專利名稱::癌癥治療方法癌癥治療方法本申請(qǐng)系申請(qǐng)日為2005年6月3日、申請(qǐng)?zhí)枮?00580018262.X、發(fā)明名稱為"癌癥治療方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及1\-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧苯基}-6-[5-({[2-(曱烷磺?;?乙基氨基}曱基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺及其鹽和溶劑合物在制備與其它抗腫瘤化合物聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
:本發(fā)明涉及通過(guò)給藥哺乳動(dòng)物4-喹唑啉胺聯(lián)合其它抗腫瘤化合物來(lái)治療癌癥的方法。具體而言,該方法涉及通過(guò)給藥N-P-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧1苯基}-6-[5-({[2-(曱烷磺?;?乙基氨基}曱基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺和其鹽及溶劑合物并聯(lián)合其它抗腫瘤化合物來(lái)治療癌癥的方法。在腫瘤領(lǐng)域,癌癥治療的有效化學(xué)療法是一個(gè)持續(xù)的目標(biāo)。通常,癌癥由控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡細(xì)胞死亡的正常過(guò)程反常引起。細(xì)胞凋亡(編程性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和多種疾病例如退化性神經(jīng)元疾病、心血管疾病和癌癥的發(fā)病中起重要作用。最通常研究的途徑之一,其涉及細(xì)胞凋亡的激酶調(diào)節(jié),為從細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體向核的細(xì)胞信號(hào)傳遞(Crews和Erikson,Cell,74:215-17,1993)。尤其是來(lái)自erbB家族生長(zhǎng)因子受體的細(xì)胞信號(hào)傳遞。ErbB家族中存在明顯的相互作用,其調(diào)節(jié)這些受體介導(dǎo)的細(xì)胞作用。結(jié)合EGFR的六個(gè)重要的配體包括EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、雙向調(diào)節(jié)因子、肝素結(jié)合EGF、P細(xì)胞調(diào)節(jié)素(betacellulin)和epiregulin(Alroy&Yarden,F(xiàn)EBSLetters,410:83-86,1997;Burden&Yarden,Neuron,18:847-855,1997;Klapper等人,ProcNatiAcadSci,4994-5000,1999)。Heregulins,其為另一類型的配體,直接結(jié)合HER3和/或HER4(Holmes等人,Science,256:1205,1992;Klapper等人,1997,Oncogene,14:2099-2109;Peles等人,Cell,69:205,1992)。特定配體的結(jié)合包括erbB家族成員內(nèi)的同源或異源二聚化(Carraway&Cantley,Cell,78:5-8,1994;Lemmon&Schlessinger,TrendsBiochemSci,19:459-463,1994)。與其它的erbB受體成員相比,還沒(méi)有鑒定出用于HER2的可溶性配體,HER2似乎是在異源二聚化后轉(zhuǎn)激活的(transactivated)。erbB-2受體與EGFR、HER3或HER4受體的異二聚化優(yōu)于同源二聚化(Klapper等人,1999;Klapper等人,1997)。受體二聚化導(dǎo)致ATP結(jié)合至受體的催化位點(diǎn)、受體的酪氨酸激酶的激活、C-末端酪氨酸殘基的自磷酸化。然后,磷酸化的酪氨酸殘基起到蛋白質(zhì)例如Grb2、Shc和磷脂酶C的停泊位點(diǎn)的作用,即進(jìn)而激活下游的信號(hào)通路,包括Ras/MEK/Erk和P13K/Akt通路,其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和參與生物反應(yīng)的其它蛋白,所述生物反應(yīng)例如增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、血管生成、細(xì)胞存活和分化(Alroy&Yarden,1997;Burgering&Coffer,Nature,376:599-602,1995;Chan等人,AnnRevBiochem,68:965-1014,1999;Lewis等人,AdvCanRes,74:49-139,1998;Liu等人,GenesandDev,13:786—791,1999;Muthuswamy等人,Mol&CellBio,19,10:6845-6857,1999;Riese&Stern,Bioessays,20:41-48,1998)。已研究包括單克隆抗體(Mab)、免疫交聯(lián)物、抗-EGF疫苗和酪氨酸激酶抑制劑的某些策略來(lái)靶向erbB家族受體,和阻斷它們?cè)诎┌Y細(xì)胞中的激活((Sridhar等人,Lancet,4,7:397-楊,2003)中的評(píng)論)。