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一種含有黃原膠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng):一種含有黃原膠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,提供了一種含有黃原膠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑。
背景技術(shù)
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis),亦稱(chēng)為骨關(guān)節(jié)病,退行性關(guān)節(jié)炎,增生性關(guān)節(jié)炎,老 年性關(guān)節(jié)炎和肥大性關(guān)節(jié)炎等,好發(fā)在負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱及手指關(guān)節(jié)等部 位,為關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性變,并在關(guān)節(jié)邊緣有骨刺形成。骨關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)于老年人,隨著人 類(lèi)平均壽命的延長(zhǎng),骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率愈來(lái)越高,它嚴(yán)重妨礙工作,成為50歲以后喪失勞 動(dòng)力的最常見(jiàn)原因之一,由此,骨關(guān)節(jié)炎 成為亟待解決的重大問(wèn)題。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚。它的發(fā)生發(fā)展是一種長(zhǎng)期、慢性、逐步漸進(jìn)的 病理過(guò)程,涉及全身及局部面前許多因素。最早期的病理變化發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨,關(guān)節(jié)軟骨局 部發(fā)生軟化、糜爛,最后軟骨外露,繼發(fā)骨膜、關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)周?chē)∪獾母淖儭亩龟P(guān)節(jié)面 上生物應(yīng)力平衡失調(diào),形成惡性循環(huán),病變不斷加重。治療骨關(guān)節(jié)炎方法很多,藥物治療是 最常規(guī)的方法,而非留體類(lèi)藥物(NSAIDs)是目前臨床上最常用的治療骨關(guān)節(jié)炎藥物,包括 布洛芬(芬必得)、雙氯芬酸(扶他林)、美洛昔康(莫比可)、奈丁美酮(瑞力芬)等,雖然 它們療效確切,但副作用也比較明顯,比如消化道不良反應(yīng)、腎功能損害等,尤其對(duì)老年人 衰弱的器官傷害更大,極大的限制了此類(lèi)藥物的應(yīng)用。自上世紀(jì)80年代,骨關(guān)節(jié)炎的黏彈性補(bǔ)充療法問(wèn)世,即通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì) 酸鈉治療骨關(guān)節(jié)炎,并取得了革命性的進(jìn)展。透明質(zhì)酸作為關(guān)節(jié)滑液的重要組成部分,對(duì) 維持滑液的正常功能具有極其重要的意義,使得關(guān)節(jié)軟骨和滑液具有良好的彈性。通過(guò)關(guān) 節(jié)腔內(nèi)直接給以高分子量的透明質(zhì)酸鈉,可以直接改善關(guān)節(jié)滑液,并逐步修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨。該 方法的應(yīng)用使得眾多骨關(guān)節(jié)炎患者獲得健康。但單獨(dú)應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉雖然可修復(fù)損傷的軟 骨,從根本上治療骨關(guān)節(jié)炎,但修復(fù)速度慢,所需療程長(zhǎng)。黃原膠(Xanthan)又稱(chēng)漢生膠,是由野油菜黃單胞桿菌(Xanthomonas campestris)分泌的一種胞外酸性多糖。它是國(guó)外20世紀(jì)50年代開(kāi)始研究,60年代末開(kāi) 始應(yīng)用的一種功能性水溶膠。黃原膠就因其優(yōu)良的物化性質(zhì)-分散液的高黏度、觸變性、穩(wěn) 定性等被關(guān)注和研究,并在食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、采油、涂料等諸多方面得到了廣泛的應(yīng)用。黃原膠與透明質(zhì)酸為同一類(lèi)物質(zhì),都為高分子量水溶性且具有黏彈性的酸性多 糖,其分子量一般為數(shù)百萬(wàn)至數(shù)千萬(wàn)?;谄渌苣z的優(yōu)良特性,本發(fā)明提供了 一種含有黃 原膠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑。該制劑較透明質(zhì)酸制劑具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供黃原膠在制備用于改善和治療關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和/或 軟骨損傷的藥物制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有黃原膠的藥物制劑,其可用于改善和治療風(fēng) 濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和/或軟骨損傷。
