專(zhuān)利名稱(chēng)：一種復(fù)方鉍劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種復(fù)方鉍劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
幽門(mén)螺桿菌的存在對(duì)消化系統(tǒng)造成影響，例如容易發(fā)生胃炎和胃十二指腸潰瘍，在適當(dāng)時(shí)候可能會(huì)形成腫瘤。目前尚無(wú)單一藥物可有效地根除幽門(mén)螺桿菌，因此必須聯(lián)合用藥。通常治療此類(lèi)疾病的方法為三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。其方法一般以鉍劑加上抗生素和抗菌劑為治療方案，有時(shí)還加入H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
美國(guó)專(zhuān)利US 5196205描述了一種治療該病的方法，包括給予含鉍化合物、屬于青霉素或四環(huán)素類(lèi)的抗生素、和甲硝唑類(lèi)的抗菌劑。其治療方案包括一天幾次給予三種片劑(每種片劑含有一種有效成分)。因此，該治療方案極其復(fù)雜。
其他用于治療幽門(mén)螺桿菌的方法在(例如)US 5196205、US5472695、US 5560912、US 5560912、US 5582837、WO 92/11848和WO 96/02237中有所描述。
CN1285741A公開(kāi)了一種特別適宜在復(fù)合治療中給予有效成分的藥物劑型。該藥物劑型的外膠囊含有堿式檸檬酸鉍和甲硝唑，內(nèi)膠囊含有四環(huán)素和選擇性的奧美拉唑，并將該藥物劑型用于根除幽門(mén)螺桿菌的治療中。該藥物劑型的缺點(diǎn)為只適用于可溶性鉍鹽。
作為治療胃病領(lǐng)域的先驅(qū)，本發(fā)明人一直致力于新型治療幽門(mén)螺桿菌的藥物的研究。通過(guò)不斷的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)鉍劑(例如膠體果膠鉍)會(huì)與某些抗生素(例如四環(huán)素)形成金屬螯合物，從而降低療效，同時(shí)甲硝唑等抗菌劑會(huì)對(duì)胃部產(chǎn)生刺激。為了克服這些缺點(diǎn)，本申請(qǐng)人在CN1698895A中公開(kāi)了一種用于治療消化性潰瘍幽門(mén)螺桿菌感染的藥物組合物，其包含膠體果膠鉍、抗生素和抗菌劑。它是將抗生素和抗菌劑微丸丸芯進(jìn)行腸溶包衣，然后與膠體果膠鉍和醫(yī)學(xué)上可接受的量的賦形劑混合均勻制備而成。該口服復(fù)方膠體果膠鉍制劑服用后，膠體果膠鉍可在胃部形成一層膜以保護(hù)胃粘膜，并且腸溶四環(huán)素不會(huì)在胃部釋放、進(jìn)而不會(huì)與膠體果膠鉍在胃中形成螯合物，從而提高了療效。但是由于抗生素和抗菌劑是腸溶包衣的，因此其在胃部的釋放并不理想，從而影響了對(duì)胃部幽門(mén)螺桿菌的治療效果。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方鉍劑組合物。
本發(fā)明的目的還在于提供該復(fù)方鉍劑組合物的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種復(fù)方鉍劑組合物，其包含 抗生素和抗菌劑的包衣小片；以及 鉍劑顆?；蚍勰黄渲?， 所述包衣小片是使用歐巴代II包衣的，包衣量為3重量％； 所述鉍劑、所述抗生素和所述抗菌劑的重量比為4-35∶5-50∶5-50，優(yōu)選為24∶12.5∶12.5。
在本發(fā)明中，所述歐巴代II是指購(gòu)自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司的歐巴代

型薄膜包衣材料。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“包衣小片”是指在包衣前直徑為1mm至3mm的片經(jīng)包衣制成的片劑。
包衣量可以按照下式進(jìn)行計(jì)算 (包衣后片劑的重量-包衣前片劑的重量)/包衣前片劑的重量×100％ 包衣操作并不特別限定，其可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種包衣法，只要包衣量為3重量％即可。例如，可以采用流化床包衣法、鍋包衣法等。
抗生素和抗菌劑的包衣小片可以通過(guò)分別制備抗生素的包衣小片和抗菌劑的包衣小品、然后混合來(lái)獲得，也可以首先將抗生素和抗菌劑混合、然后一起制備包衣小片來(lái)獲得。
優(yōu)選地，所述的組合物還包含治療有效量的H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。所述H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑可以為包衣小片的形式，也可以為顆?；蚍勰┑男问?，從而應(yīng)用于四聯(lián)療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況來(lái)選擇所述H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑的加入形式。例如，如果所述H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑可能與鉍劑發(fā)生反應(yīng)，則其優(yōu)選為包衣小片的形式。
優(yōu)選地，所述組合物被制成膠囊劑。所述膠囊劑更優(yōu)選為硬明膠膠囊，型號(hào)更優(yōu)選為0或1號(hào)。