因?yàn)榘惗垠w的erbB2最穩(wěn)定,因此,用于發(fā)送信號(hào)、同時(shí)阻斷erbB2和EGFR的優(yōu)選啟動(dòng)事件為最感興趣的治療策略。已經(jīng)合成了在癌癥的臨床前治療中有功效的一系列6-噻唑喹唑啉雙重erbB-2/EGFRTK抑制劑(Cockerill等人,BiorgMedChemLett,11:1401-1405,2001;Rusnak等人,CanRes,61:7196-7203,2001a;Rusnak等人,MolCanTher,l:85-94,2001b)。GW572016為6-呋喃喹唑啉,口服活性,可逆的EGFR和erbB2蛋白酶的雙重激酶抑制劑(Rusnak等人,2001b)。在人類異種移植物的研究中,GW572016已顯示有劑量依賴性抑制作用,并選擇性抑制腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)EGFR或erbB2(Rusnak等人,2001b;Xia等人,Oncogene,21:6255-6263,2002)。聯(lián)合治療正在快速成為癌癥治療中的規(guī)范,而非特例。腫瘤學(xué)專家正在不懈地尋求抗肺瘤化合物,當(dāng)其被聯(lián)合利用時(shí),給遭受癌癥影響的個(gè)體提供了更為有效和/或改善的治療。通常,成功的聯(lián)合治療提供了比單一治療更為改進(jìn)且甚至協(xié)同的效果。目前,本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的癌癥治療方法,包括給藥N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基)氧]苯基}—6-[5-({[2-(甲烷磺?;?乙基氨基}曱基)_2-呋喃基-4-喹唑啉胺(GW572016)及其鹽和/或溶劑合物,聯(lián)合額外的抗腫瘤化合物
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的笫一方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中乳癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(r)化合物H20和(ii)曲妥單抗。在本發(fā)明的第二方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中乳癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(r)化合物(ii)來(lái)曲峻.在本發(fā)明的第三方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中乳癌的方法,括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(I〃)化合物包H20和7(ii)卡培他濱.在本發(fā)明的第四方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中乳癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(I〃)化合物(ii)托泊替康.在本發(fā)明的第五方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中肺癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(r)化合物/uOH二"1,H20J和(ii)多西紫杉醇。在本發(fā)明的第六方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中肺癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(r')化合物(ii)托泊替康。在本發(fā)明的笫七方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中結(jié)腸直腸癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(I〃)化合物(ii)托泊替康。在本發(fā)明的第八方面,提供一種治療哺乳動(dòng)物中乳癌的方法,包括給藥所述哺乳動(dòng)物治療有效量的(i)式(I〃)化合物H20和(ii)抗雌激素化合物。-411-色烯-3-羧酸乙BI,可獲自SanDiego,California.因此,根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括給藥至少一種式(r)化合物和任選地應(yīng)用至少一種其它抗腫瘤劑.這樣的藥劑組合可以一起或分開(kāi)給藥,當(dāng)分開(kāi)給藥時(shí),可以以任意順序同時(shí)或順次,在相近或相隔的時(shí)間給藥。選擇式(r')的化合物和其它藥用活性試刑的用量以及給藥時(shí)間以得到所需聯(lián)合治療效果.本發(fā)明中,還預(yù)期包括式(i〃)的化合物和至少一種抗腫瘤治療的藥物組合。該式(r)的化合物和至少一種抗肝瘸劑如上所述,并且可以在本發(fā)明治療癌癥的方法中以上述任一組合使用.盡管在本發(fā)明的癌癥治療方法中使用的治療有效量的式(i〃)化合物和其鹽或溶劑合物可以以未加工的化學(xué)品給藥,其也可以將活性成分制成藥物組合物,因此,本發(fā)明還提供可以在本發(fā)明的癌癥治療方法中給藥的藥物組合物.所述藥物組合物包括治療有效量的式(i〃)化合物和其鹽或溶刑合物,和一種或多種可藥用栽體、稀釋劑或賦形劑.