本發(fā)明黃原膠在藥物制劑中的含量為為0.01% 5% (w/v),優(yōu)選0. 5% 3% (w/v)。組合物的滲透壓范圍為200m0smol/L 400m0smol/L ;pH值最低5. 5,最高9,優(yōu)選 PH7 8。該藥物制劑可制成任何可以用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的劑型,選自但不限于液體制劑或 凝膠制劑。
本發(fā)明藥物制劑的基本組方通常為黃原膠、其他藥理活性成分適量和適量的常 規(guī)藥劑輔料。其中,其他藥理活性成分選自但不限于透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、卵磷 月旨、硫酸軟骨素、海藻糖,還包括凝膠多糖如刺槐豆膠、結(jié)冷膠、卡拉膠、瓊脂糖、果膠、阿拉 伯樹(shù)膠;常規(guī)藥劑輔料選自但不限于溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、增粘劑、防 腐劑。本發(fā)明藥物制劑可制成任何可以用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的劑型,選自但不限于液體制 劑或凝膠制劑。本發(fā)明藥物制劑中黃原膠作為關(guān)節(jié)腔注射用藥物成分具有如下的優(yōu)點(diǎn)(1)黃原 膠水溶膠具有特殊的觸變性特點(diǎn),即黃原膠溶液是一種典型的假塑性流體,在低剪切速率 下,黃原膠溶液具有高黏度。逐漸增加剪切速率能使黏度逐步下降,即呈現(xiàn)黃原膠的假塑性 行為。剪切停止后,黃原膠的黏度會(huì)迅速恢復(fù)。黃原膠水溶膠這種特點(diǎn)使其作用于活動(dòng)的 骨關(guān)節(jié)時(shí),更有利于運(yùn)動(dòng)滲透,使其更好地潤(rùn)滑和保護(hù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的組織。(2)黃原膠水溶膠 是一種優(yōu)良的藥物控釋載體,與其他藥理活性成分組成的復(fù)合物注入關(guān)節(jié)腔,能起到更好 的治療效果;(3)黃原膠已公認(rèn)為是一種生物兼容性良好、安全的生物高分子物質(zhì),在人體 內(nèi)很難代謝降解,若注射于關(guān)節(jié)腔內(nèi),將保持很長(zhǎng)時(shí)間而不發(fā)生變化和降解,延長(zhǎng)其作用時(shí) 間,這點(diǎn)優(yōu)于透明質(zhì)酸鈉。本發(fā)明涉及到含有黃原膠注射藥物組合物具有以上特點(diǎn),能更好 地改善和治療骨關(guān)節(jié)炎,有效地減輕患者痛苦。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方
黃原膠(平均相對(duì)分子量1000萬(wàn))Ig
磷酸二氫鈉0. 16
磷酸氫二鈉0. 756
氯化鈉0.411
水加至IOOml
pH7.33
滲透壓300 mOsmol/L實(shí)施例二 一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的凝膠制劑組方黃原膠(平均相對(duì)分子量1000萬(wàn))0. 5g
剌槐豆膠0. 5g
磷酸二氫鈉0. 16g 磷酸氫二鈉0. 756g
氯化鈉0.41 Ig
水加至IOOml
pH7.45
滲透壓300 mOsmol/L實(shí)施例三一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的凝膠制劑組方
黃原膠(平均相對(duì)分子量1000萬(wàn))3g
刺槐豆膠0. 5g
磷酸二氫鈉0. 16g
磷酸氫二鈉0. 756g
氯化鈉0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.05
滲透壓320 mOsmol/L實(shí)施例四一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方
黃原膠(平均相對(duì)分子量1500萬(wàn))O.Olg
磷酸二氫鈉0. 16g
磷酸氫二鈉0. 756g
氯化鈉0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.56
滲透壓280 m0smol/L
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)1 本發(fā)明實(shí)施例一對(duì)顳下頌關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效研究取健康大耳兔24只,隨機(jī)分成3組(實(shí)驗(yàn)組_黃原膠組、陽(yáng)性對(duì)照組_醋酸潑尼 松龍組、陰性對(duì)照組_生理鹽水組),通過(guò)雙側(cè)顳下頌關(guān)節(jié)上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立 顳下頌關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的模型。造模后,實(shí)驗(yàn)組關(guān)節(jié)上腔注射本發(fā)明實(shí)施例一 0. 2mL,陽(yáng)性對(duì) 照組關(guān)節(jié)上腔注射2. 5%醋酸潑尼松龍0. 2mL,陰性對(duì)照組關(guān)節(jié)上腔注射生理鹽水0. 2mL, 每2周1次,連續(xù)注射4次共8周完成治療。治療結(jié)束后處死動(dòng)物,進(jìn)行病理學(xué)觀察,記錄 病理積分,見(jiàn)表1。表1兔顳下頌關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病理積分表