所述抗生素優(yōu)選包括阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素及其鹽、多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素中的一種或多種。
所述抗菌劑優(yōu)選包括甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奧硝唑、帕硝唑、羅硝唑和替硝唑中的一種或多種。
在本文中，所述鉍劑優(yōu)選包括可溶性鉍鹽或難溶性鉍鹽。
所述H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)選選自西咪替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫替丁、羅沙替丁、吡法替丁、唑替丁、咪芬替丁、依可替丁、替美斯汀、氟桂利嗪、蘭索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、魯匹替丁、舒福替丁、硫替丁、噴妥拉唑中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述鉍劑為膠體果膠鉍，所述抗生素為鹽酸四環(huán)素，所述抗菌劑為甲硝唑。
可任選地，所述組合物中的包衣小片和顆粒(或粉末)中可以包含藥學(xué)上可接受的各種賦形劑，例如硬脂酸鎂；滑石粉；纖維素和其衍生物；淀粉或其衍生物；糖類(lèi)；交聯(lián)PVP；表面活性劑；聚乙二醇；蠟；氫化脂肪酸的單-甘油酯，二-甘油酯和三-甘油酯；高分子量醇和酸；及其混合物。
本發(fā)明還提供了一種復(fù)方鉍劑組合物的制備方法，該方法包括 1)將抗生素和抗菌劑制成小片，所述小片的直徑為1mm至3mm； 2)使用歐巴代II將所述抗生素和所述抗菌劑小片包衣，包衣量為3重量％； 3)將鉍劑制成顆?；蚍勰?；以及 4)將所述抗生素和所述抗菌劑包衣小片和所述鉍劑顆?；蚍勰┗旌?。
本發(fā)明所述的復(fù)方鉍劑組合物在有效成分之間的相互作用和這些有效成分均在胃部發(fā)揮作用之間達(dá)到了良好地平衡，從而更好地用于根除胃部的幽門(mén)螺桿菌。同時(shí)本發(fā)明所述的組合物采用包衣小片來(lái)代替包衣微丸，使得可以采用更為普通和技術(shù)上更為成熟的壓片設(shè)備來(lái)制備小片，從而大大減少了成本，并提高了生產(chǎn)效率。該復(fù)方鉍劑組合物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，既適用于可溶性鉍劑，也適用于難溶性鉍劑，從而可以更好地應(yīng)用于胃病的復(fù)合治療中。

具體實(shí)施例方式 下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不因此而限制本發(fā)明。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，否則所有的百分率、百分比均是按照重量計(jì)的。
實(shí)施例1 將甲硝唑125g、鹽酸四環(huán)素125g和羧甲基淀粉鈉20g、預(yù)膠化淀粉45g、硬脂酸鎂5g分別過(guò)100目篩。取過(guò)篩后的甲硝唑、鹽酸四環(huán)素、60重量％的過(guò)篩后的羧甲基淀粉鈉、和過(guò)篩后的預(yù)膠化淀粉混合均勻，以10％的淀粉漿為粘合劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒。在40-60℃干燥，整粒。整粒后，加入剩余的40重量％的過(guò)篩后的羧甲基淀粉鈉和過(guò)篩后的硬脂酸鎂，混合均勻。壓成直徑為3mm的小片。
歐巴代II(購(gòu)自卡樂(lè)康公司)用量＝未包衣片重×3％。準(zhǔn)確稱(chēng)量所需用量的歐巴代II，在配液容器中加入水，邊加邊攪拌。待全部加入后，降低攪拌速度，使渦旋消失，繼續(xù)攪拌45min，即可。將準(zhǔn)備好的包衣液通過(guò)蠕動(dòng)泵，直接從配液容器中泵出，且在整個(gè)包衣過(guò)程中，始終維持在一個(gè)輕微攪拌的狀態(tài)。包衣條件為主機(jī)轉(zhuǎn)速150rpm；噴漿流量25rpm；鼓風(fēng)流量10L/min；噴氣流量7L/min；氣源壓力0.7MPa；噴氣壓力0.3MPa；包衣溫度30℃。包衣至包衣量為3重量％。
將膠體果膠鉍240g、羧甲基淀粉鈉20g過(guò)100目篩，混合均勻，以10％的淀粉漿為粘合劑，制軟材，過(guò)20目篩制粒。在40-60℃干燥后整粒。然后與上述包衣小片混合，共同裝入膠囊中，制得1000粒膠囊劑。
實(shí)施例2 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于在制備包衣小片時(shí)還加入5g奧美拉唑。
實(shí)施例3 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于使用難溶性堿式碳酸鉍來(lái)代替可溶性膠體果膠鉍。
實(shí)施例4 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于包衣量為0.5重量％。
實(shí)施例5 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于包衣量為1重量％。
實(shí)施例6 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于包衣量為2重量％。
實(shí)施例7 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于包衣量為4重量％。