所述栽體、稀釋劑或賦形劑與制劑的其它成分可相容和對(duì)其接受者無(wú)毒。藥物制劑可以以每單元?jiǎng)┝堪A(yù)定量活性成分的單元?jiǎng)┬痛嬖?這樣的單元可以包含,例如0.Smg至lg,優(yōu)選lmg至700mg,更優(yōu)選5mg至100mg的式(l)化合物,取決于受治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、體重和狀況,或者藥物組合物可以以每單元?jiǎng)┝堪A(yù)定量活性成分的單元刑型存在.優(yōu)選的單元刑型為那些包含日刑量或分刑量(sub-dose),如上所述,或其適宜部分的活性成分。而且,這樣的藥物組合物可以通過(guò)藥物領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備.式(I〃)的化合物可以通過(guò)任意給藥途徑給藥。適宜的給藥途徑包括口服、直腸、鼻腔、局部(包括口腔或舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、膜內(nèi)或硬膜外)。應(yīng)當(dāng)理解,優(yōu)選的給藥途徑可以根據(jù)例如接收者的情況的綜合而改變.適于口服給藥的藥物組合物可以為分離的單元例如膠囊或片刑;粉劑或顆粒劑;水性或非水性液體中的溶液或混懸液;可食用泡沫劑(foam)或攪拌劑(whip);或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。例如,對(duì)于片劑或膠囊形式的口服給藥而言,活性藥物組分可以與口服、無(wú)毒可藥用惰性栽體聯(lián)合,所述載體例如乙醇、甘油、水等。粉劑可通過(guò)將化合物搗碎成適宜的細(xì)小尺寸并且與類似的搗碎藥物栽體例如可食用糖類例如淀粉或甘露醇混合制備。也可包含調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠囊可通過(guò)制備如上所述的粉末混合物并填充入成形的明膠鞘來(lái)制備.在填充操作之前,可給粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑例如膠體二氣化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鉀或固體聚乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉來(lái)改善當(dāng)攝取膠嚢時(shí)的藥物利用度.而且,當(dāng)需要或必要時(shí),適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑也可摻入到混合物中.適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然樹(shù)糖類例如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味刑、天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等.在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等.崩解劑包括,但不限于,淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等.片劑通過(guò)制備粉末混合物、制?;蝾A(yù)壓,加入潤(rùn)滑劑和崩解劑,并壓成片來(lái)制備。粉末混合物是通過(guò)將該化合物與如上所述的稀釋刑或基質(zhì),任選地與粘合劑例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷稱,溶液延緩劑例如石蠟,吸收促進(jìn)刑例如四價(jià)鹽和/或吸收劑例如膨潤(rùn)土、高呤土或礴酸二鈣混合,并適當(dāng)?shù)負(fù)v碎來(lái)制備.粉末混合物可以通過(guò)與粘合刑例如糖漿、淀粉糊、阿卡迪亞粘膠、或纖維質(zhì)或聚合材料溶液潤(rùn)濕,并加壓過(guò)篩網(wǎng)來(lái)制備.作為備選制粒方法,粉末混合物可以用壓片機(jī)來(lái)制備,結(jié)果為不完全成形的預(yù)壓片破裂為顆粒??赏ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來(lái)潤(rùn)滑顆粒以防止對(duì)片刑成形模的粘合。然后,將潤(rùn)滑的混合物壓制成片.本發(fā)明的化合物也可與自由流動(dòng)的惰性栽體混合而直接壓制成片,不需要經(jīng)過(guò)制粒或預(yù)壓步驟,可提供由蟲(chóng)膠密封涂層、糖或聚合材料的涂層和蠟的拋光涂層組成的清澉或不透明的防護(hù)涂層??蓪⑷玖霞尤氲竭@些涂層中以區(qū)分不同單元?jiǎng)┬?口服液體例如溶液、糖漿和醜劑可以制備成刑量單元,以便給定的劑量包含預(yù)定量的化合物,糖漿劑可以通過(guò)將化合物溶于適宜的有香料的液體溶液中制備,而Sfc劑可以通過(guò)使用無(wú)毒的含醇溶媒來(lái)制備?;鞈倚炭赏ㄟ^(guò)將化合物分散在無(wú)毒溶媒中來(lái)制備。也可加入增溶劑和乳化劑例如乙氣化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇酯、防腐劑、香味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等.當(dāng)適宜時(shí),口服給藥的刑量單元制刑可以被微囊化,也可以制備該制劑以延緩或持續(xù)釋放,例如通過(guò)包衣或?qū)㈩w粒物質(zhì)包埋在聚合物、蠟類中等。