專(zhuān)利名稱(chēng)：槲皮苷在治療器官移植排斥反應(yīng)藥品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及槲皮苷在治療器官移植排斥反應(yīng)藥品中的應(yīng)用， 以及含槲皮苷的組合物。
背景技術(shù)：
器官移植將健康的器官移植到通常是另一個(gè)人體內(nèi)使之迅速恢復(fù)功能的手術(shù)，目 的是代償受者相應(yīng)器官因致命性疾病而喪失的功能。廣義的器官移植包括細(xì)胞移植和組織移植。若獻(xiàn)出器官的供者和接受器官的受者 是同一個(gè)人，則這種移植稱(chēng)自體移植；供者與受者雖非同一人，但供受者(即同卵雙生子) 有著完全相同的遺傳素質(zhì)，這種移植叫做同質(zhì)移植。人與人之間的移植稱(chēng)為同種(異體) 移植；不同種的動(dòng)物間的移植(如將黑猩猩的心或狒狒的肝移植給人)，屬于異種移植。常用的移植器官有腎、心、肝、胰腺與胰島、甲狀旁腺、肺、骨髓、角膜等。在發(fā)達(dá)國(guó) 家，腎移植已成為良性終末期腎病(如慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎等所致的慢性腎功 能衰竭)的首選常規(guī)療法。器官移植是活性移植，要取得成功，技術(shù)上有3個(gè)難關(guān)需要突破。一是移植器官一 旦植入受者體內(nèi)，必須立刻接通血管，以恢復(fù)輸送養(yǎng)料的血供，使細(xì)胞賴(lài)以存活。二是切取 的離體缺血器官在常溫下短期內(nèi)(少則幾分鐘，多則不超過(guò)1小時(shí))就會(huì)死亡，不能用于移 植。因此要設(shè)法保持器官的活性，方法是降溫和持續(xù)灌流。三是醫(yī)療上用的器官來(lái)自另一 個(gè)人。但是受者作為生物有著一種天賦的能力和系統(tǒng)(免疫系統(tǒng))，能對(duì)進(jìn)入其體內(nèi)的外 來(lái)“非己”組織器官加以識(shí)別、控制、摧毀和消滅。這種生理免疫過(guò)程在臨床上表現(xiàn)為排斥 反應(yīng)，導(dǎo)致移植器官破壞和移植失敗。同種移植后必然發(fā)生排斥反應(yīng)，必須用強(qiáng)有力的免疫 抑制措施予以逆轉(zhuǎn)。到I960年代才陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有臨床實(shí)效的免疫抑制藥物硫唑嘌呤、潑尼 松、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)磷酰胺，這以后才能使移植的器官長(zhǎng)期存活。目前臨床應(yīng)用的免疫抑制劑主要包括有機(jī)合成化合物、生物工程產(chǎn)品和基因工程 產(chǎn)品。有機(jī)合成的免疫抑制劑包括類(lèi)固醇類(lèi)藥物和抗腫瘤藥物。后者包括烷化劑和抗代謝 藥物，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤等。此類(lèi)藥物對(duì)免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用，但其 不良反應(yīng)嚴(yán)重，為減少不良反應(yīng)，臨床上多與其他免疫抑制劑合用。由于該類(lèi)藥物應(yīng)用常伴 隨腎毒性、神經(jīng)病變等毒副作用，也存在生產(chǎn)復(fù)雜，口服吸收差等諸多問(wèn)題，限制了臨床上 的廣泛應(yīng)用。生物工程類(lèi)免疫抑制劑包括環(huán)孢素A(CsA)、他可莫司(Π(-506)、雷帕霉素、咪 唑立賓，但部分藥物的副作用也比較強(qiáng)，聯(lián)合使用時(shí)可能還會(huì)增強(qiáng)副作用。生物工程類(lèi)免疫 抑制劑如賽尼哌，它是移植領(lǐng)域中第一個(gè)人源化單克隆抗體，但價(jià)格昂貴。中藥是我國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥的應(yīng)用和研究 又爆發(fā)出新的生命力。對(duì)中藥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究主要是從中藥中提取有效部位和單體成分。 槲皮苷可從某些植物中提取得到，目前發(fā)現(xiàn)其有鎮(zhèn)靜、抗抑郁等活性。藥物制劑的劑型有很多種，如常用的片劑、膠囊、微丸、混懸液等，但高度分散劑型 對(duì)于藥物的給藥有特殊優(yōu)勢(shì)。高度分散劑型包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、微粒、納米粒、乳劑、膠束、納米凝膠等。脂質(zhì)體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的泡囊(Vesicles)，是一種可以 在水溶液中高度分散的傳遞系統(tǒng)，可以作為很多種藥物的載體。它的高度分散性使其在體 內(nèi)具有靶向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過(guò)融 合、內(nèi)吞等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。修飾后的磷脂組成的脂質(zhì)體還可以有體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)、溫度靶向、 PH靶向、磁靶向、主動(dòng)靶向等功能。