié)晶得針狀白色晶體 12. 8g，收率為 96. 2%, m. p :196_197°C。步驟2)冰浴下，將0. lOmol的L-噻唑烷酸溶于50mL的2N的氫氧化鈉水溶液(0. lOmol) 中，攪拌下將24. 4g(0. llmol)的(Boc)20和50mL的丙酮混合溶液緩慢滴入，加畢，繼續(xù)攪拌 2h。加入200mL的水稀釋反應(yīng)液，用80mLX3的乙酸乙酯萃取3次，棄去有機相。水相冰浴 下用lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，再用80mLX 3的乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水硫 酸鈉干燥后減壓除去溶劑，用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶得白色晶體。中間體制備例2 式lid化合物的合成 反應(yīng)流稈 步驟1)將L-半胱氨酸(12. 2g, lOOmmol)溶于100ml無水甲醇中，通HCI至原料全部溶解，繼續(xù)通氣2h以上，通氣結(jié)束攪拌過夜。次日減壓蒸干溶劑，殘余物用甲醇溶解再蒸干，重復(fù) 2次以帶走HC1。蒸干溶劑得到粗品，用甲醇-乙醚重結(jié)晶。收率91%。m.p :143-145°C。步驟2)3. 5g(20mmol)中間體lii與40ml丙酮混合回流10分鐘后，加入10ml甲醇使體系 中固體全部溶解，繼續(xù)回流0. 5h后，冷卻析晶，濾出晶體后母液濃縮繼續(xù)析晶。得到無色晶 體，收率 94%。m. p :165-168°Co步驟3)4. 03g(19mmol)中間體liii與1. 92g TEA混合溶解在20ml DCM當(dāng)中，攪拌下滴入 4. 15g(19mmOl)BOc20溶解在20ml DCM當(dāng)中的溶液，室溫反應(yīng)3h之后用20ml 10%檸檬酸、 20ml水依次洗滌，旋干直接用作下一步。步驟4)中間體liv溶于25ml甲醇當(dāng)中，加入25ml 2N NaOH水溶液，室溫反應(yīng)4h，TLC檢 測原料消失之后減壓盡量除去甲醇，用水稀釋至50ml，用20mlX3的乙醚洗去多余Boc20， 相冰浴下用lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，有大量白色固體析出，過濾水洗得到中間體lid。中間體制備例3 式lie化合物的合成步驟1)將L-絲氨酸10. 5g(100mmol)和37%的甲醛水溶液10ml (120mmol)溶解在50ml 的2N NaOH的水溶液中，冰浴下攪拌過夜。次日冰浴下將24. 0g(Boc)20(110mmol)溶在40ml 丙酮里的溶液滴入反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌lh后，用350ml水將反應(yīng)液沖稀，然后用乙酸乙酯 120ml分3次萃取，棄去有機相，水相用HC1調(diào)至PH值為2，用120ml乙醚分三次萃取，收集 有機相，減壓蒸干，得到lie，無色油狀物，放置過夜變成固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶 得到棱形晶體。收率94%。中間體制備例4 式Ilf化合物的合成 反應(yīng)流稈 反應(yīng)流稈

式Ilf化合物的合成可以參照式lie化合物的合成，只是原料換成L-蘇氨酸。 中間體制各例5 可用干制各t施例1仆,合物的中間體2ii的合成
rPh 2ii
反應(yīng)流程 步驟1)將12. lg(lOOmmol)的苯乙胺與11. lg(llOmmol)三乙胺溶于200mL干燥二氯甲烷 中，冰浴下小心滴加含有14. 5g(100mmol)苯甲酰氯的100mL 二氯甲烷溶液，滴完緩慢升至 室溫，反應(yīng)2小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯-水分配萃取，收集有機相，無水Na2S04干燥后減壓 旋干，得到白色固體，無需分離，烘干后直接用于下一步反應(yīng)。步驟2)冰浴下小心向400mL干燥THF中分批加入5. 0g (約合130mmol) LiAlH4，加畢，待溫 度穩(wěn)定至0°C后再向體系中滴加上一步產(chǎn)物溶于200mL干燥THF當(dāng)中的溶液，緩慢滴加以保 證體系放熱放氣平穩(wěn)。滴完將體系回流過夜。冰浴冷卻反應(yīng)，小心滴加飽和氯化銨溶液以 破壞剩余LiAlH4。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌至無產(chǎn)物。合并有機相，減壓除去溶劑后通過 柱色譜分離(流動相為相應(yīng)比例的乙酸乙酯_石油醚)得到N-苯乙基芐胺。
中間體制各例6 可用干制各t施例1仆,合物的中間體2iv的合成
反應(yīng)流稈= Boc-L-Ala-OH的制備同Boc-L-噻唑烷酸的制備。2S-環(huán)己基-L-甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備同L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽的制備。步驟1)冰浴控溫0°C以下，將Boc-丙氨酸1. 89g(10mmol)溶于二氯甲烷中，依次小心加入 DCC 2.27g，H0Bt 1. 49g，2S-環(huán)己基 _L_ 甘氨酸甲酯鹽酸鹽 2. 07g (lOmmol)，三乙胺 1. 01g， 室溫反應(yīng)過夜，過濾除去白色沉淀DCU，有機相依次用10%的檸檬酸、飽和食鹽水、4%的碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，減壓旋干二氯甲烷溶劑，得淺黃色油狀 物，然后加入乙酸乙酯溶劑，低溫靜置，有白色沉淀DOT析出，過濾除去DOT，減壓旋干乙酸 乙酯，再加入乙酸乙酯低溫靜置，如此反復(fù)幾次除去絕大部分的DOT，最后經(jīng)硅膠柱層析得 白色固體2. 73，收率80%。步驟2)將中間體2iii約2. 70g溶于15mL甲醇，加入2N NaOH 10mL，室溫反應(yīng)2小時， TLC檢測反應(yīng)進程，IN HC1調(diào)節(jié)pH近中性，減壓旋去部分甲醇，加水稀釋，濾去不溶性雜質(zhì)， 濾液于冰浴中IN HC1酸化，立即有白色固體析出，過濾收集，水洗至洗液近中性，干燥，甲 醇_水重結(jié)晶得到無色針狀結(jié)晶2. 05g,收率79%。中間體制備例6 可用于制備實施例1化合物的中間體3ii的合成 步驟1)冰鹽浴控溫0°C以下，向溶有11. 5g(50mmOl)BOC-噻唑烷酸的二氯甲烷中，小心加 入 10. 6g(50mmol)N-苯乙基芐胺，7. 4g (55mmol) HOBt，并小心滴加 11. 3g (55mmol) DCC 的二 氯甲烷溶液，滴加完畢低溫反應(yīng)半小時，室溫攪拌過夜，過濾除去白色沉淀DCU，有機相依次 用10%的檸檬酸、飽和食鹽水、4%的碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥， 減壓旋干二氯甲烷溶劑，得淺黃色油狀物，然后加入乙酸乙酯溶劑，低溫靜置，有白色沉淀 D⑶析出，過濾除去D⑶，減壓旋干乙酸乙酯，再加入乙酸乙酯低溫靜置，如此反復(fù)幾次除去 絕大部分的D⑶，最后經(jīng)硅膠柱層析得白色固體17. 5，收率83%。
步驟2)N2保護條件下，將上步原料12. 7g(30mmol)溶于無水THF中，冰鹽浴控溫0°C以下， 小心加入NaBH42. 4g(30mmol)，半小時后小心滴加3. 81g 12的THF溶液，滴加完成后，繼續(xù) 反應(yīng)2小時，加熱回流48小時，TLC檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)結(jié)束后，小心加入飽和NH4C1水溶液，50°C無氣泡放出，加入2N NaOH溶解不 溶沉淀，水層用甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，無水Na2S04干燥，硅膠柱層析得白色粉末 狀中間體3i約9. 2g，收率75% 步驟3)冰鹽浴控溫0°C以下，將上一步所得白色固體9. 18g溶于少量CH2C12中，小心加入 50mL冰冷的4N HCl/EtOAc溶液，0_4°C反應(yīng)2小時，大量白色沉淀析出，過濾得中間體3i i 約7. 6g，收率97%。實施例1 步驟1)控溫_15°C以下，將中間體2iv 328mg溶于5mL無水THF中，小心加入llOii L N_甲 基嗎啡啉，再加入140 iiL氯甲酸異丁酯。半小時后，加入中間體3ii 348mg和llOiiL N-甲 基嗎啡啉的3mL DMF溶液，在-15°C繼續(xù)攪拌半小時，室溫反應(yīng)2h，減壓濃縮去溶劑。殘留 物溶于25mL乙酸乙酯中，用5% NaHC03、水、IN HC1和水各25mL依次洗滌后，無水Na2S04干 燥，硅膠柱層析得到白色固體3iii 321mg，收率48%。步驟2)將中間體3iii 440mg溶于二氯甲烷中，冰浴控溫0°C以下，加入10mL冰冷的2N HCl/EtOAc溶液，低溫反應(yīng)半小時，室溫繼續(xù)攪拌2小時左右，白色固體析出，經(jīng)TLC檢測反 應(yīng)完全，過濾收集白色固體215mg，收率98 %。以上兩步總收率47%。以下所有實施例所述收率均指縮合及脫保護兩步總收率。屮-腫(400MHz，DMS0-d6)，8(ppm) 1. 13-1. 17 (8H, m, (CH2-CH2) X 2)， 1. 28-1. 30 (2H, m, CH2)，1. 72 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，2. 0 (1H, m, CH)，2. 3- 25 (2H, d, J = 4. 6Hz，CH2)，2. 6 (2H，t，J = 2Hz，CH2)，2. 6-2. 9 (2H，d，J = 4. 8Hz，CH2)，2. 8 (2H，t，J = 7. 2Hz，反應(yīng)流稈