根據(jù)本發(fā)明使用的藥劑也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)給藥,例如小的單層囊泡、大的單層囊泡和多層囊泡.脂質(zhì)體可由多種褲脂例如膽固醇、硬脂耽胺或褲酸卵礴脂來(lái)制備.根據(jù)本發(fā)明使用的藥刑也可以通過(guò)使用單克隆抗體作為化合物分子偶合的獨(dú)立栽體來(lái)遞送。所述化合物也可以與可溶性聚合物例如靶向藥物栽體偶合.這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷嗣、吡喃共聚物、聚鞋丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚輕乙基門冬酰胺酚、或用棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧聚賴氨酸.而且,化合物可以與一類用于得到藥物控釋釋放的生物可降解的聚合物偶合,所述聚合物例如聚乳酸、聚s-己內(nèi)癍、多羥基丁酸、多正醋類、聚羧搭、聚二氫吡喃類、聚腈基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物,適于經(jīng)皮給藥的藥物制刑可以為分離的貼劑,其預(yù)期可保持與接受者的表皮長(zhǎng)期直接接觸.例如,活性成分可通過(guò)離子透入法遞送,如通常在PharmaceuticalResearch,3(6),(1986)中描述的.適于局部給藥的藥物制刑可配制成軟骨、乳骨、混懸劑、粉劑、溶液、糊刑、凝膠劑、噴霧刑、氣溶劑或油.對(duì)于治療眼部或其它外部組織例如口和皮膚而言,制劑優(yōu)選以局部軟骨或乳青應(yīng)用.當(dāng)制劑成軟骨時(shí),活性成分可以與石蠟或水混溶性乳奮基質(zhì)一起應(yīng)用.另外,活性成分可以被配制成含有水包油型乳骨基質(zhì)或油包水型基質(zhì)的乳骨。適于用于局部給藥至眼部的藥物制劑包含滴眼劑,其中活性成分溶解或混懸于適宜的栽體中,尤其是水溶液中。適于口內(nèi)局部給藥的藥物制劑包含錠劑、軟錠劑和口腔洗劑.適于直腸給藥的藥物制劑可以是栓劑或灌腸劑.適于鼻腔給藥的其中栽體是固體的藥物制劑包括粗粉,其具有的粒徑為20至500微米,其以攝取其中嗅劑的方式給藥,即,從靠近鼻子的含有粉末的容器通過(guò)具腔快速吸入.用于以噴真刑或滴真劑給藥的其中栽體是液體的適宜制劑包括活性成分的水或油溶液.適于通過(guò)吸入給藥的藥物制刑包括細(xì)顆粒粉刑或霧劑,其可通過(guò)多種類型計(jì)量的刑量加壓氣溶膠、噴霧器或吸入器產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制刑可以為陰道栓劑、棉塞、乳骨、凝膠刑、糊刑、泡沫劑或噴霧制劑.適于胃腸外給藥的藥物制劑包括含水或不含水無(wú)菌注射液,其可包含抗氧劑、緩沖刑、抑菌刑和使制刑與預(yù)期的接受者等滲的溶質(zhì);和含水或不含水無(wú)菌混懸刑,其可包含助懸劑和增稠刑.該制劑可裝入單位劑量或多劑量容器中,例如密封的安瓿和藥瓶,可貯存在冷凍干燥(凍干)條件下,在立即使用前,僅需要加入無(wú)菌液體栽體,例如注射用水。臨時(shí)注射溶液或混懸劑可由無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備,應(yīng)當(dāng)理解,除了上述成分,所述制刑還可包含其它和涉案的制劑類型有關(guān)的本領(lǐng)域常用藥劑,例如適于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。如所指出的,將治療有效量的式(I)的特定化合物給藥哺乳動(dòng)物。典型地,給藥本發(fā)明藥劑之一的治療有效量取決于多種因素,包括例如哺乳動(dòng)物的年齡、體重、需要治療的精確情況、病癥的嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)、給藥途徑??傊?,治療有效量將由護(hù)理醫(yī)師或獸醫(yī)慎重確定.典型地,式(I)化合物的給藥范閨為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天,更通常為1至10mg/kg體重/天。以下實(shí)施例僅用于闡述且無(wú)意于以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例如本文中使用的,在這些方法、方案和實(shí)施例中使用的標(biāo)記和慣20例與當(dāng)前科學(xué)文獻(xiàn)中例如JournaloftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiologicalChemistry中使用的那些一致,標(biāo)準(zhǔn)的單一字母或三個(gè)字母的縮寫通常用于表示氨基酸殘基,除非另有說(shuō)明,假定其為L(zhǎng)-構(gòu)型.除非另有說(shuō)明,所有起始物質(zhì)得自市售供應(yīng)商,不需進(jìn)一步純化使用.具體地,可在實(shí)施例和通篇說(shuō)明書中使用下述縮寫g(克);mg(毫克);L(升);mL(毫升);PL(微升)psi(磅/平方英寸);M(摩爾);mM(毫摩爾);N(當(dāng)量);Kg(千克);i.v.