專利名稱：含有鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍的組合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種以鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍為活性成份的口服制劑。

背景技術(shù)：
鹽酸吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其作用機(jī)制與胰島素存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加胰島素的葡萄糖處理，并減少肝糖輸出。鹽酸二甲雙胍是目前世界上發(fā)達(dá)國(guó)家仍在使用的口服類抗高血糖藥物，也是2型糖尿病患者特別是肥胖型患者的首選藥物，二甲雙胍是通過抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖和增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性、增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用而降低血糖。在單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，與吡格列酮聯(lián)合用藥，作用集中在代謝缺陷，更有效控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生率。發(fā)揮兩藥協(xié)同作用的同時(shí)，還降低了藥物的不良反應(yīng)。也更好地控制血糖，防止和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。
鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方片(以下簡(jiǎn)稱復(fù)方片)，由日本武田制藥北美公司研制成功，于2005年8月獲得FDA批準(zhǔn)，同時(shí)在美國(guó)上市，商品名為ACTOplus。用于治療2型糖尿病。國(guó)內(nèi)尚無生產(chǎn)企業(yè)。
在鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑研制中，發(fā)現(xiàn)制成復(fù)方片中鹽酸吡格列酮的溶出度起初釋放較緩慢。藥物的溶出度起初釋放緩慢可能會(huì)給病患者帶來藥物起效遲緩及起初療效欠佳等現(xiàn)象。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服復(fù)方中鹽酸吡格列酮的起初低溶出度，提供一種起初溶出度較高的鹽酸吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑。
本發(fā)明公開了一種鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑包括 鹽酸二甲雙胍30～65份 鹽酸吡格列酮1～2份 填充劑 5～10份 崩解劑 0.8～3份 粘合劑 2～5份 其中所述的鹽酸吡格列酮的粉末粒徑為按重量計(jì)，50-75μm占80％左右，其余為50μm以下。
其中優(yōu)選為 鹽酸二甲雙胍30份 鹽酸吡格列酮1份 填充劑 6份 崩解劑 1份 粘合劑 3份 其中所述的填充劑選自乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素類或淀粉中的一種或多種。
填充劑優(yōu)選微晶纖維素、淀粉或者兩者以2∶1重量比的混合物。
其中所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉中的一種或多種；其中優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。
其中所述的粘合劑選自淀粉漿、明膠、羧甲基纖維素鈉、共聚維酮或聚維酮K30一種或多種；其中優(yōu)選共聚維酮和聚維酮K30的混合物。
本發(fā)明還公開了一種制備鹽酸吡格列酮二甲雙胍片的制備方法 1)鹽酸吡格列酮原料處理，經(jīng)粉碎將原料粉末的粒徑控制在50-75μm按100重量計(jì)80％左右，其余為50μm以下，備用； 2)鹽酸二甲雙胍、填充劑、崩解劑分別過80目篩備用； 3)配制粘合劑，備用； 4)鹽酸吡格列酮與填充劑、崩解劑混勻，再加入鹽酸二甲雙胍后充分混勻。
6)加入粘合劑，濕法制粒。
具體地說 其中鹽酸吡格列酮原料的粉碎可以用常規(guī)設(shè)備比如超細(xì)、球磨、氣流粉碎等設(shè)備，用常規(guī)方法進(jìn)行粉碎處理，粒徑大小由粒徑測(cè)定儀檢測(cè)。每批粉碎后的粒徑均符合50-75μm占80％左右，其余的為50μm以下。
組合物經(jīng)制粒后，可以采用制劑領(lǐng)域的常規(guī)制劑方法，添加常用的藥物輔料后，如潤(rùn)滑劑，制備成各種口服制劑，如膠囊劑、顆粒劑、片劑等。但膠囊劑因藥物活性成份量大，對(duì)患者服用、攜帶均不方便，且工業(yè)上不宜套膠囊；顆粒劑同樣也因該藥物的活性成份量大，患者服用不方便，故以片劑為佳。