CH2), 3. 6 (2H, s, CH2), 3. 59 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 89-3. 92(lH，m，CHX2) ,4. 10 (1H, d, J =4. 4Hz，CH)，4. 86(lH，s，NH)，7. 2-7. 5 (10H，m，ArH)，8. 06(2H，t，J = 7. 6Hz，NH2)，8. 16 (2H, s, HC1)，MS m/e :523. 5 ([M+l]+).實施例2 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨 甲酰326mg代替3ii。收率67%。i-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 18 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，2. 6-2. 9 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，2. 8 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，3. 5 (2H, t, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 6-3. 7 (2H, d, J =7. 6Hz, CH2), 3. 76 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 8(1H，m, CH)，3. 99 (1H, m, CH), 4. 5 (2H, s, CH2)，6. 96 (1H, s，NH)，7. 2-7. 5 (10H, m, ArH) 8. 06 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 6 (1H, s, HC1)， MSm/e :455. 2([M+1]+).實施例3 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (R) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率35%。(400MHz，DMS0_d6)，8(ppm) 0. 85 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 20-1. 38 (8H, m, (CH2-CH2) X 2), 1. 58-1. 62 (2H, m, CH2) ,2. 79 (2H, d, J = 4. 8Hz，CH2)，2. 90-2. 92 (1H， m, CH)，3. 43 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，3. 5 (2H, t, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 63 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2) ,3. 9(1H, s, CH), 4. 11-4. 12 (1H, m, CH), 4. 36 (2H, s, CH2), 4. 75 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)， 5. 08 (1H, s, NH)，7. 28-7. 32(10H, m, ArH), 8. 25 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 78 (1H, s, HC1)， MSm/e :537. 3([M+1]+).實施例4 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率28%。iH-WRQOOMHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 86 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X2)，1. 18 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 96-1. 99 (1H, m, CH)，2. 69 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 67 (2H, d, J = 7. 6Hz，CH2)，3. 88-3. 92 (1H，m，CH)，4. 12(lH，d，J = 4. 4Hz，CH)，4. 2 (2H，d，J = 5. 4Hz，CH2)， 4. 96(lH，s，NH)，7. 25-7. 28 (5H, m, ArH), 7. 5 (1H, t, J = 6. 5Hz，NH)，8. 86(2H，t，J = 7. 6Hz, NH2)，9. 4(1H，s, HC1)，MS m/e :407. 5 ([M+l]+).實施例5 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-苯乙基-N-(噻唑烷-4-基-甲基)苯甲酰胺326mg代替3ii。收率36%。i-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 86 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X2)，1. 18 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 96-1. 99(lH，m，CH2)，2. 72 (2H, s, CH2)，3. 12-3. 15(2H，m，CH2), 4. 55 (2H, d, J = 5. 4Hz, CH2),3. 89-3. 91 (2H, m, CHX 2)，4. 21 (1H，d, J = 4. 4Hz, CH) ,4. 96 (1H, s, NH)，7. 46-7. 49(10H, m, ArH), 8. 06 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，9. 40 (1H, s, HC1)，MS m/e 483. 2([M+1]+).實施例6 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率49%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 83-0. 85 (2H, m, CH2)，1. 28-1. 30 (8H, m, (CH2-CH2) X2)，1. 91(3H，d，J = 6. 8Hz，CH3)，2. 6 (2H，d，J = 4. 8Hz，CH2)，2. 8 (2H，t，J = 2Hz, CH2)，2. 94-2. 96 (1H, m, CH)，3. 2 (2H, t, J = 7. 6Hz,CH2)，3. 49-3. 51 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)， 4. 36-4. 39 (2H, m, CHX 3) ,4. 5 (2H, s, CH2)，6. 96 (1H, s，NH)，7. 2-7. 5 (10H, m, ArH)，8. 22 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 72 (1H, s, HC1)，MS m/e :537. 3 ([M+l]+).實施例7
參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸302mg代替2iv， 使用(R)-N-芐基噻唑烷-4-氨甲酰222mg代替3ii。收率52%。iH-WRQOOMHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 91 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X2)，1. 19 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 38 (3H, s, CH3)，1. 98-2. 10 (1H, m, CH)，2. 5 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)， 3. 16(2H，d，J = 7. 6Hz，CH2)，3. 35-3. 36 (2H，m，CHX 2)，3. 9 (1H，d，J = 4. 4Hz，CH)，4. 2 (2H， d, J = 5. 4Hz, CH2) ,4. 5(1H, s, NH) ,7. 5(1H, t, J = 16Hz, NH)，7. 28-7. 32 (5H, m, ArH)， 8. 06 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 36 (1H, s, HC1)，MS m/e :407. 3 ([M+l]+).實施例8參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-叔丁基-乙酸302mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率49%。i-WR (400MHz，DMS0-d6)，8 (ppm) 1. 05 (9H，d，J = 6. 4Hz，CH3X 3)，1. 18 (3H，d，J =6. 8Hz，CH3)，1. 33-1. 34(2H，d，J = 4. 8Hz，CH2)，2. 8 (2H，t，J = 2Hz，CH2)，2. 89-2. 91 (2H, m，CHX2)，3. 5(2H，t，J = 10. 4Hz，CH2)，3. 79(2H，d，J = 7. 6Hz，CH2)，4. l(lH，d，J = 4. 4Hz, CH)，4. 36 (2H, s, CH2)，5. 13 (1H, s, NH)，7. 26-7. 35(10H, m, ArH), 8. 06 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 62 (1H, s, HC1)，MS m/e :511. 4 ([M+l]+).