(靜脈注射);Hz(赫茲);MHz(兆赫)raol(摩爾);mmol(毫摩爾);RT(室溫);min(分鐘)h(小時(shí));mp(溶點(diǎn));TLC(薄層色諳);Tr(停留時(shí)間);RP(反相);DCM(二氯甲烷);DCE(二氯乙烷)DMF(N,N-二甲基甲酜胺);HOAc(醋酸);TMSE(2-(三甲基砝烷基)乙基);TMS(三甲基硅烷基);TIPS(三異丙基甲硅烷基);TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基);HPLC(高壓液相色詳法);THF(四氪呋喃);DMSO(二甲亞鞏);EtOAc(乙酸乙酯);DME(1,2-二甲氧基乙烷);EDTA乙二胺四乙酸;FBS胎牛血清IM畫Iscove,sModifiedDulbecco,s介質(zhì)IMS工業(yè)甲基化酒精;PBS磷酸鹽緩沖生理鹽水;RPMIRoswellParkMemorialInstituteRIPA緩沖液*RT室溫*150mMNaCl,50mMTris-HCI,pH7.5,0.25%(w/v)-脫氧膽酸,1%NP-40,5mM原釩酸鈉,2mM象化鈉和蛋白酶抑制刑雞尾酒.除非另有說(shuō)明,所有的溫度用TC(攝氏度)表示.除非另有說(shuō)明,所有的反應(yīng)在惰性條件和室溫下進(jìn)行.GW572016F為拉帕替尼,其化學(xué)名為N-{3-氯-4-(3-氟苯甲基)氣苯基)-6-5-({2-(甲烷磺酰基)乙基氨基}甲基)-2-吹響基-4-全唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物.實(shí)施例1GW572016F的制備階段1在20至25TC下,用三正丁胺(l.2當(dāng)量)處理攪拌的3H-6-喹唑啉-4-胡(化合物A)的甲苯(5體積)混懸液,然后,加熱至90TC。加入氯氧化褲(Phosphorousoxychloride)(1.1當(dāng)量),然后加熱回流反應(yīng)混合物.將反應(yīng)混合物冷卻至50TC,加入甲苯(5體積).加入固體形式的化合物C(1.03當(dāng)量),加熱漿液返回至90TC,攪拌l小時(shí).將漿液轉(zhuǎn)移至第二個(gè)容器中;用甲苯(2體積)洗滌第一個(gè)容器,并且與反應(yīng)混合22物混合.將反應(yīng)混合物冷卻至70C,在1小時(shí)內(nèi)滴加1.0M水性氬氧化鈉溶液(16體積)至攪拌的漿液中,保持成分溫度為68-72"C。在65-70TC撹拌1小時(shí),然后在l小時(shí)內(nèi)冷卻至201C.在201C攪拌混懸液2小時(shí),過(guò)濾收集產(chǎn)物,連續(xù)用水(3x5體積)和乙醇洗滌,然后在50-60TC真空干燥。體積數(shù)根據(jù)使用的化合物A的數(shù)量引用.觀察到的百分收率范圍90%至95%,白色或黃色晶體.階段2將N-{3-氯_4_(3-氟苯甲基)氧苯基)_6-棟_4-全峻啉胺—化合物D(lwt)、硼酸一化合物E(0.37wt,1.35當(dāng)量)和活性炭上(0.028wt,50%水分)10%鈀的混合物在IMS(15體積)中勻漿。攪拌得到的混懸液5分鐘,用二異丙基乙胺(0,39體積,1.15當(dāng)量)處理,然后加熱至70TC約3小時(shí),直到反應(yīng)完全(用HPLC分析確定),用四氫呋喻(THF,15體積)稀釋混合物,然后熱濾除去催化劑。容器用IMS洗滌(2體積)。在5-10分鐘內(nèi),將對(duì)甲笨磺酸一水合物(1.5wt,4當(dāng)量)的水溶液(1.5體積)加入到濾過(guò)的保持在65TC的溶液中.當(dāng)在60-75TC攪拌混懸液l小時(shí)結(jié)晶后,在1小時(shí)內(nèi)冷卻至約25TC,再次室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集固體,用IMS(3體積)洗滌,然后在約50TC真空干燥,得到化合物F,呈桔黃色結(jié)晶固體(從包含約5%w/wEtOH的乙醇溶劑合物中分離),階段3NaHB(0Ac)3將化合物F(l重量)和2-(甲磺?;?乙胺鹽酸鹽(0.4重量,1.62當(dāng)量)懸浮于THF(10體積)中。連續(xù)加入醋酸(0,354體積,4當(dāng)量)和二異丙基乙胺(DIPEA,1.08體積,4.01當(dāng)量)。在30-35TC攪拌得到的溶液約1小時(shí),冷卻至約2210.然后,在約15分鐘內(nèi)不斷裝料加入三乙酰氣基硼氫化鈉(0.66重量,2.01當(dāng)量)(在該點(diǎn)可看到某些泡騰現(xiàn)象)。在約221C攪拌得到的混合物約2小時(shí),然后取樣用于HPLC分析,加入水性氫氧化鈉(25%w/w,3體積)淬滅反應(yīng),然后再加入水(2體積),攪拌約30分鐘(在開(kāi)始加入苛性鈉時(shí)可看到某些泡騰現(xiàn)象),然后,分離水相。用THF(2體積)萃取,然后用25y。w/v水性氯化銨溶液(2x5體積)2洗滌混合的THF萃取物2次.制備對(duì)甲苯磺酸一水合物(p-TSA,0.74wt,2.5當(dāng)量)的水溶液(l體積)1,加熱至約60TC,加入GW572016F(化合物G)(0,002wt)晶種.在至少30分鐘內(nèi)給GW572016的游離堿THF溶液中加入對(duì)TSA溶液,同時(shí)保持批料溫度(batchtemperature)在60±3"C'在約601C攪拌得到的混懸液l-2小時(shí),在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20-251C,在該溫度老化約l小時(shí).過(guò)濾收集固體,用95:5THF:水(3x2體積)洗滌,在約351C真空干燥,得到GW572016F-化合物G,亮黃色結(jié)晶固體。預(yù)期產(chǎn)率80%,理論產(chǎn)率117%w/w。