專利名稱：斑蝥素、斑蝥提取物的羥丙基-β-環(huán)瑚精包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種斑蝥素、斑蝥提取物的包合物及其制備方法，特別涉及斑蝥素、斑蝥提取物的羥丙基- β -環(huán)糊精包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
斑蝥為節(jié)肢動(dòng)物門，芫菁科昆蟲南方大斑蝥(MyLabris phaLerata PaLLas)或黃 黑小斑蝥(MyLabris cichorii Linnaeus)的干燥體，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，又名斑貓，龍 尾，被列為下品。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，斑蝥可以治療癰疽，潰瘍，癬瘡等病癥，具有攻毒 蝕疽，迫血散結(jié)的作用。斑蝥中主要化學(xué)成分包括斑蝥素，脂肪，甲酸，色素及樹脂等，其中 單萜烯類成分斑蝥素為它的主要成分。斑蝥素是白色片狀晶體，120°C升華，熔點(diǎn)215 216°C，極微溶于冷水，微溶于熱水，易溶于丙酮(Ig 40mL)、氯仿(Ig 65mL)、二氯甲烷、 乙醚(Ig 560mL)、乙酸乙酯等油脂(Ig 150ml)。斑蝥素為鄰苯二甲酸酐結(jié)構(gòu)，在酸性 條件下穩(wěn)定，無共軛吸收基團(tuán)，紫外吸收弱?，F(xiàn)代藥理研究表明，斑蝥素可干擾癌細(xì)胞核酸及蛋白質(zhì)代謝，能明顯抑制多種動(dòng) 物移植性腫瘤，具有抗癌作用。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上有復(fù)方斑蝥注射液(商品名為艾迪注射 液)、復(fù)方斑蝥膠囊、癬濕藥水(鵝掌風(fēng)藥水)、斑蝥素乳膏等，療效確切。但斑蝥素具有強(qiáng) 烈的黏膜刺激性等副作用，從而限制了其的應(yīng)用，因此有必要對(duì)斑蝥素及斑蝥提取物進(jìn)行 制劑學(xué)的改進(jìn)，以提高療效，降低毒副作用，提高臨床治療水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種能夠降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種能夠降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供一種能夠降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種能夠降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物的制備 方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)斑蝥素包合物，由如下摩爾比的原料制成斑蝥素1摩爾 羥丙基-β -環(huán)糊精1 5摩爾。斑蝥素包合物，優(yōu)選由如下摩爾比的原料制成斑蝥素1摩爾 羥丙基-β -環(huán)糊精2摩爾。斑蝥素包合物的制備方法為按照摩爾比精密稱取斑蝥素和羥丙基_ β _環(huán)糊精，加10 30ml的60 80%乙 醇，在轉(zhuǎn)速為90 120r/min、溫度為30°C 50°C條件下恒溫?cái)嚢柚? 3小時(shí)，經(jīng)0. 22 μ m 微孔濾膜過濾，收集濾液，于60°C干燥3 5小時(shí)，即得。斑蝥素包合物的制備方法優(yōu)選為
按照摩爾比精密稱取斑蝥素和羥丙基-β-環(huán)糊精，加20ml的80%乙醇，在轉(zhuǎn)速 為lOOr/min、溫度為40°C條件下恒溫?cái)嚢柚?小時(shí)，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，收集濾液， 于60°C干燥4小時(shí)，即得。斑蝥提取物包合物，由如下原料制成
含1 3摩爾斑蝥素的斑蝥提取物 羥丙基_ β _環(huán)糊精1 3摩爾。斑蝥提取物包合物，優(yōu)選由如下原料制成含1摩爾斑蝥素的斑蝥提取物羥丙基_ β _環(huán)糊精2摩爾。斑蝥提取物包合物的制備方法為精密吸取適量體積的斑蝥無水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。精密稱取一定量的羥丙基- β _環(huán)糊精加入適量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在 轉(zhuǎn)速為90 120r/min、溫度為30°C 50°C條件下恒溫?cái)嚢柚烈?guī)定時(shí)間，0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，收集濾液，于60°C干燥，3 5小時(shí)，即得。斑蝥提取物包合物的制備方法優(yōu)選為精密吸取2ml斑蝥素含量為8. 