通常來講，藥物起初溶出量快有利于藥物的釋放、吸收；有利于病患者的初起治療療效。
當(dāng)鹽酸吡格列酮原料經(jīng)粉碎后其粉末的粒徑大于75μm以上時(shí)，制成固體復(fù)方制劑時(shí)的鹽酸吡格列酮藥物與進(jìn)口的“艾可拓”(鹽酸吡格列酮片)比較，其溶出度起初的溶出量緩慢。
以本發(fā)明的技術(shù)方案制成的固體復(fù)方制劑中的鹽酸吡格列酮大大地改善了制劑的起始溶出度，起初溶出量均可達(dá)到95％以上。與進(jìn)口的“艾可拓”固體制劑的溶出曲線比較，結(jié)果均無明顯差異；而與國(guó)外上市的復(fù)方片中鹽酸吡格列酮的溶出曲線比較，本發(fā)明的基礎(chǔ)溶出量大于國(guó)外的同類制劑，已能滿足該藥物起初釋放較快的要求。
按藥劑常規(guī)知識(shí)教導(dǎo)，當(dāng)活性成份的粒徑越小時(shí)，其溶出會(huì)隨之而增大，但我們經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鹽酸吡格列酮原料經(jīng)粉碎后其粉末的粒徑80％以上小于50μm時(shí)，其起初溶出量與“50-75μm占80％左右；其余為50μm以下”的相近，沒有差異。而且鹽酸吡格列酮原料粉末粒徑越小，對(duì)粉碎設(shè)備要求較高；且在制備復(fù)方片制劑時(shí)，稱取超細(xì)的鹽酸吡格列酮原料時(shí)容易飛散，對(duì)操作人員的勞動(dòng)保護(hù)不益，且不宜形成規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)也增加了制造成本等。
所以，從該藥品的化學(xué)性質(zhì)、工藝制備特點(diǎn)及宜于產(chǎn)業(yè)化出發(fā)，本發(fā)明將鹽酸吡格列酮原料粉碎后粉末粒徑控制在，按重量計(jì)，50～75μm約占80％，其余為50μm以下。
本發(fā)明通過控制鹽酸吡格列酮原料粒徑在一定的范圍內(nèi)，制備的固體制劑的溶出曲線起初溶出量高于日本武田生產(chǎn)的復(fù)方片，使復(fù)方制劑具有了良好的起初溶出量。
本發(fā)明制備的復(fù)方制劑，具有臨床療效確切、安全；且患者服用、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 處方 鹽酸二甲雙胍 500g 鹽酸吡格列酮 16.54g 微晶纖維素70g 淀粉 40g 羧甲淀粉鈉15g 共聚維酮 50g 8％聚維酮K30水溶液適量 硬脂酸鎂 3.5g 制成 1000片 制備工藝 分別將鹽酸二甲雙胍、鹽酸吡格列酮、羧甲淀粉鈉、共聚維酮、微晶纖維素、淀粉等原輔料過80目篩，同時(shí)配制8％聚維酮K30的水溶液，備用。
按處方量分別稱取鹽酸二甲雙胍、鹽酸吡格列酮、羧甲淀粉鈉、共聚維酮(約50％的處方量)、微晶纖維素、淀粉等原輔料的量，先將鹽酸吡格列酮與羧甲淀粉鈉、共聚維酮、微晶纖維素、淀粉等物料充分混勻，再與鹽酸二甲雙胍充分混勻，加入8％聚維酮K30的水溶液，制軟材，用24目篩制粒，60～70℃烘干、整粒，加入剩余的共聚維酮、硬脂酸鎂，混勻；半成品(顆粒含量、干燥失重等指標(biāo))檢驗(yàn)。壓片、包裝、成品檢驗(yàn)，得樣品1。
實(shí)施例2與實(shí)施例1采用同樣的物料。
鹽酸吡格列酮原料經(jīng)機(jī)械粉碎(PW177粉碎機(jī))，粒徑大小由粒徑測(cè)定儀檢測(cè)(Mastersizer 2000激光粒度儀)。經(jīng)測(cè)定，粉碎后的粒徑按重量計(jì)，82％為50～75μm之間的粒徑，其余的為50μm以下，備用； 分別將鹽酸二甲雙胍、羧甲淀粉鈉、共聚維酮、微晶纖維素、淀粉等原輔料過80目篩，同時(shí)配制8％聚維酮K30的水溶液，備用； 按處方量分別稱取鹽酸二甲雙胍、鹽酸吡格列酮、羧甲淀粉鈉、共聚維酮(約50％的處方量)、微晶纖維素、淀粉等原輔料的量，先將鹽酸吡格列酮與羧甲淀粉鈉、共聚維酮、微晶纖維素、淀粉等物料混勻，再與鹽酸二甲雙胍混勻，加入8％聚維酮K30的水溶液，制軟材，用24目篩制粒，60～70℃烘干、整粒，加入剩余的共聚維酮、硬脂酸鎂，混勻；半成品(顆粒含量、干燥失重等指標(biāo))檢驗(yàn)。壓片、包裝、成品檢驗(yàn)，得樣品2。
實(shí)施例3與實(shí)施例1采用同樣的物料。
鹽酸吡格列酮原料經(jīng)機(jī)械粉碎(RT-25氣流式超微粉碎機(jī))，粒徑大小由粒徑測(cè)定儀檢測(cè)(Mastersizer2000激光粒度儀))。經(jīng)測(cè)定，粉碎后的粒徑按重量計(jì)，81％為50μm以下，備用； 工藝的具體的制備方法同實(shí)施例2，制得樣品3。
實(shí)施例4溶出度對(duì)比試驗(yàn) 將以上的所獲得的樣品與進(jìn)口普通片及國(guó)外復(fù)方制劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。