i最小反應(yīng)體積約l體積.2最大反應(yīng)體積為約7體積。#分析矯正將N-(3-氯-4-[(3—氟苯甲基)氧苯基)-6-5-(U2—(甲烷磺酰基)乙基氨基}甲基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺一化合物G(1wt)的二甲苯橫酸鹽一水合物鹽的四氬呋喃(THF,14體積)和水(6體積)的混懸液加熱至約55-60TC,加熱30分鐘,得到溶液,其通過(guò)過(guò)濾澄清,用THF/水(7:3比例,2體積)引流(line)洗滌到結(jié)晶容器中。加熱回流得到的溶液,在大氣壓下,蒸除四氫呋喃(9vo1,與水95。/。w/w的共淬混合物).所述溶液由N-{3-氯-4-(3-氟苯甲基)氣1苯基}-6-5-({2-(甲烷磺?;?乙基1氨基}甲基)-2-呋喃基l-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物(0.002wt)作為晶種.一旦開(kāi)始結(jié)晶,加入水(6體積),同時(shí)保持反應(yīng)溫度高于55TC.在約2小時(shí)內(nèi),冷卻混合物至5-151C,過(guò)濾收集固體,用四氫呋喃/水(3:7比例,2體積),然后用四氫呋喃/水(19:1比例,2體積)洗滌,在45TC真空干燥,得到N-{3-氯-4-(3-氟苯甲基)氣1苯基)-6-5-({2-(甲烷磺?;?乙基氨基}甲基)-2-呋喃基l-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物-化合物G,呈亮黃色固體結(jié)晶。實(shí)施例2通過(guò)拉帕替尼和多西紫杉醇或托泊替康給藥細(xì)胞系得自AmericanTypeCultureCollection.所述細(xì)胞保存在含有RPMI1640(Invitrogen#22400-089)的組織培養(yǎng)瓶中,RPMI1640中含有10。/o的胎牛血清(FBS,HyCkme#SH30071,03),并且在37"于含有5。/。C02的大氣中培養(yǎng),直到用于確定ICso的平皿接種.為了25確定ICso,將細(xì)胞以5,000細(xì)胞/孔接種于96孔組織培養(yǎng)皿中的適宜培養(yǎng)基中,放回培養(yǎng)器過(guò)夜.在最初引種約24小時(shí)后,將細(xì)胞暴露于GW572016的二甲苯磺酰鹽形式、單獨(dú)的GW572016F、單獨(dú)的托泊替康或多西紫杉醇、或GW572016F與托泊替康或多西紫杉醇的聯(lián)合之中。細(xì)胞在50%RPMI和50%低葡萄糖DMEM介質(zhì)中,其包含5%FBS、50微克/ml慶大霉素和0.3y。DMSO.所有服藥均相伴執(zhí)行,并且每種藥劑與GW572016F的服藥比率被適當(dāng)調(diào)節(jié)以反映各藥劑對(duì)各細(xì)胞系的相對(duì)藥效.在大多數(shù)情況下,藥劑以單一固定比率服藥。在一些情況下,該數(shù)據(jù)也包括通過(guò)以矩陣形式服藥產(chǎn)生的CI值。當(dāng)在兩種服藥形式中服藥比率為1:l時(shí),將來(lái)自矩陣服藥的CI值包括在內(nèi)。參見(jiàn)以下服藥形式.在化合物暴露三天后,抽吸除去生長(zhǎng)介質(zhì).用0.1ml每孔的亞甲藍(lán)(Sigma弁M9140,0.5。/。的50:50乙醇:水溶液)染色細(xì)胞,然后室溫培養(yǎng)至少30分鐘來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞生物重.抽吸染劑,將培養(yǎng)皿浸漬在去離子水中洗滌,然后空氣干燥.通過(guò)加入0.1ml的增溶溶液(l.(T/oN-l月桂基肌氨酸、鈉鹽、Sigma#L5121的PBS溶液)使細(xì)胞釋放染劑。室溫培養(yǎng)培養(yǎng)皿40分鐘'用TecanSpectra全自動(dòng)定量繪困蘇標(biāo)儀在620nM讀數(shù)吸收率.計(jì)算相對(duì)于未處理的對(duì)照細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制百分比。使用Levenberg和Marquardt方法(Mager,1972)和方程y=Vmas*l-(X7(K"+Xn))(其中"K"等于IC50)來(lái)計(jì)算IC50值.26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>為各單獨(dú)或聯(lián)合藥劑生成IC50值.將IC50值插入來(lái)自Chou和Talalay的聯(lián)合指數(shù)方程Da,Cnmb/Da+Db,c。mb/Db,其中Da和Db是各單獨(dú)藥劑的IC50。Da,c。mb是產(chǎn)生50%抑制效果的聯(lián)合中試劑a的量.Db,e咖b是產(chǎn)生50%抑制效果的聯(lián)合中試刑b的量。若實(shí)際以彼此1:1比率服藥,則Da,c。mb-Db,c。mb。大于l的值表示拮抗作用。小于l的值表示協(xié)同作用,可假定通過(guò)與1.0的差值來(lái)反映拮抗或協(xié)同程度,即0.5比0.8更具協(xié)同性且2.0比l.S更具拮抗性。需要重點(diǎn)指出數(shù)值l.O是預(yù)測(cè)的加和性。聯(lián)合給藥可能比任一單獨(dú)藥劑得到更大的抑制效果,但是仍被考慮為具有拮抗性。這種情況發(fā)生在當(dāng)聯(lián)合效果的幅度并非該數(shù)學(xué)模型能夠預(yù)測(cè)的時(shí)候。正在開(kāi)發(fā)另一種分析模板來(lái)比較該聯(lián)合與最佳單一藥劑。