658mg/mL的斑蝥無水乙醇提取液，加水配制成斑蝥 提取物的80%乙醇溶液。精密稱取一定量的羥丙基-β-環(huán)糊精(按照摩爾比1 2(斑蝥素羥丙 基-β _環(huán)糊精)加入適量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在轉(zhuǎn)速lOOr/min、溫度為40°C條件 下恒溫?cái)嚢柚?小時(shí)，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，收集濾液，于60°C干燥4小時(shí)，即得。所述斑蝥提取物可以自市場(chǎng)購(gòu)買，也可以按下述方法制備1、乙醇加熱回流斑蝥粉末10g，加入150mL無水乙醇，85°C水浴回流lh，過濾，濾 液減壓蒸餾回收溶劑。2、氯仿超聲提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超聲30min，過濾，濾液回收溶 劑。3、新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的鹽酸，靜置24h，過 濾，濾液回收溶劑。4、氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，靜置72h，過濾，濾液回收溶劑。本發(fā)明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能夠顯著降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜 刺激性，為斑蝥素及斑蝥提取物的臨床應(yīng)用提供新的思路。同時(shí)本發(fā)明斑蝥素及斑蝥提取 物的包合物的制備方法使斑蝥素及斑蝥提取物的包合物實(shí)現(xiàn)了很高的包合物生成率及藥 物利用率。下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1斑蝥素含量測(cè)定方法及斑螯提取物的制備一、儀器和材料LC-10A型液相色譜儀、紫外檢測(cè)器(日本島津)、6890N型氣相色譜儀、FID檢測(cè)器 (美國(guó)安捷倫)、Exstar 6200型熱分析儀(日本精工電子納米科技)、AVANCE III 600型 核磁共振波譜儀(德國(guó)BRUKER)、PW3710型X-Ray衍射儀(荷蘭Philips Analytic)。紫 外分光光度計(jì)(日本島津，UV-2550)。斑蝥素對(duì)照品(中國(guó)藥品生物樣品鑒定所，批號(hào)110783-200503)，斑蝥素純品(純度98. 54%，南京青澤醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，批號(hào)070818)，斑蝥藥材(河北 安國(guó)玉珍藥材行)，羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡ-β-⑶西安德立生物化工有限公司，批號(hào) 20071219)。正十六烷為色譜純(天津市化學(xué)試劑研究所，批號(hào)070918)，無水乙醇(北京 化工廠，批號(hào)20080326)，氯仿(北京化工廠，批號(hào)20080228)為分析純 二、斑蝥藥材的鑒別采用2005版藥典的方法斑蝥研成粉末，取3g，加氯仿20mL，振搖，濾過，濾液蒸 干，殘?jiān)檬兔?40°C )洗3次，每次5mL，傾去上清液，殘?jiān)勇确翴mL使溶解，為供試品。 取斑蝥素對(duì)照品5mg，加氯仿ImL使溶解為對(duì)照品。取上述兩種溶液各5 μ L，分別點(diǎn)于同一 硅膠G薄層板上，以氯仿-丙酮(98 2)為展開劑，展開，晾干，噴以0.1%溴甲酚綠乙醇溶 液，60°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。對(duì)照品Rf = 0. 71，供試品Rf = 0. 73。三、斑蝥提取物的制備1.預(yù)實(shí)驗(yàn)1. 1乙醇加熱回流斑蝥粉末10g，加入150mL無水乙醇，85°C水浴回流lh，過濾， 濾液減壓蒸餾回收溶劑，剩余提取液轉(zhuǎn)移至50mL容量瓶，加入ImL內(nèi)標(biāo)(正十六烷)，定容。1. 2氯仿超聲提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超聲30min，過濾，濾液回收溶 齊U，剩余提取液轉(zhuǎn)移至50mL容量瓶，加入ImL內(nèi)標(biāo)(正十六烷)，定容。1. 3新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的鹽酸，靜置24h，過 濾，濾液回收溶劑，剩余提取液轉(zhuǎn)移至50mL容量瓶，加入ImL內(nèi)標(biāo)(正十六烷)，定容。1. 4氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，靜置72h，過濾，濾液回收溶 齊U，剩余提取液轉(zhuǎn)移至50mL容量瓶，加入ImL內(nèi)標(biāo)(正十六烷)，定容。以上溶液，各取2 μ L，GC檢測(cè)，得到各種方法的提取率。表1各種方法的提取率
