專利名稱：：抗癌組合的制作方法抗癌組合本申請是申請?zhí)枮?2817257.4的專利申請的分案申請，母案優(yōu)先權(quán)日為2001年9月3日，2004年3月3日進(jìn)入中國；2009年5月8日發(fā)出授權(quán)通知書。本發(fā)明涉及化合物5，6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的協(xié)同組合，它們具有抗腫瘤活性。優(yōu)選本發(fā)明涉及化合物5，6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧咬、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物的組合。更具體地說，本發(fā)明涉及這種組合在癌癥治療中的應(yīng)用和包含這種組合的藥物組合物。5，6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示oo目前已完成DMXAA的I期臨床試驗，其中動態(tài)MRI(磁共振成像)表明它在良好的耐受劑量下引起腫瘤血流明顯減少。因此DMXAA是第一批抗血管試劑之一，其活性(不可逆地抑制肺瘤血流)已在人肺瘤中得到證實。這些發(fā)現(xiàn)與使用腫瘤或人腫瘤異種移植物的臨床前研究一致，顯示出其抗血管活性產(chǎn)生長時間的抑制胂瘤血流作用，導(dǎo)致廣泛的出血性壞死區(qū)域。但是，在這些研究中由充分灌注的外周中的存活細(xì)胞快速地再生出腫瘤。在大部分的臨床前模型中所見的暫時的腫瘤生長抑制作用與I期臨床研究中所見的腫瘤消退的欠缺一致，表明DMXAA不太可能具有作為單一試劑的臨床用途。卡柏(Paraplatir^)是一種鉑配位癌癥化學(xué)治療劑?？ㄙ嚨幕瘜W(xué)名稱是鉑，二胺[l，l-環(huán)丁烷二羧酸合(2-)-0，(K]-,(SP-4-2)。順鉑(Platino^)是一種用于治療多種腫瘤類型的鉑抗肺瘤劑。吉西他濱(Gemzart)(HC1)是一種表現(xiàn)出抗癌活性的核苷類似物抗代謝物。吉西他濱HCl是2'-脫氧-2、2'-二氟胞苷一鹽酸鹽(p-異構(gòu)體)。5-氟尿嘧啶(AdruciP)是一種可注射的抗腫瘤抗代謝物。它的化學(xué)名稱是5-氟-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮。環(huán)磷酰胺(Cytoxan)可以作為用于注射的凍干餅或作為口服片劑利用。環(huán)磷酰胺一種與氮芥化學(xué)上相關(guān)的合成抗腫瘤藥物。環(huán)磷酰胺的化學(xué)名稱是2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-:2H-l3，2-氧氮磷雜環(huán)己烯-2-氧化物一水合物。多柔比星HCl(Adriamycir^)是一種從波賽鏈霉菌中分離的細(xì)胞毒性蒽環(huán)霉素抗生素。它具有化學(xué)名稱(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-a-L-來蘇-吡喃糖基)氧]-8-幾乙酰基-7，8，9，10-四氫-6，8，ll-三羥基-l-甲氧基-5，12-并四苯二酮鹽酸鹽。長春新堿(0ncovine⑧，VincasarPFS,Vincrex)是一種長春花屬生物堿抗腫瘤藥。依托泊苷0^)68〖4@)，(一般還稱為VP-16)是一種拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。它是一種鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4'-去甲基表鬼臼毒素-9-[4，6-0-(R)-亞乙基-(beta)-D-吡喃葡糖苷]。依托泊苷可用于口服和靜脈內(nèi)給藥。伊立替康(Campt(^，Camptosa^)是一種拓樸異構(gòu)酶I抑制劑。它是一種喜樹堿的半合成衍生物?；瘜W(xué)名稱為(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3,14-二氧代-lH-吡喃并[3'，:6，7〗-吲喚醇[l，2-b]喹啉-9-基-[l，4'-二哌啶]-r-羧酸酯，一鹽酸鹽，三水合物?，F(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過同時或順序地組合DMXAA和選自賴化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物，優(yōu)選選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物，實現(xiàn)了抗腫瘤活性的增強。因此，本發(fā)明一方面提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物，包括人施用有效量的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯并同時或順序地施用有效量的選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物。另一方面，本發(fā)明提供DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于制備與選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明提供選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物用于制備與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應(yīng)用。在又一方面，本發(fā)明提供DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合。本發(fā)明的再一方面提供一種試劑盒，其中包含相關(guān)并分開給藥的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物。適宜的鉑化合物的實例為順鉑和卡鉑。適宜的長春花屬生物堿的實例為長春新堿。適宜的烷基化試劑的實例為環(huán)磷酰胺。適宜的蒽環(huán)霉素的實例為多柔比星。適宜的拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的實例為依托泊苷。適宜的抗代謝物的實例為吉西他濱和5-氟尿嘧啶。適宜的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實例為伊立替康。