Chou和Talalay模型也假定該單獨(dú)藥劑正獨(dú)立作用或者處于獨(dú)立途徑并且相互排斥.對(duì)該假定藥劑通過(guò)與GW572016F相同的機(jī)制工作的模型的采用增加了一部分CI值,但是并未改變?cè)摂?shù)據(jù)組中藥刑的排序。下表包括了對(duì)于相互排斥和相互未排斥的CI定值(determination)的聯(lián)合指數(shù)值。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>聯(lián)合尼/拉帕脊尼/托泊替康,理!UI鵬龍,實(shí)施例3BT474vs.拉帕替尼和多西紫杉醇的聯(lián)合具有BT474腫瘤的大鼠被單獨(dú)給藥拉帕替尼(200和100mg/kg;SIDx21天,或在多西紫杉醇的前2天和1天),且聯(lián)合多西紫杉醇(25和50mg/kgIP,一周一次x3周)。在兩個(gè)試驗(yàn)中,單獨(dú)的50mg/kg的多西紫杉醇且聯(lián)合拉帕替尼是高效的,然而,在兩個(gè)試驗(yàn)中,25和50mg/kg的泰索帝在3周的服藥后引起體重?fù)p失。在第一個(gè)試驗(yàn)中沒(méi)有死亡,且在第二個(gè)試驗(yàn)中在接受了多西紫杉醇U5mg/kg)和拉帕替尼(200mg/kgx21天)的8只大鼠組中有1只死亡.所有存活的大鼠在服藥完成時(shí)迅速恢復(fù)體重。治療組和結(jié)果如下。治療組%抑制1.HPMCT80溶醃(qdx21天)ND2.Tax-25(3、10、17天)773.Tax—50(3、10、17天)984.GW016-200(sidx21天)1025.GW016-100(sidx21天)796.GW016-200(以連續(xù)日每周2次x3周)587.GW016-200(以連續(xù)日每周2次x3周)+泰索帝-50(每周一次x3周)988.GW016-100(sidx21天)+泰索帝-50(每周一次x3周)1039.GW016-200(sidx21天)+Tax-25(每周一次x3周)109實(shí)施例4拉帕替尼聯(lián)合曲妥單抗的臨床研究登記患有晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌(過(guò)表達(dá)erbB2蛋白2+或3+,由免疫組織化學(xué)和/或原位雜交熒光確認(rèn))的患者(pts).每日給藥增加的拉帕替尼劑量水平(750-1500rag),每4周重復(fù)(q4weeks),聯(lián)合曲妥單抗的周標(biāo)準(zhǔn)服藥(4mg/kg負(fù)荷劑量,隨后每周2mg/kg輸注)。三個(gè)pts以每種劑量水平治療,在劑量-限制毒性事件中擴(kuò)充到6個(gè)。獲得有限的藥物代謝動(dòng)力學(xué)樣本來(lái)確定峰濃度和治療相關(guān)的毒性之間的任何關(guān)聯(lián)。在1500rog/d的劑量水平個(gè)別地各報(bào)導(dǎo)了一次劑量—限制3級(jí)疲勞和3級(jí)惡心發(fā)病率.1—2級(jí)腹瀉、食欲缺乏、疲勞和皮疹是通常的毒性。在第8周以及隨后每8周進(jìn)行每個(gè)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的臨場(chǎng)應(yīng)答評(píng)估.治療了26個(gè)pts(750組(cohort)-3;1000組-10;1250組-10;1500組-3).中值年齡為54歲(30-81)'完成了75個(gè)治療周期(4周=1個(gè)治療周期)中值為2.20個(gè)pts的應(yīng)答值得評(píng)價(jià)4PR,期間1一4月;9SD,期間l-5月,和7PD,在l-6月內(nèi),在152個(gè)治療周期之后的應(yīng)答評(píng)價(jià)5PR,期間分別為1.9、2.6、3.9、5.0+,和6.9+月和1個(gè)7.7+月的CR,CR-定義為靶損傷的消失的完全應(yīng)答PR-定義為至少30%靶損傷減少的部分應(yīng)答SD-定義為沒(méi)有生長(zhǎng)或某些靶損傷減少的穩(wěn)定疾病實(shí)施例5拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑的臨床研究登記患有晚期乳癌、ER或PR陽(yáng)性、或可能應(yīng)答于該聯(lián)合治療的其它腫瘤(例如卵巢、子宮內(nèi)膜)的患者(pts),給藥增加的拉帕替尼刑量(1250-1500rag),每4周重復(fù),聯(lián)合來(lái)曲唑的標(biāo)準(zhǔn)劑量(2.5mg/d)。三個(gè)患者(pts)以每種劑量水平治療,在劑量-限制毒性事件(DLT)中擴(kuò)充到6個(gè),在2個(gè)劑童水平(1250rog組-4pts,1500rag組-13pts)登記了17個(gè)pts(17F,中值年齡50,32-74歲,KarnofskyPS中值為卯%)完成了33個(gè)治療周期(4周-l個(gè)治療周期)中值為2.在1500mg/d的劑量水平報(bào)導(dǎo)了一次DLT(gr3腹瀉)發(fā)病率.理想的耐受方案確定為來(lái)曲唑2.5mg+拉帕替尼1500mg/d.l-2級(jí)腹瑪、食欲缺乏、疲勞和皮滲是通常的血液毒性,在16個(gè)可評(píng)估的患者中,3個(gè)pts經(jīng)歷了》2月的SD(乳癌-lpt,膀胱癌-lpt,子宮內(nèi)膜癌-lpt和子宮頸癌-lpt)且4個(gè)患者在2-4月內(nèi)經(jīng)歷了PD.