實施例9參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸302mg代替2iv。 收率31%。t-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 91 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X2)，1. 36 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 9 (1H, m, CH)，1. 99 (2H, d, J = 1. 6Hz, CH2)，2. 51 (2H, t, J = 2Hz, CH2)， 3. 09 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 12 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH2)，3. 19 (3H, s, CH3)，3. 21 (1H, s, NH)，3. 6(2H，s, CH2)，3. 39-3. 41 (1H, m, CHX 2)，4. 90 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 39 (2H, d, J =7. 6Hz, CH2), 7. 2-7. 5(10H,m, ArH) ,7. 78 (1H, t, J = 7. 6Hz，NH)，8. 92 (2H, s，HC1X2)，MS 實施例10 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-叔丁基-乙酸302mg代替2iv，使 用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率50%。i-WRGOOMHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 01 (9H, d, J = 6. 8Hz, CHSX3)，1. 18 (3H, d, J = 6. 8Hz,CH3)，1. 28 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，2. 69 (2H, t, J = 2Hz，CH2)，2. 73-2. 75 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2), 3. 23 (2H, d, J = 4. 4Hz, CH2), 4. 11-4. 12 (2H, m, CHX2) ,4. 24 (1H, t, J = 16Hz, NH)，4. 26 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 53 (1H, s, NH)，7. 21-7. 25 (5H, m, ArH), 8. 24 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 46 (1H, s, HC1)，MS m/e :421. 2 ([M+l]+).實施例11 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率49%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 16-1. 18 (8H, m, (CH2_CH2) X2)，1. 30 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 68-1. 71 (2H, m, CH2)，1. 68-1. 71 (1H, m, CH)，2. 68 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，2. 86 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 20-3. 22 (2H, m, CH2)，3. 57 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)， 3. 76-3. 89 (2H, m, CHX 2)，4. 45 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 56 (1H, s，NH)，7. 22-7. 29 (5H, m, ArH), 8. 18 (1H, t, J = 16Hz, NH)，8. 27 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 62 (1H, s, HC1)，MS m/e 447. 3([M+1]+).實施例12 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S)-2-((S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基氨基)_2_異丙基-乙酸288mg代替2iv。收 率 45%。
參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 ⑶-2-(⑶-2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-環(huán)己基-乙酸342mg代替2iv， 使用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率37%。(400MHz，DMS0_d6)，8(ppm) 0. 85 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 13-1. 24 (8H, m, (CH2-CH2) X 2)，1. 32-1. 34 (2H, m, CH2)，1. 68 (3H, s, CH3)，2. 0 (1H, m, CH)，2. 6 (2H, t, J =2Hz，CH2)，2. 83 (2H, d，J = 4. 8Hz，CH2)，3. 2 (2H, m, CH2)，3. 34 (2H, d，J = 7. 6Hz，CH2)， 3. 83 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 54-4. 63 (2H, m, CHX 2)，5. 07 (1H, s，NH)，7. 22-7. 29 (5H, m, ArH), 8. 13 (1H, t, J = 16Hz, NH)，8. 81 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 25 (1H, s, HC1)，MSm/e 461. 3([M+1]+).實施例15 i-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) :0. 91 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X2)，1. 32 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 91 (2H, d, J = 1. 6Hz, CH2)，2. 01-2. 03 (1H, m, CH)，3. 09 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，3. 20 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH2)，3. 42 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 93 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH), 4. 33 (2H, s, CH2)，4. 41 (2H，d, J = 7. 6Hz, CH2)，4. 87-4. 89 (2H，m, CHX 2) ,7. 78 (1H, s, NH), 7. 29-7. 46(10H, m, ArH), 8. 29 (2H, s，2HCl)，8. 69 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，MS m/e 483. 3([M+1]+).實施例13 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-異丙基-乙酸302mg代替2iv， 使用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率52%。iH-WRQOOMHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 91 (6H, d, J = 7. 2Hz, CH3X2)，1. 19 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，2. 10-2. 11 (1H, m, CH)，2. 75 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，2. 89-2. 91 (2H，d, J = 4. 8Hz, CH2), 3. 34-3. 35 (2H, m, CH2)，3. 9 (3H，s, CH3), 4. 15 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)， 4. 25-4. 27 (2H, m, CHX 2), 4. 56 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，5. 03 (1H, s，NH)，7. 23-7. 28 (5H, m, ArH), 8. 82 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH), 9. 44 (1H, t, NH)，MS m/e :421. 