因此，在本發(fā)明中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物可以是例如選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。在本發(fā)明一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和多柔比星的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑，環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和伊立替康的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑，環(huán)磷酰胺、依托泊苷和長春新堿的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶，多柔比星和伊立替康的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑和伊立替康的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶和多柔比星的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在不存在抗體的情況下，使用或存在DMXAA,或者使用或存在DMXAA和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，如果選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是5-氟尿嘧啶或多柔比星，則在不存在抗體的情況下，使用或存在DMXAA,或者使用或存在DMXAA和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物。附圖的簡要說明圖1例示在給小鼠單獨施用(i.p.)(曲線中的圓團(tuán)點！)或與DMXAA(80nmol/kg)共同施用()化學(xué)治療藥進(jìn)行治療之后MDAH-Mca-4腫瘤的生長延遲。數(shù)值是關(guān)于6-8只小鼠的試驗組的平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差，忽略死亡(d)或治愈(c)，其數(shù)字如括號內(nèi)所示。*和**分別代表p<0.05和<0.01，用于表示相對于對應(yīng)的對照組(DMXAA)的生長延遲的顯著性。圖2.左圖單獨施用(316nmol/kg)(—或與DMXAA(80/nmol/kg)共同施用(圓團(tuán)點！)卡鉑之后游離鉑的血漿濃度。右圖在單獨施用(316,1/kg)(.)或與DMXAA(80/拜l/kg)共同施用(圓團(tuán)點!)卡鉑之后總鉑的腫瘤濃度。DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶11抑制劑的化合物可以同時或順序地給藥。優(yōu)選DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制射的化合物同時給藥。優(yōu)選DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。術(shù)語"增效比率"用于表示DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自賴化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以這樣的比率存在組合的抗腫瘤活性大于單獨的DMXAA或單獨的選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的抗腫瘤活性，或者大于根據(jù)各組分的活性而預(yù)期的組合的加合活性。因此，如果各組分以增效比率存在，則它們的組合發(fā)生協(xié)同作用?？梢猿晒Φ赜糜谥委煱┌Y的DMXAA和抗代謝物如吉西他濱和5-氟尿嘧咬的增效比率的范圍是1:100-1:2的DMXAA:抗代謝物。適宜的增效比率范圍為1:75-1:5。進(jìn)一步的增效比率范圍為1:50-1:10。優(yōu)選的增效比率范圍為1:30-1:15,更優(yōu)選的范圍為1:25-1:20的DMXAA:抗代謝物?？梢猿晒Φ赜糜谥委煱┌Y的DMXAA和鉑化合物如卡鉑或順鉑的增效比率的范圍為20:1-1:20。例如，在卡鉑的情況下，可以成功地用于治療癌癥的增效比率的范圍是1:20-1:1的DMXAA:卡鉑。類似地，在卡鉑的情況下，增效比率的范圍是1:16-1:2。在卡鉑的情況下進(jìn)一步的增效比率的范圍為1:10-1:2。在卡鉑的情況下優(yōu)選的增效比率的范圍為1:8-1:3，更優(yōu)選的范圍為1:6-1:4的DMXAA:卡鉑。類似地，在順鉑的情況下，可以成功地用于治療癌癥的增效比率的范圍是20:1-1:1的DMXAA:順賴。在順賴的情況下適宜的增效比率的范圍為10:1-1:1。在順鉑的情況下進(jìn)一步的增效比率的范圍是8:1-1:1。在順鉑的情況下優(yōu)選的增效比率的范圍是6:1-2:1,更優(yōu)選的范圍是4:1-2:1的DMXAA:順輛?？梢猿晒Φ赜糜谥委煱┌Y的DMXAA和烷基化試劑如環(huán)磷酰胺的增效比率是1:100-1:2的DMXAA:烷基化試劑。適宜的增效比率范圍為1:50-1:5。進(jìn)一步的增效比率范圍為1:30-1:5。優(yōu)選的增效比率范圍為1:20-1:8，更優(yōu)選的范圍為1:16-1:12的DMXAA:烷基化試劑。可以成功地用于治療癌癥的DMXAA和拓樸異構(gòu)酶11抑制劑如依托泊苷的增效比率的范圍為10:1-1:10的DMXAA:拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。適宜的增效比率范圍是5:1-1:5。進(jìn)一步的增效比率范圍為5:1-1:3。優(yōu)選的增效比率范圍為3:1-1:2，更優(yōu)選的范圍為2:1-1:2的DMXAA:拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。可以成功地用于治療癌癥的DMXAA和長春花屬生物堿如長春新堿的增效比率范圍為200:1-5:1的DMXAA:長春花屬生物堿。適宜的增效比率范圍為150:1-10:1。進(jìn)一步的增效比率范圍為100:1-40:1。優(yōu)選的增效比率范圍為100:1-60:1，更優(yōu)選的范圍為90:1-70:1的DMXAA:長春花屬生物堿。