實(shí)施例6拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的臨床研究在45個(gè)患有晚期實(shí)體瘸的患者(pts)中進(jìn)行聯(lián)合拉帕替尼和卡培他濱的2-部分相(Phase)I研究(A)刑量-增大相(24pts)和(B)處于最佳耐受方案(OTR)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)相(21pts):M/F(23:22),年齡中值57yrs(34-78),ECOG(0/1/2:29/13/3),深度輕度預(yù)治療(23:22),腫瘤類型(H&N(8);乳癌(8),結(jié)腸直腸癌(7),肺癌(6),其它(16))和中值周期3(1-9).每3周,Pts由14天的卡培他濱(C)(1500-2500mg/m2)和每曰的拉帕替尼(L)(1250-1500mg)治療。刑量-限制毒性(DLT)為3級(jí)粘膜炎,疲勞和食欲缺乏-1250L/2000C(n-l);3級(jí)皮滲(n-l),3級(jí)腹瑪(n-l)-1500L/2000C和2級(jí)出30血性口腔炎(11=1),3級(jí)腹瀉(n-l)-1250L/2500C。其它毒性包括口腔炎(36%),惡心/嘔吐(30%),腹瀉(45%),非結(jié)合性高膽紅素血癥(14%),疲勞(19%),皮滲(38%)和手足綜合征(29%).OTR為1250L/2000C.應(yīng)答(RECIST標(biāo)準(zhǔn))包括在具有trastuzimab和化療耐受性的炎性乳癌的婦女中的l個(gè)CR。她的腫瘤過(guò)表達(dá)ErbB2^+),具有低TS,此外,觀察到4個(gè)PR(l個(gè)erlotinib-抗性H&N;紫杉烷耐受性-H&N;乳癌;胃癌)和6個(gè)>12周的SD.實(shí)施例7拉帕替尼與Bc卜2抑制劑的聯(lián)合檢查了拉帕替尼與Bc卜2抑制劑(HA14-1)對(duì)MCF-7人類乳癌細(xì)胞,HER-2/神經(jīng)鞘轉(zhuǎn)染MCF-7細(xì)胞系和他莫昔芬(TAM)抗性MCF-7細(xì)胞系的生長(zhǎng)的聯(lián)合效果.采用MTT四唑鹽染料試驗(yàn)確定細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)細(xì)胞給藥拉帕替尼和HA14-l作為羊一治療。拉帕替尼(1-10uM)和HA14-1(l-10uM)均給出對(duì)該3種細(xì)胞系中每一種的劑量依賴性生長(zhǎng)抑制.用EGFR/erbB-2抑制劑拉帕替尼和Bcl-2抑制劑HA14-1的聯(lián)合治療得到了對(duì)所有3種細(xì)胞系的協(xié)同生長(zhǎng)抑制。3權(quán)利要求1.下式(I″)化合物在制備與曲妥單抗聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中乳癌的藥物中的應(yīng)用。2.下式(I〃)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>在制備與來(lái)曲唑聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中乳癌的藥物中的應(yīng)用。3.下式(I〃)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>在制備與托泊替康聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中乳癌的藥物中的應(yīng)用。4.下式(I〃)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在制備與多西紫杉醇聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中肺癌的藥物中的應(yīng)用。5.下式(r')化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在制備與托泊替康聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中肺癌的藥物中的應(yīng)用。6.下式(r')化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在制備與托泊替康聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中結(jié)腸直腸癌的藥物中的應(yīng)用。7.下式(r')化合物在制備與抗雌激素化合物聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中乳癌的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺?;?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺和其鹽及溶劑合物在制備與至少一種其它抗腫瘤化合物聯(lián)合施用的用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/7068GK101564535SQ200910141549公開(kāi)日2009年10月28日申請(qǐng)日期2005年6月3日優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日發(fā)明者A·N·潘迪特,M·S·伯格,T·M·吉爾默申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆(科克)有限公司