脂質(zhì)體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥有生物相容性好、促 進(jìn)藥物滲透的作用。脂質(zhì)體還是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中經(jīng)常使用的一種轉(zhuǎn)染試 劑，現(xiàn)在還是基因治療的一種重要載體。脂質(zhì)體泡囊的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開(kāi)，雙分子層內(nèi)呈 疏水性。藥物根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。一般地，水溶性藥物 在內(nèi)水相中；脂溶性藥物在膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷脂分子在水中自組裝的過(guò)程，內(nèi)外水 相的體積比例不能很大。非離子表面活性劑泡囊(Niosomes)是指某些非離子表面活性劑(如司盤(pán)60)在 一定條件下在水中自組裝成泡囊結(jié)構(gòu)，類(lèi)似脂質(zhì)體。它同樣可以作為藥物載體，具有類(lèi)似脂 質(zhì)體的一些體內(nèi)外特征。微粒(Microparticles) —般指粒徑在微米級(jí)的粒子，范圍可從1微米到1000微 米。由于其高度分散性，在體內(nèi)可產(chǎn)生黏附，高的表面積也有助于藥物特別是脂溶性藥物的 溶出，也能產(chǎn)生控釋效果。微球(Microspheres) —般指藥物溶解或分散在基質(zhì)中的微粒。 將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而成藥庫(kù)型微小膠囊稱(chēng)微囊(Microcapsules)(陸彬 主編.藥物新劑型與新技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。納米粒(Nanoparticles) —般指是納米級(jí)分散的固體粒子，由于其高度分散性， 它作為藥物載體有提高藥物生物利用度、增強(qiáng)靶向性等特點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)采用 人體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點(diǎn)和生物相容性好的 特點(diǎn)，近年來(lái)研究較多。納米囊(Nanocapsules)特指藥物包裹在成膜材料中形成的納米粒 子，同樣具有納米粒的體內(nèi)外特點(diǎn)。乳劑常用作脂溶性藥物的傳遞系統(tǒng)，在體內(nèi)具有靶向性、緩釋和控釋效果。乳劑的 粒徑分布范圍很廣，從數(shù)微米到納米級(jí)。納米乳(Nanoemulsions)是指粒徑在200納米以 下的乳滴組成的體系，可以將脂溶性藥物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作為藥物載 體同樣有提高藥物生物利用度、增強(qiáng)靶向性等特點(diǎn)。而微乳(Microemulsions)是指粒徑在 100納米以下的乳滴組成的體系，同樣具有納米乳的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)槲皮苷可以對(duì)抗器官抑制后的免疫排斥作用，并且最有 意義的是它的毒性非常小。因此本發(fā)明公開(kāi)了槲皮苷在治療器官移植排斥反應(yīng)藥品中的應(yīng) 用。槲皮苷分子結(jié)構(gòu)特征為
權(quán)利要求
槲皮苷在治療器官移植排斥反應(yīng)藥品中的應(yīng)用。槲皮苷分子結(jié)構(gòu)特征為其中R為糖基分子。F2009101573692C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的槲皮苷，其中分子結(jié)構(gòu)中的R為葡萄糖基、鼠李糖基、半乳糖基、 蕓香糖基、桑布雙糖基、二葡糖基、芹菜糖基蘆丁糖基、木糖基、阿拉伯糖基。
3.如權(quán)利要求1所述的槲皮苷，其中分子結(jié)構(gòu)中的R為葡萄糖基、鼠李糖基。
4.如權(quán)利要求1所述的槲皮苷，其中分子結(jié)構(gòu)中的R為鼠李糖基。
5.如權(quán)利要求1所述的器官移植，其中器官選自心、肝、脾、肺、腎、胰、骨髓、角膜、皮 膚、關(guān)節(jié)、骨、四肢。
6.如權(quán)利要求1所述的器官移植，其中器官選自心、肝、腎、骨髓、角膜、皮膚、四肢。
7.如權(quán)利要求1所述的器官移植，其中器官選自肝、腎、骨髓、皮膚。
8.如權(quán)利要求1所述的器官移植，其中器官指的是皮膚。
9.含權(quán)利要求1所述的治療器官移植排斥反應(yīng)藥品，是含槲皮苷的組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的含槲皮苷的組合物，其劑型選自注射劑、口服液、片劑、膠囊 劑、顆粒劑、乳劑、自乳化系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了槲皮苷在治療器官移植排斥反應(yīng)藥品中的應(yīng)用，可用于治療各種器官組織抑制后產(chǎn)生的排斥反應(yīng)，例如肝、腎、骨髓、角膜、皮膚、心移植。本發(fā)明還涉及槲皮苷的組合物的制備。
文檔編號(hào)A61P37/06GK101966195SQ200910157369
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者張景元 申請(qǐng)人:張景元