試驗(yàn)方法條件各取樣品6片，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液20ml，濾過，濾液備用。
取上述溶液，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2005版二部附錄IV A)，在269nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取鹽酸吡格列酮對(duì)照品，用0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含16μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算出每片鹽酸吡格列酮的溶出量，結(jié)果乘以0.9071即得。
艾可拓進(jìn)口鹽酸吡格列酮片(15mg/片) 生產(chǎn)企業(yè)日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)批號(hào)122 分裝企業(yè)天津武田藥品有限公司分裝批號(hào)061101 鹽酸吡格列酮片，生產(chǎn)企業(yè)杭州中美華東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)070101 actoplus met國(guó)外市售吡格列酮二甲雙胍片 批號(hào)A15314 生產(chǎn)企業(yè)Takeda Pharmaceuticals America，Inc.(武田制藥美國(guó)分公司) 上述樣品的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比及分析，見表1，表2 表1復(fù)方片與鹽酸吡格列酮片的溶出度比較
表2吡格列酮二甲雙胍片與國(guó)外吡格列酮二甲雙胍片的溶出度比較
結(jié)果表明將鹽酸吡格列酮原料經(jīng)機(jī)械粉碎后，且原料粉末的粒徑控制在按重量計(jì)，80％左右為50～75μm，其余的粒徑均為50μm以下；同樣用濕法制粒，制成的鹽酸吡格列酮二甲雙胍片中鹽酸吡格列酮起初的溶出量得到顯著提高，并與用更細(xì)粉末所制成的復(fù)方片的起初溶出量相近。
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍的組合物，按重量計(jì)，包括
鹽酸二甲雙胍 30～65份
鹽酸吡格列酮 1～2份
填充劑 5～10份
崩解劑 0.8～3份
粘合劑 2～5份
其中所述的鹽酸吡格列酮的粉末粒徑為按重量計(jì)，50-75μm占80％左右，其余為50μm以下。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，按重量計(jì)，包括
鹽酸二甲雙胍30份
鹽酸吡格列酮1份
填充劑 6份
崩解劑 1份
粘合劑 3份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述的填充劑選自乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素類或淀粉中的一種或多種；
其中所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或淀粉中的一種或多種；
其中所述的粘合劑選自淀粉漿、明膠、羧甲基纖維素鈉、共聚維酮或聚維酮K30一種或多種。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的填充劑為微晶纖維素類和淀粉以重量比2∶1的混合物；崩解劑為羧甲基淀粉鈉；粘合劑為共聚維酮和聚維酮K30的混合物。
5.制備如權(quán)利要求1所述的組合物的方法，包括
1)將鹽酸吡格列酮原料粉碎，其粉末的粒徑控制在，按重量計(jì)，50-75μm 80％左右，其余為50μm以下，備用；
2)鹽酸二甲雙胍、填充劑、崩解劑分別過80目篩備用；
3)配制粘合劑，備用；
4)鹽酸吡格列酮與填充劑、崩解劑混勻，再加入鹽酸二甲雙胍后充分混勻，
6)加入粘合劑，濕法制粒。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物制備而成的片劑、膠囊或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍的組合物及其制備，本發(fā)明通過將鹽酸吡格列酮原料粉碎后粉末粒徑控制在，按重量計(jì)，50～75μm約占80％，其余為50μm以下以及處方的選擇，克服了原有的復(fù)方制劑中鹽酸吡格列酮的起初低溶出度，提供了一種起初溶出度較高的鹽酸吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101721414SQ20091015543
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者潘福生, 盧良華, 周玉珍 申請(qǐng)人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司