實(shí)施例8 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于膠體果膠鉍為40g，鹽酸四環(huán)素500g，甲硝唑50g。
實(shí)施例9 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于膠體果膠鉍為350g，鹽酸四環(huán)素50g，甲硝唑500g。
對(duì)比例1 按照對(duì)比文獻(xiàn)CN1698895A中的實(shí)施例2的方法制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于每粒膠囊包含0.240g膠體果膠鉍、由0.125g鹽酸四環(huán)素制得的腸溶微丸、由0.125g甲硝唑制得的腸溶微丸。
對(duì)比例2 分別精確稱(chēng)取240g膠體果膠鉍、125g鹽酸四環(huán)素和125g甲硝唑，分開(kāi)放置。在動(dòng)物試驗(yàn)前混合，均分到1000粒膠囊中，并立即進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)例1 通過(guò)體內(nèi)接種幽門(mén)螺桿菌、然后造幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍模型來(lái)觀察體內(nèi)的抗幽門(mén)螺桿菌性。
幽門(mén)螺桿菌菌種NCTC11639標(biāo)準(zhǔn)株，中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院流行病學(xué)微生物研究所提供。
受試動(dòng)物Wistar大鼠，體重200-250g，由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)為醫(yī)動(dòng)字第080701。
幽門(mén)螺桿菌的培養(yǎng)與動(dòng)物接種將幽門(mén)螺桿菌接種于含有10％胎牛血清的肉湯培養(yǎng)基中，在微氧環(huán)境中(80％N2、15％CO2、5％O2)下在37℃的振蕩水浴中培養(yǎng)24h，直至細(xì)菌密度達(dá)到2～4×107菌/ml，然后立即用于接種。大鼠接種采用灌服0.5ml/100g上述菌液，隔日一次，連續(xù)3次。末次接種后第二日，造幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍模型。
幽門(mén)螺桿菌感染定性幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性或下列4項(xiàng)中任2項(xiàng)陽(yáng)性①幽門(mén)螺桿菌形態(tài)學(xué)(涂片、組織學(xué)染色或免疫組化染色)；②尿素酶依賴(lài)試驗(yàn)；③血清學(xué)試驗(yàn)(ELISA或免疫印跡試驗(yàn)等)；④特異的PCR檢測(cè)。本試驗(yàn)采用其中的幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性或幽門(mén)螺桿菌形態(tài)學(xué)(涂片、組織學(xué)染色)和尿素酶依賴(lài)實(shí)驗(yàn)中的RUT(快速尿素酶試驗(yàn))兩項(xiàng)陽(yáng)性為診斷幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。其中幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)采用徐順福等的方法，即用接種環(huán)直接接觸標(biāo)本后在培養(yǎng)基上接種。
試驗(yàn)方法將動(dòng)物分為9組，雌雄兼用。對(duì)照組灌胃0.9％氯化鈉注射液10g/(kg·d)、實(shí)施例1-7的膠囊2g/(kg·d)、對(duì)比例1的膠囊2g/(kg·d)。
大鼠幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍模型的制備已經(jīng)接種幽門(mén)螺桿菌的Wistar大鼠分組給藥見(jiàn)前述。連續(xù)灌胃6天后，禁食72h(不禁水，不禁藥)，之后在乙醚麻醉下，打開(kāi)腹腔，結(jié)扎幽門(mén)，禁食禁水，18h后通過(guò)斷頸來(lái)處死大鼠。取胃內(nèi)容物進(jìn)行幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)。解剖取胃，從腺胃部注入1％甲醛溶液5ml，將胃浸入1％甲醛溶液中固定10min。然后沿胃大彎剪開(kāi)，生理鹽水沖去內(nèi)容物，解剖顯微鏡觀察胃粘膜損傷情況并計(jì)算潰瘍面積，各組間進(jìn)行比較。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 本發(fā)明人設(shè)想為了更好地根除胃部的幽門(mén)螺桿菌，有效成分必須盡可能多地在胃部釋放，這樣才有可能達(dá)到根據(jù)胃部的幽門(mén)螺桿菌的效果。前期的研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用膠體果膠鉍、鹽酸四環(huán)素和甲硝唑的效果并不好。一方面鉍劑還沒(méi)有充分溶解或分散，未對(duì)胃部起到保護(hù)的作用；另一方面，鉍劑和四環(huán)素的接觸時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間較長(zhǎng)。