5 ([M+l]+) 實施例14 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (R) -2-(⑶-2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸342mg代替2iv， 使用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率53%。(400MHz，DMS0_d6)，8(ppm) 0. 83 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 07-1. 12 (8H, m, (CH2-CH2) X 2), 1. 38-1. 40 (2H, m, CH2)，2. 50 (2H，t，J = 2Hz，CH2)，2. 69-2. 71 (1H，m, CH)，2. 9 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 24-3. 29 (2H, m, CH2)，3. 29 (3H, s, CH3)，3. 6-3. 7 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 85-3. 87 (2H, m, CHX 2)，3. 91 (1H，d, J = 4. 4Hz, CH)，4.61(1H，s, NH)， 7. 20-7. 29(5H,m, ArH) ,7. 9(1H, t, J = 16Hz，NH)，8. 97 (1H, t, J = 7. 6Hz，NH)，9. 26 (1H, s, HC1)，MS m/e :461. 3 ([M+l]+).實施例15 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-異丙基-乙酸302mg代替2iv， 使用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率43%。i-WRGOOMHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 91 (6H, d, J = 7. 2Hz, CH3X 2)，1. 35 (3H， d, J = 6. 8Hz, CH3)，2. 51 (3H, s, CH3)，2. 06-2. 08 (1H, m, CH)，2. 83 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)， 2. 9(2H, d, J = 7. 6Hz, CH2) ,3. 54 (2H, t, J = 2. 1Hz，CH2)，3. 89—3. 92 (1H，m, CHX 2)， 4. l(lH，d，J = 4. 4Hz，CH)，4. 56(2H，t，J = 7. 6Hz，CH2)，4. 89 (2H，s，CH2)，5. 18(lH，s，NH)， 7. 2-7. 5(10H, m, ArH), 8. 06 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，MS m/e :511. 3 ([M+l]+).實施例17 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-叔丁基-乙酸316mg代替2iv， 使用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率36%。t-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 85 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，1. 19 (9H, d, J =6. 8Hz, CHSX3)，1. 38 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 59 (3H, s, CH3)，2. 50 (2H, t, J = 2. 0Hz, CH2), 2. 73 (2H, t, J = 7. 6Hz, CH2)，2. 89 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 53-3. 57 (1H, m, CHX 2)，4. 13 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 36 (2H, s, CH2)，5. 12 (1H, s, NH)，7. 29-7. 32(10H, m, ArH)， 8. 93 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 40 (1H, s, HC1)，MS m/e :525. 5 ([M+l]+).實施例18 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (R) -2-(⑶-2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸342mg代替2iv， 使用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率46%。(400MHz，DMS0_d6)，8(ppm) 0. 93 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 25-1. 29 (8H, m, (CH2-CH2) X 2), 1. 56-1. 59 (2H, m, CH2)，1. 89 (1H，s, CH)，2. 6 (2H，d, J = 4.8Hz，CH2)， 2. 8(2H, t, J = 2.0Hz，CH2), 3. 4 (3H, s, CH3)，3. 5 (2H，t, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 76 (2H, d, J =7. 6Hz, CH2), 3. 89-3. 92 (1H, m, CHX2) ,4. 36 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH), 4. 57 (2H, s, CH2)， 4. 96 (1H, s, NH)，7. 28-7. 35(10H, m, ArH), 8. 26 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 40 (1H, s, HC1)， MSm/e :551. 7([M+1]+).實施例19參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-叔丁基-乙酸302mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基噻唑烷-4-氨甲酰222mg代替3ii。收率56%。t-WR (400MHz，DMS0-d6)，8 (ppm) 1. 01 (9H，d，J = 6. 8Hz，CH3X 3)，1. 18 (3H，d，J =6. 8Hz，CH3)，1. 29(2H，d，J = 4. 8Hz，CH2)，3. 02(2H，d，J = 7. 6Hz，CH2)，3. 35-3. 46(lH，m， CHX2) ,3. 02 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH), 4. 16-4. 19 (2H, m, CH2), 4. 36 (1H, s, NH)，7. 5-7. 8 (5H， m, ArH) ,8. 2(1H, t, J = 16Hz, NH), 8. 49 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，9. 21 (1H, s, HC1)，MSm/e 407. 2([M+1]+).實施例20 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)乙酰基氨基)_3_甲基丁酸274mg代替2iv。收率41%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 86 (6H, d, J = 6. 4Hz, CH3X 2), 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S)-2-((S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?_2_叔丁基-乙酸302mg代替2iv。收 率 40%。i-WR(400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 94 (9H, d, J = 6. 4Hz, CHSX3)，1. 3(3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1.9(2H，d, J = 1. 6Hz，CH2)，2. 87 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，3. 11 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，3. 25 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH2)，3. 36 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 48 (2H, s, CH2)， 4. 02-4. 03 (1H, m, CHX 2)，4. 42 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 68 (1H, s，NH)，7. 27-7. 31 (10H, m, ArH), 7. 75 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 25 (2H, s，2HCl)，MS m/e :497. 4 ([M+l]+).實施例22 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基氨基)-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率47%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 14-1. 16 (8H, m, (CH2_CH2) X2)，1. 36 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 65-1. 68 (4H, m, CH2 X 2)，2. 0 (1H，m, CH)，2. 6 (2H，t, J = 2Hz, CH2)， 2. 75 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 25-3. 26 (2H, m, CH2)，3. 91-3. 93 (2H, m, CHX 2) ,4. 1 (1H, d, J =4. 4Hz，CH)，4. 3(lH，t，J = 7. 2Hz，NH)，4. 71 (1H，s，NH)，7. 22-7. 29 (5H,m, ArH), 8. 06 (2H, t, J = 7. 6Hz, NH2)，8. 76 (1H, s, HC1)，MS m/e :447. 2 ([M+l]+).實施例23 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧
1. 96-1. 98 (1H, m, CH)，2. 35 (2H, d, J = 1. 6Hz, CH2)，2. 6 (2H, t, J = 2Hz, CH2)，2. 67 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)，2. 8 (2H, t, J = 7. 2Hz, CH2)，3. 6 (2H, s, CH2)，3. 67 (2H, d, J = 6. 4Hz, CH2)， 3. 86-3. 90 (1H, m, CH)，4. 1 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH)，4. 96 (1H, s, NH)，7. 2-7. 5(10H，m, ArH)， 8. 7(2H，t, J = 7. 6Hz, NH2)，9. 40 (1H, s, HC1)，MS m/e :469. 3 ([M+l]+).實施例21
羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv。收率46%。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 39 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 91 (2H, d, J =1. 6Hz, CH2), 3. 10-3. 39(6H，m，CH2 X 3)，，3. 60 (2H, s, CH2)，3. 94 (2H, t, J = 6. 3Hz, CH2)， 4. 11 (2H, s, CH2)，4. 50-4. 60 (3H, m, CH, CH2) ,4. 99 (1H, s, CH)，7. 26-7. 71(10H, m, ArH), 8. 25 (2H, t, J = 7. 6Hz, HC1. NH2)，8. 75 (1H, s, CONH)，MS m/e :441. 5 ([M+l]+).實施例24 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰236mg 代替3ii。收率40%。i-WR (400MHz，DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 18 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，2. 6 (2H，d, J =4. 8Hz, CH2), 2. 8 (2H, t, J = 2. 0Hz, CH2), 3. 4 (3H, s, CH3)，3. 5 (2H，t, J = 7. 2Hz, CH2)， 3. 65 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2)，3. 76-3. 79 (2H, m, CH2)，3. 89-3. 92 (1H, m, CHX2) ,4. 5 (2H, s, CH2)，6. 96 (1H, s, NH)，7. 25-7. 29(10H, m, ArH), 8. 76 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 40 (1H, s, HC1)，MSm/e :365. 3 ([M+l]+).實施例25 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 ⑶-2-(⑶-2- (2-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸342mg代替2iv， 使用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率44%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 18-1. 19 (8H, m, (CH2_CH2) X2)，1. 33 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 39-1. 41 (2H, m, CH2)，2. 0 (1H, m, CH)，2. 51 (2H, d, J = 4. 8Hz, CH2)， 2. 8(2H, t, J = 2. 0Hz, CH2)，2. 95 (2H, d, J = 7. 6Hz, CH2), 3. 4 (3H, s, CH3)，3. 5 (2H，t, J = 7. 2Hz, CH2), 3. 51-3. 53 (1H, m, CH), 4. 1 (1H, d, J = 4. 4Hz, CH), 4. 38 (2H, s, CH2), 4. 68 (1H, s, NH)，7. 28-7. 30(10H, m, ArH), 8. 89 (1H, t, J = 7. 6Hz, NH)，9. 31 (1H, br, HC1)，MS m/e 551. 5([M+1]+).實施例26 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)丙酰基氨基)乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-芐基-N-丙基噻唑烷-4-氨甲 酰264mg代替3ii。收率為35%。屮-腫(400MHz，DMS0-d6)，8ppm 0. 84-0. 86 (3H, t, J = 7. 2Hz, CH3), 1. 37-1. 41 (5H, m, CH2, CH3)，2. 91-2. 93 (2H, m, CH2)，3. 36-3. 37 (3H, m, CH2, CH)， 4. 30-4. 34 (2H, m, CH2)，4. 55-4. 66 (2H, m, CH2)，4. 66-4. 93 (1H, m, CH)，5. 17-5. 18 (2H, s, CH2) ,7. 21-7. 40 (5H, m, C6H5)，8. 12-8. 16 (2H, br, J = 15. 6Hz, NH2)，8. 642-8. 671 (1H，m, CONH)，MS m/e :393. 1[M+H] +。實施例27 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-丙基噻唑烷-4-氨甲酰264mg代替3ii。收率為32%。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6)，8 ppm 0. 78-1. 42(14H, m, CH2, CH3X4) ,2. 07(1H, m, CH)，2. 95-3. 66 (3H, t, CH2, CH)，3. 19-3. 32 (2H, m, CH2)，4. 23-4. 26 (1H, m, CH)， 4. 38-4. 51 (3H, m, CH2, CH)，4. 81-4. 82 (2H, s, CH2)，7. 26-7. 34 (5H, m, C6H5)，8. 30 (2H, br, NH2)，8. 58 (1H, s, CONH)，MS m/e :435. 0 [M+H]+。實施例28 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-芐基-N-丁基噻唑烷-4-氨甲 酰276mg代替3ii。收率為48%。'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) , 8 ppm 0. 81-0. 84 (3H, t, J = 5. 6Hz, CH3), 1. 09-1. 63 (7H, m, CH2X2, CH3) , 2. 89-2. 91 (1H, -H) , 3. 22-3. 39 (5H, m, CH2X2, CH)， 3. 92-4. 03 (2H, m, CH2)，4. 302-4. 341 (2H, m, CH2)，4. 68-5. 21 (2H, m, CH2)，7. 20-7. 40 (5H, m, C6H5), 8. 252 (2H, br, NH2)，8. 69 (1H, s, CONH)，MS m/e :407. 0 [M+H] +。實施例29 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基氨基)-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-丁基噻唑烷-4-氨甲酰276mg代替3ii。收率為52%。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6)，8 ppm 0. 84-0. 91 (9H, m, CH3X3)，1. 17-1. 30 (7H, m, CH2X2, CH3)，1. 99-2. 06 (1H, m, CH)，2. 954-2. 983 (1H, m, CH)，3. 32-3. 35 (4H, m, CH2 X 2)， 3. 59-3. 60 (1H, m, CH)，4. 50-4. 54 (3H, m, CH2, CH)，5. 13-5. 18 (2H, m, CH2)，7. 21-7. 40 (5H, m, C6H5)，8. 