權(quán)利要求
黃原膠在制備用于改善和治療關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和/或軟骨損傷的藥物制劑中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述制劑通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥。
3.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述制劑為液體制劑或凝膠制劑。
4.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述黃原膠的含量為0.01% 5%,w/v,優(yōu)選 0. 5% 3%,w/v。
5.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于,所述黃原膠的平均相對(duì)分子質(zhì)量為200萬(wàn) 2000萬(wàn),優(yōu)選1000萬(wàn) 2000萬(wàn)。
6.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述制劑的滲透壓范圍為200m0Smol/L 400m0smol/L ;pH值為5. 5 9,優(yōu)選pH值為7 8。
7.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述制劑中含有適量的其他藥理活性成分和 適量的常規(guī)藥劑輔料。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用,其特征在于所述的其他藥理活性成分為透明質(zhì)酸鈉、殼 聚糖、甲基纖維素、卵磷脂、硫酸軟骨素、海藻糖和/或凝膠多糖,上述的凝膠多糖為刺槐豆 膠、結(jié)冷膠、卡拉膠、瓊脂糖、果膠和/或阿拉伯樹(shù)膠;所述的常規(guī)藥劑輔料為溶劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、增黏劑和/或防腐劑。
9.一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑,其特征在于所述制劑中含有黃原膠。
10.權(quán)利要求9所述的制劑,其特征在于所述制劑的基本組成為黃原膠、其他藥理活 性成分0 適量,其余為常規(guī)藥劑輔料。
11.權(quán)利要求9或10所述的制劑,其特征在于所述制劑中黃原膠的含量為0.01% 5%,w/v,優(yōu)選 0. 5% 3%,w/v。
12.權(quán)利要求9或10所述的制劑,其特征在于所述黃原膠的平均相對(duì)分子質(zhì)量為200 萬(wàn) 2000萬(wàn),優(yōu)選1000萬(wàn) 2000萬(wàn)。
13.權(quán)利要求9或10所述的制劑,其特征在于所述制劑的滲透壓范圍為200m0Smol/ L 400m0smol/L ;pH值為5. 5 9,優(yōu)選pH值為7 8。
14.權(quán)利要求9或10所述的制劑,其特征在于所述制劑為用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何 劑型,優(yōu)選液體制劑或凝膠制劑。
15.權(quán)利要求9或10所述的制劑在制備用于改善和治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié) 炎、滑膜炎和/或軟骨損傷的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有黃原膠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物制劑,其特征在于該制劑中含有黃原膠。本發(fā)明所涉及的制劑中黃原膠作為關(guān)節(jié)腔注射用藥物成分具有良好黏彈性、良好潤(rùn)滑性的優(yōu)點(diǎn),且具特殊的觸變性特點(diǎn),并可作為優(yōu)良的藥物控釋載體,在關(guān)節(jié)腔內(nèi)作用時(shí)間持久。本發(fā)明涉及到的藥物制劑能改善和治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和/或軟骨損傷,有效減輕病患痛苦。
文檔編號(hào)A61K31/736GK101940587SQ20091014876
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者凌沛學(xué), 朱希強(qiáng), 李海軍, 郭學(xué)平, 韓冠英, 顏震 申請(qǐng)人:山東省生物藥物研究院
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