基于此，本發(fā)明人設(shè)想如果先釋放鉍劑，使得鉍劑對(duì)胃部先起到保護(hù)效果，然后通過(guò)控制包衣的抗生素和抗菌劑的不同的釋放特性(例如釋放時(shí)間)來(lái)影響有效成分的相互作用，是否可以在藥物的相互作用和根除胃部幽門(mén)螺桿菌之間達(dá)到良好地平衡呢？為了驗(yàn)證本發(fā)明人的設(shè)想而進(jìn)行了上述試驗(yàn)。
從表1中可見(jiàn)，由于鹽酸四環(huán)素和甲硝唑均為腸溶微丸，在胃部環(huán)境下的釋放較差，因此對(duì)比例1的膠囊在胃部的抑菌效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于實(shí)施例1-3的膠囊在胃部的抑菌效果。特別吃驚地注意到通過(guò)本發(fā)明的設(shè)計(jì)，在使用難溶性堿式碳酸鉍的情況下也獲得了極佳的效果。在包衣量很小的情況下，鹽酸四環(huán)素釋放較快，其與膠體果膠鉍的反應(yīng)影響了藥效，其抑菌效果甚至低于對(duì)比例1的膠囊在胃部的抑菌效果。在包衣量達(dá)到4重量％時(shí)吃驚地發(fā)現(xiàn)，藥效并不是規(guī)律地線性增加，其抑菌效果盡管高于對(duì)比例1的膠囊在胃部的抑菌效果，但是低于實(shí)施例1的膠囊在胃部的抑菌效果。這說(shuō)明包衣量過(guò)多會(huì)影響抗生素和抗菌劑的釋放，從而影響抑菌效果。
實(shí)施例10 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于使用羥丙基纖維素(購(gòu)自美國(guó)赫克力士公司亞夸龍部門(mén))來(lái)代替歐巴代II。
實(shí)施例11 按照與實(shí)施例1相同的方式制備復(fù)方鉍劑膠囊，不同之處在于使用胃溶型聚丙烯酸樹(shù)脂IV(購(gòu)自湖北武漢昌恒生物醫(yī)藥制品研究所)來(lái)代替歐巴代II。
試驗(yàn)例2 按照與試驗(yàn)例1相同的方式來(lái)考察實(shí)施例10和11的效果。結(jié)果見(jiàn)表2. 表2 由表2可見(jiàn)，采用其他胃溶型包衣材料在包衣量均為3重量％的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，其在胃部的抑菌效果均小于實(shí)施例1的膠囊在胃部的抑菌效果。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方鉍劑組合物，其包含
抗生素和抗菌劑的包衣小片；以及
鉍劑顆?；蚍勰?；其中，
所述包衣小片是使用歐巴代II包衣的，包衣量為3重量％；
所述鉍劑、所述抗生素和所述抗菌劑的重量比為4-35∶5-50∶5-50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鉍劑、所述抗生素和所述抗菌劑的重量比為24∶12.5∶12.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，還包含治療有效量的H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物被制成膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗生素包括阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素及其鹽、多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述抗菌劑包括甲硝唑、阿普硝唑、氮霉素、苯甲硝唑、卡硝唑、地美硝唑、依他硝唑、氟硝唑、米索硝唑、尼莫唑、奧硝唑、帕硝唑、羅硝唑和替硝唑中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述鉍劑包括可溶性鉍鹽或難溶性鉍鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑選自西咪替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫替丁、羅沙替丁、吡法替丁、唑替丁、咪芬替丁、依可替丁、替美斯汀、氟桂利嗪、蘭索拉唑、甲硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、魯匹替丁、舒福替丁、硫替丁、噴妥拉唑中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鉍劑為膠體果膠鉍，所述抗生素為鹽酸四環(huán)素，所述抗菌劑為甲硝唑。
10.一種復(fù)方鉍劑組合物的制備方法，該方法包括
1)將抗生素和抗菌劑制成小片，所述小片的直徑為1mm至3mm；
2)使用歐巴代II將所述抗生素和所述抗菌劑小片包衣，包衣量為3重量％；
3)將鉍劑制成顆?；蚍勰灰约?br> 4)將所述抗生素和所述抗菌劑包衣小片和所述鉍劑顆?；蚍勰┗旌?。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方鉍劑組合物，其包含抗生素和抗菌劑的包衣小片；以及鉍劑顆?；蚍勰?；其中，所述包衣小片是使用歐巴代II包衣的，包衣量為3重量％；所述鉍劑、所述抗生素和所述抗菌劑的重量比為4-35∶5-50∶5-50。本發(fā)明還公開(kāi)了該復(fù)方鉍劑組合物的制備方法。本發(fā)明所述的復(fù)方鉍劑組合物在有效成分之間的相互作用和這些有效成分均在胃部發(fā)揮作用之間達(dá)到了良好地平衡，從而更好地用于根除胃部的幽門(mén)螺桿菌。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101607086SQ20091015798
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者何仲貴, 姚娟娟, 王紹杰, 楊福安, 吳月俠, 穆清蘇 申請(qǐng)人:山西安特生物制藥股份有限公司