22 (2H, br，NH2)，8. 68-8. 70 (1H, m, CONH)，MS m/e :449. 1 [M+H] +。實施例30 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧 羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-芐基-N-戊基噻唑烷-4-氨甲 酰288mg代替3ii。收率為39%。屮-腫(400MHz，DMS0-d6)，8ppm 0. 81-0. 84 (3H, t, J = 6. 8Hz, CH3), 1. 09-1. 66 (9H, m, CH2 X 3, CH3) ,2. 91-2. 94(1H, m, CH) , 3. 37-3. 39 (4H, m, CH2X2)， 3. 93-4. 03 (2H, m, CH2)，4. 55-4. 57 (2H, m, CH2)，4. 93-4. 95 (1H，m, CH)，5. 12-5. 22 (2H, m, CH2)，7. 21-7. 40 (5H, m, C6H5)，8. 10-8. 26 (2H, br, NH2)，8. 69 (1H, s, CONH)，MSm/e 421. 1[M+H]+。實施例31 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基氨基)-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-戊基噻唑烷-4-氨甲酰288mg代替3ii。收率為21%。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6)，8 ppm 0. 81-0. 93 (9H, m, CH3X3)，1. 18-1. 32 (9H, m, CH2X4, -CH3), 2. 06-2. 08 (1H, m, CH)，2. 951-2. 980 (1H, m, CH3)，3. 32-3. 39 (4H, m, CH2X2)， 4. 49-4. 55 (3H, m, CH, CH2)，4. 81-4. 85 (1H, m, CH)，5. 12-5. 18 (2H, m, CH2)，7. 21-7. 40 (5H, m, C6H5), 8. 23 (2H, br, NH2)，8. 67-8. 68 (1H, s, CONH)，MS m/e :463. 1[M+H] +。實施例32 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(S)-2-(2_(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?乙酸246mg代替2iv，使用(R)-N-芐基-N-環(huán)己基噻唑烷-4-氨 甲酰304mg代替3ii。收率為36%。'H-NMR (400MHz，DMS0_d6)，8 ppm 1. 15-1. 66 (13H,m,CH3,CH2X5), 3. 01-3. 34(1H, m, CH) , 3. 63 (1H, m, CH) ,4. 01-4. 03 (4H, m, CH2X 2) ,4. 40-4. 56 (3H, m, CH2, CH)， 4. 93-4. 95 (2H, m, CH2)，7. 17-7. 25 (5H, m, C6H5)，8. 23 (2H, br, NH2)，8. 67 (1H, s, CONH)，MS m/ e :433. 1[M+H] +。實施例33 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-環(huán)己基噻唑烷-4-氨甲酰304mg代替3ii。收率為27%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 ppm 0. 89-2. 07 (19H, m, CH2X 5，CH3X 3)， 2. 05-2. 07 (1H, m, CH)，2. 98-3. 01 (1H, m, CH)，3. 39-3. 40 (3H, m, CH2, CH)，3. 62-3. 63 (1H, m, CH)，4. 48-4. 60 (3H, m, CH2, CH)，5. 17-5. 19 (2H, m, CH2)，7. 18-7. 46 (5H, m, C6H5)，8. 22 (2H, br, NH2)，8. 61-8. 69 (1H, s, CONH)，MS m/e :475. 3 [M+H]+。實施例34 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-異丙基-乙酸288mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基噻唑烷-4-氨甲酰326mg代替3ii。收率為31.5%。'H-NMR(400MHz, DMS0_d6)，8 ppm 0. 91-0. 93 (6H, m, CH3X2)，1. 30-1. 32 (3H, m, CH3)，2. 05-2. 06 (1H, m, CH)，2. 82-2. 96 (4H, m, CH2 X 2)，3. 31-3. 36 (1H, m, CH)，3. 36 (2H, m, CH2)，4. 01-4. 03 (1H，m, CH)，4. 57-4. 59 (3H, m, CH2, CH)，5. 10-5. 18 (2H, m, CH2)， 7. 26-7. 31(10H，m，C6H5X2)，8. 10 (2H, br, NH2)，8. 66-8. 68 (1H, d, J = 8. 4Hz, CONH)，MS m/ e :497. 1[M+H] +。實施例35 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (S) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基口惡唑烷-4-氨甲酰310mg代替3ii。收率42%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) :0. 85—1. 15 (5H, m, CH2X2, CH)，1. 15 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 55-1. 66 (6H, m, CH2 X 3), 2. 65-2. 75 (1H, m, CH)，2. 80-2. 99 (1H, m, CH)， 3. 40-3. 51 (2H, m, CH2)，3. 60-3. 71 (2H, m, CH2)，3. 97 (1H, t, J = 7. 2Hz, CH)，4. 27-4. 33 (2H, m, CH2), 4. 58-4. 68 (1H，m, CH) , 4. 89-4. 98 (1H, m, CH)，5. 08 (1H, t, J = 5. 6Hz, CH)， 7.09-7. 35(10H, m, ArH), 7. 52 (1H, d, J = 9. 2Hz, CONH)，8. 41 (3H，br, HC1. NH2)，MS m/e 521. 6([M+1]+).實施例36 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用 (R) -2- ((S) -2- (2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基氨基)-2-環(huán)己基-乙酸328mg代替2iv，使 用(R)-N-芐基-N-苯乙基巧惡唑烷-4-氨甲酰310mg代替3ii。收率47%。'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 0. 90-1. 18 (5H, m, CH2X2, CH)，1. 37 (3H, d, J = 6. 8Hz, CH3)，1. 55-1. 68 (6H, m, CH2 X 3), 2. 66-2. 75 (1H, m, CH)，2. 88-3. 00 (1H, m, CH)， 3. 40-3. 50 (2H, m, CH2)，3. 60-3. 70 (2H, m, CH2)，3. 93 (1H, t, J = 7. 2Hz, CH)，4. 32-4. 49 (2H, m, CH2), 4. 67-4. 78 (1H，m, CH) , 4. 98-5. 05 (1H, m, CH)，5. 17 (1H，t, J = 5. 6Hz, CH)， 7. 10-7. 40(10H, m, ArH), 8. 18 (3H, br, HC1. NH2)，8. 59 (1H, d, J = 9. 2Hz, CONH)，MS m/e 521. 6([M+1]+).實施例37 參照實施例1的合成方法制備本實施例化合物，不同的是使用(2S， 3S) -2- ((S) -2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；被?-3-(丙基-2-炔基氧基)丁酸328mg代替 2iv，使用(R)-N-對甲基芐基噻唑烷-4-氨甲酰236mg代替3ii。收率35%'H-NMR (400MHz, DMS0_d6)，8 (ppm) 1. 16 (3H, d, J = 5. 6Hz, CH3)，1. 31 (3H，d, J = 6. 8Hz, CH3), 2. 27 (3H, s, CH3)，3. 01-3. 05 (1H, m, CH), 3. 31-3. 44 (3H, m, CH2, CH)， 3. 88-3. 91 (1H, m, CH) ,3. 97(1H, s, CH)，4. 18-4. 25 (4H, m, CH2X2)，4. 64 (1H, d, J = 9. 2Hz, CH), 4. 73 (2H, t, J = 6. 8Hz, CH2)，5. 08 (1H, d, J = 9. 2Hz, CH)，7. 11-7. 15 (4H, m, Ar-H),8. 18(3H, br, HC1. NH2),8. 35(1H, s, CONH),8. 71(1H, d, J = 5. 6Hz, CONH)MS m/e 447. 1([M+1]+).