權(quán)利要求
一種斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩爾比的原料制成斑蝥素1摩爾羥丙基 β 環(huán)糊精1～5摩爾。
2.如權(quán)利要求1所述的斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩爾比的原料制成 斑蝥素1摩爾 羥丙基_ β _環(huán)糊精2摩爾。
3.如權(quán)利要求1或2所述的斑蝥素包合物的制備方法，其特征在于該方法為按照摩爾比精密稱取斑蝥素和羥丙基-β -環(huán)糊精，加10 30ml的60 80%乙醇，在 轉(zhuǎn)速為90 120r/min、溫度為30°C 50°C條件下恒溫?cái)嚢柚? 3小時(shí)，經(jīng)0. 22 μ m微孔 濾膜過濾，收集濾液，于60°C干燥3 5小時(shí)，即得。
4.如權(quán)利要求3所述的斑蝥素包合物的制備方法，其特征在于該方法為按照摩爾比精密稱取斑蝥素和羥丙基_ β _環(huán)糊精，加20ml的80 %乙醇，在轉(zhuǎn)速為 lOOr/min、溫度為40°C條件下恒溫?cái)嚢柚?小時(shí)，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，收集濾液，于 60°C干燥4小時(shí)，即得。
5.一種斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩爾比的原料制成含1 3摩爾斑蝥素的斑蝥提取物 羥丙基- β -環(huán)糊精1 3摩爾。
6.如權(quán)利要求5所述的斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩爾比的原料制成 含1摩爾斑蝥素的斑蝥提取物羥丙基- β _環(huán)糊精2摩爾。
7.如權(quán)利要求5或6所述的斑蝥提取物包合物的制備方法，其特征在于該方法為 精密吸取適量體積的斑蝥無水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。 精密稱取一定量的羥丙基- β -環(huán)糊精加入適量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在轉(zhuǎn)速為90 120r/min、溫度為30°C 50°C條件下恒溫?cái)嚢柚烈?guī)定時(shí)間，0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，收集濾液，于60°C干燥，3 5小時(shí)，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的斑蝥提取物包合物的制備方法，其特征在于該方法為精密吸取2ml斑蝥素含量為8. 658mg/mL的斑蝥無水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取 物的80%乙醇溶液。精密稱取一定量的羥丙基-β-環(huán)糊精(按照摩爾比1 2 (斑蝥素羥丙基-β-環(huán) 糊精)加入適量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在轉(zhuǎn)速lOOr/min、溫度為40°C條件下恒溫?cái)?拌至2小時(shí)，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，收集濾液，于60°C干燥4小時(shí)，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種斑蝥素、斑蝥提取物的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備方法，具體方法為按照摩爾比精密稱取斑蝥素和羥丙基-β-環(huán)糊精，加10～30ml的60～80％乙醇，在轉(zhuǎn)速為90～120r/min、溫度為30℃～50℃條件下恒溫?cái)嚢柚?～3小時(shí)，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，收集濾液，于60℃干燥3～5小時(shí)，即得。本發(fā)明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能夠顯著提高藥物的溶解度、降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜刺激性。
文檔編號(hào)A61K47/40GK101940793SQ200910148759
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者安琳娜, 朱春燕 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所