藥理學(xué)試驗例1 :XIAP_BIR3和cIAPl_BIR3抑制活件測定將固定濃度的熒光示蹤劑(SM-F2，IAPs抑制劑)與靶標(biāo)蛋白質(zhì)組成混合物，其中 蛋白質(zhì)濃度不斷增加直至飽和。通過對該混合物總熒光極化強度的監(jiān)測，從而測定SM-F2 分別結(jié)合XIAP-BIR3 (殘基241-356)和cIAPl_BIR3 (殘基253-363)的平衡解離常數(shù)(Kd)。 熒光極化強度值在96-孔熒光檢測微孔板(Mierofluor 2，黑色極低背景、圓底)(Thermo Scientific)中使用超酶標(biāo)儀(TecanU. S.，Research Triangle Park,NC)測定。向每個孔的 試驗緩沖液(含lOOmM磷酸氫二鉀、pH 7. 5，100iigml牛Y -球蛋白，0. 02%疊氮化納，4% DMS0, Invitrogen公司)中加入濃度分別為2nM(測定與XIAP-BIR3的結(jié)合)和lnM(測定與 CIAP1-BIR3的結(jié)合)SM-F2和相應(yīng)的濃度不斷升高的靶標(biāo)蛋白，體系最終的體積為125 y L。 將96-孔板在室溫培養(yǎng)3小時并輕輕的搖動以確保達(dá)到平衡。在激發(fā)波長為485nm和發(fā)射 波長為530nm處測定極化強度，以毫極化單位(mP)表示測定值。使用Graphpad Prism 5. 0 軟件(Graphpad Software, San Diego, CA)通過擬合 S 型(sigmoidal)劑量-依賴 FP 增加 值作為蛋白濃度的函數(shù)計算平衡解離常數(shù)(Kd)。通過抑制劑的劑量_依賴競爭結(jié)合實驗測定抑制劑的&值。在該實驗中，逐漸 稀釋抑制劑的濃度，不同濃度的抑制劑分別與固定濃度的熒光示蹤劑(SM-F2)對固定濃度 (為上述測定Kd值的2-3倍)的靶標(biāo)蛋白展開競爭性結(jié)合。將5 yL不同濃度的受試化合 物的DMS0溶液和120 u L含有預(yù)先孵育的靶標(biāo)蛋白/SM-F2復(fù)合物的緩沖溶液(含100mM 磷酸氫二鉀、pH 7. 5，100ii g/ml 牛 球蛋白，0. 02%疊氮化納，4% DMS0，Invitrogen 公 司)加入到96-孔板中，室溫孵育3小時并輕輕搖動。對于測定受試化合物與SM-F2同 XIAP-BIR3的競爭性結(jié)合，體系中XIAP-BIR3與SM-F2的最終濃度分別為10nM和2nM ；而對 于同CIAP1-BIR3的結(jié)合，體系中CIAP1-BIR3和SM-F2的最終濃度分別為3nM和InM。每一 塊96-孔板中，均含有陰性對照組和陽性對照組，陰性對照組只含有靶標(biāo)蛋白/SM-F2復(fù)合 物(抑制率相當(dāng)于0% )，陽性對照組只含有游離的SM-F2 (抑制率相當(dāng)于100% )。FP值的 測定與上述描述的方法相同。受試化令物的IC5(I通過競爭曲線的非線性回歸擬合確定。競 爭性抑制劑的Ki通過下面方程計算得到& = [I]50/( [L] 50/Kd+ [P] 0/Kd+l)式中，[I]5Q表示50%抑制時的抑制劑濃度，[L]5Q是50%抑制時的標(biāo)記配體 (SM-F2)濃度，[PL是0%抑制時的蛋白濃度，Kd是平衡解離常數(shù)。XIAP-BIR3和cIAPl_BIR3抑制活性測定結(jié)果見表1。表1 :XIAP_BIR3和cIAPl_BIR3抑制活性測定結(jié)果
52 藥理學(xué)試驗例2 采用噻嗶藍(lán)(MTT)法確定各種合成的目標(biāo)化合物在體外對卵巢 癌和宮頸癌細(xì)胞的存活抑制作用①對卵巢癌的存活抑制作用取對數(shù)生長期的卵巢癌SK0V3細(xì)胞，濃度為IXlO5 個/孔，加入到96孔板，每孔加含細(xì)胞的培養(yǎng)液200 μ 1，置37°C，5 % CO2培養(yǎng)箱孵育16h后， 依次加入100 μ M的各種合成的目標(biāo)化合物，同時以DMEM培養(yǎng)基作為空白對照組，于加藥 48h后加入MTT (5mg/ml) 20 μ 1/孔，37°C，5% CO2培養(yǎng)箱孵育4h后，棄上清，每孔加入DMSO 150 μ 1于490nm波長處測定吸光度OD值，每個濃度平行測定4孔。
②對宮頸癌細(xì)胞的存活抑制作用收集對數(shù)期細(xì)胞,調(diào)整細(xì)胞懸液濃度，每孔加入 200ul，鋪板使待測細(xì)胞調(diào)密度至10000/孔，(邊緣孔用無菌PBS填充)。設(shè)置空白對照，陽 性對照和陰性對照。5% C02，37°C孵育，至細(xì)胞單層鋪滿孔底(96孔平底板)，加入一定濃度 藥物。5% C02，37°C孵育48小時，倒置顯微鏡下觀察。每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml，即 0. 5%MTT)，繼續(xù)培養(yǎng)4h。終止培養(yǎng)，小心吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液。每孔加入150 μ 1 二甲基亞砜， 置搖床上低速振蕩lOmin，使結(jié)晶物充分溶解。在酶聯(lián)免疫檢測儀OD 490nm處測量各孔的 吸光值。同時設(shè)置調(diào)零孔(培養(yǎng)基、MTT、二甲基亞砜)，對照孔(細(xì)胞、相同濃度的藥物溶 解介質(zhì)、培養(yǎng)液、MTT、二甲基亞砜)。由上述原始數(shù)據(jù)，按下列公式計算生長抑制率(IR)。
S白對照組平均OD值對卵巢癌的存活抑制作用的結(jié)果表明，所有化合物對卵巢癌細(xì)胞的抑制率 (IOOym)都在10%-70%之間。對宮頸癌細(xì)胞的存活抑制作用的結(jié)果見表2，其中表2中 未列出的其他化合物對宮頸癌細(xì)胞的抑制率(100 μ m)都在10% -70%之間。表2 實施例對宮頸癌細(xì)胞抑制率(100 μ m)
權(quán)利要求
通式I的化合物及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X是 CH2 或 O 或 S ；Y是 CH2 或 CH2CH2 或 CO ；R1選自1) H，2) C1 C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，和3) C3 C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代；R2選自1) H，2) C1 C6烷基，3) C3 C8環(huán)烷基，4) (C1 C6烷基) R7，和5) Ar1，其中，R7選自1) OR8，2) SR8，3) NR8R9，4) NCONR8R9，5) NCNNR8R9，6) COOR8，7) CONR8R9，和8) Ar1，Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) CF3，5) R8，6) OR8，7) NR8R9，和8) COOR8，R8和R9各自獨立地選自1) H，2) (C1 C6亞烷基)0 3 苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自 C1 C4烷基、鹵素的基團取代，3) C1 C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4) C3 C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) C2 C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6) C2 C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代；R3選自1) H，2) C1 C6烷基，3) C3 C8環(huán)烷基，4) (C1 C6烷基) R10，5) Ar1，其中，R10選自1) OR8，2) SR8，3) NR8R9，4) NCONR8R9，5) NCNNR8R9，6) COOR8，7) CONR8R9，和8) Ar1，Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) CF3，5) R8，6) OR8，7) NR8R9，和8) COOR8，R8和R9各自獨立地選自1) H，2) (C1 C6亞烷基)0 3 苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自 C1 C4烷基、鹵素的基團取代，3) C1 C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4) C3 C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) C2 C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6) C2 C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代；[優(yōu)選的，R3所連接碳原子可以為任意光學(xué)構(gòu)型]R4和R400各自獨立地選自1) H，2) C1 C6烷基，3) C3 C8環(huán)烷基，4) C2 C6烯基，和5) C2 C6炔基；R5和R500各自獨立地選自1) H，2) C1 C6烷基，3) C3 C8環(huán)烷基，4) C2 C6烯基，和5) C2 C6炔基；R6選自1) R11，2) OR11，3) NR11R12，4) SOR11，和5) SO2R11，其中，R11和R12各自獨立地選自1) H，2) C1 C6烷基，3) C3 C8環(huán)烷基，4) C2 C6烯基，5) C2 C6炔基，6) COR8，7) Ar1，8) (C1 C6烷基) Ar1，9) CO Ar1，和10) CO (C1 C6烷基) Ar1，其中，Ar1選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4) CF3，5) R8，6) OR8，7) NR8R9，和8) COOR8，R8和R9各自獨立地選自1) H，2) (C1 C6亞烷基)0 3 苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自 C1 C4烷基、鹵素的基團取代，3) C1 C6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4) C3 C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5) C2 C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6) C2 C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。F2009101394885C0000011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其為式la化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R4°°、R5、 R5°°、和R6如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為式lb化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R4°°、R5、 R5°°、和R6如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ic化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如權(quán)利 要求1對通式I的化合物的定義。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為式Id化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為式Icl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為式Idl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、! 2、! 3、! 8、和R9如權(quán)利 要求1對通式I的化合物的定義。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ie化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4)-CF3，5)-R8，6)-OR8,7)-NR8R9，和8)-C00R8，其中，R8和R9各自獨立地選自 1)-H,2)- (CrC6亞烷基)0_3"苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自烷基、鹵素的基 團取代，3)-CrC6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5)-C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為式If化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4)-CF3，5)-R8，6)-OR8,7)-NR8R9，和8)-C00R8，其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2)- (CrC6亞烷基)0_3"苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自烷基、鹵素的基3)-CrC6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5)-C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為式Iel化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，團取代，2)硝基，3)氰基，4)-CF3，5)-R8，6)-OR8,7)-NR8R9，和8)-C00R8，其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2)- (CrC6亞烷基)0_3"苯基，其中的苯基任選被一個或多個選自烷基、鹵素的基3)-CrC6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5)-C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ifl化合物 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3、和Ar1如權(quán)利要求1對通式I的化合物的定義，Ar2選自苯基、芳雜環(huán)基和雜雙環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代1)鹵素，2)硝基，3)氰基，4)-CF3，5)-R8，6)-OR8,7)-NR8R9，和8)-C00R8，其中，R8和R9各自獨立地選自1)-H,2)- (CrC6亞烷基)0_3"苯基，其中的苯基任選被一個或多個選 自-Ci-C；烷基、鹵素的基團取代，3)-CrC6烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，4)-C3-C8環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素取代，5)-C2-C6烯基，其任選被一個或多個鹵素取代，和6)-C2-C6炔基，其任選被一個或多個鹵素取代。團取代，
12.權(quán)利要求1的化合物，其中 X 是-0-或-s-；Y 是-CH2-或-CO-； R1選自:-H、-C「C4烷基； R2選自:-H、-C「C4烷基；R3-H、-CrC6 烷基、-C3-C8 環(huán)烷基、_(C「C6 烷基)-0R8，其中 R8 選自-H、-CrC6 烷 基、-c2-c6烯基、和-C2-C6炔基；R4和廣各自獨立地選自-H、-C「C4烷基； R5和R500各自獨立地選自-H、-C「C4烷基；R6是-NR"R12，其中R11和R12各自獨立地選自-H、_C「C4烷基_C4_C6環(huán)烷 基、-COR^-Ar1、-(&-(；烷基 PAr^-CO-Ar1、和-CO-KfC；烷基 PAr1，其中 Ar1 是任選被一 個或多個選自以下的基團取代的苯基鹵素、硝基、氰基、-CF3、-R8、-OR8、-NR8R9、和-C00R8， 其中R8和R9各自獨立地選自^UQ-C；亞烷基)Q_3_苯基，其中的苯基任選被一個或多個 選自-(^-(；烷基和鹵素的基團取代、任選被一個或多個鹵素取代的-C「C4烷基、任選被一個 或多個鹵素取代的-c4-c6環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵素取代的-c2-c4烯基、和任選被一個 或多個鹵素取代的-c2-c4炔基。
13.權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其選自 及其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物。
14.權(quán)利要求1-13任一項所述化合物的制備方法，其包括以下步驟a)使式II化合物 表示的化合物)與式H-R6表示的化合 物反應(yīng)，得到式表示的化合物，然后脫除基團Z，得到式X、 /—R5表示的化合物；R1b)使式0R3Boc表示的化合物與式表示的化合物反應(yīng)，得到式R2R1AO R3R1RJOB。c/八+ ^^)表示的化合物，然后在堿存在下水解，得到式B。/人R2 H 0OH表R2 H O示的化合物；c)在適宜的試劑(例如氯甲酸異丁酯、三乙胺、和N-甲基嗎啡啉中的一種或多種)存Rt、00在下，使式x /R600、X R6R1 ^ R表示的化合物與式 二 0 Boc3OH表示的化合物反應(yīng)，得R2 H 0R\00 Y R500到式 RV/ Y"R6表示的化合物，然后脫除基團-Boc，得到式I化合物；和任選 n r n丨BocR2的，d)使步驟C)的產(chǎn)物形成藥學(xué)可接受的鹽；其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R4°°、R5、R5°°、和R6如本發(fā)明權(quán)利要求1_12任一項對通式I的 化合物的定義，Z選自-H、-Boc、和-Cbz。
15. 一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物 以及任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
16.權(quán)利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與IAPs過度表達(dá)相關(guān) 的疾病的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述的疾病選自膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、白血 病、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性脊髓瘤、卵巢癌和宮頸癌，尤其例如是卵巢癌和宮頸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的氨?；逶s環(huán)烷類化合物及其用途。具體地說，本發(fā)明涉及具有抑制IAPs活性的通式I的取代的氨?；逶s環(huán)烷類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防實體瘤和起源于惡性血液疾病的腫瘤的相關(guān)疾病的藥物的用途。
文檔編號A61K38/05GK101928326SQ200910139488
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者李斐, 李錦 , 湯立合, 聶愛華, 蘇瑞斌, 譚祖磊, 陶林, 顧為, 馬小根 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所