可以成功地用于治療癌癥的DMXAA和蒽環(huán)霉素如多柔比星的增效比率范圍為50:1-1:1的DMXAA:蒽環(huán)霉素。適宜的增效比率范圍為25:1-1:1。進(jìn)一步的增效比率范圍為16:1-2:1。優(yōu)選的增效比率范圍為8:1-2:1，更優(yōu)選的范圍為6:1-4:1的DMXAA:蒽環(huán)霉素。優(yōu)選DMXAA的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是卡鉑。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是吉西他濱。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是順鉑。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是5-氟尿嘧啶。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是環(huán)磷酰胺。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是依托泊苷。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物是長春新堿。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物是多柔比星。在一個實施方案中，選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物是伊立替康。有效地作為抗癌劑所需的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自柏化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合數(shù)量當(dāng)然會變化，并最終由醫(yī)師來決定。需要考慮的因素包括給藥的途徑和制劑的性質(zhì)、哺乳動物的體重、年齡和總體狀況以及待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。用于和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽的適宜的有效劑量的范圍例如為500-4900mg/m2。例如為600-4900mg/m2，適宜為600-3100mg/m2，更適宜為1000-2500mg/m2,特別是1100-1500mg/m2。或者是，DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽的數(shù)量可以例如為2500-4000mg/m2,適宜為1200-3500mg/m2，更適宜為2000-3000mg/m2,進(jìn)一步更適宜為1200-2500mg/m2，特別是2500-3500mg/m2，尤其是2250-2750mg/m2。優(yōu)選DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽每周或每3周一次靜脈內(nèi)給藥。用于和DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的鉑化合物如卡鉑或順鉑的適宜的有效劑量的范圍例如為10-500mg/m2。在卡鉑的情況下，與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的適宜的有效劑量的范圍例如為100-500mg/m2。例如為100-300mg/m2，適宜為250-權(quán)mg/m2，更適宜為150-350mg/m2，特別是150-250mg/m2,尤其是175-225mg/m2。類似地，在順鉑的情況下，與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時地或順序地對人給藥以治療癌癥的適宜的有效劑量的范圍例如為10-200mg/m2。例如為20_150mg/m2，適宜為30-120mg/m2，更適宜為40-100mg/m2，特別是40-80mg/m2,尤其是60-100mg/m2，最好是75-100m/m2。優(yōu)選鉑化合物如卡鉑或順鉑每4周進(jìn)行一次靜脈內(nèi)給藥。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的抗代謝物如吉西他濱或5-氟尿嘧啶的適宜的有效劑量的范圍例如為400-2000mg/m2。例如為500-1500mg/m2，適宜為600-1200mg/m2，更適宜為600-1000mg/m2，特別是800-1200mg/m2，尤其是800-1000mg/m2，優(yōu)選為750-980mg/m2，更優(yōu)選為750-965mg/m2。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的抗代謝物如吉西他濱或5-氟尿嘧啶的適宜的有效劑量的范圍例如為2-20mg/kg。例如為2-15mg/kg，適宜為2-8mg/kg，更適宜為6-12mg/kg,特別是4-10mg/kg，優(yōu)選為4-6mg/kg。優(yōu)選吉西他濱每周進(jìn)行一次靜脈內(nèi)給藥，而5-氟尿嘧啶則優(yōu)選進(jìn)行大約2周時間的隔日給藥。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的烷基化試劑如環(huán)磷酰胺的適宜的有效劑量的范圍例如為100-1000mg/m2。例如為200-800mg/m2，適宜為200-500mg/m2，更適宜為350-700mg/m2，特別是450-650mg/m2,尤其是500-600mg/m2，最好是550-650mg/m。優(yōu)選烷基化試劑如環(huán)磷酰胺每4周進(jìn)行一次靜脈內(nèi)給藥。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的拓樸異構(gòu)酶II抑制劑如依托泊苷的適宜的有效劑量的范圍例如為5-150mg/m2。例如為5-120mg/m2，適宜為10-100mg/m2，更適宜為15-50mg/m2,特別是60-120mg/m2，尤其是35-75mg/m2，最好是30-60mg/m2。優(yōu)選拓樸異構(gòu)酶II抑制劑如依托泊苷每天靜脈內(nèi)給藥進(jìn)行4_7天。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的長春花屬生物堿如長春新堿的適宜的有效劑量的范圍例如為0.1-2.0mg/m2。例如為0.125-1.75mg/m2，適宜為0.15-1.5mg/m2，更適宜為0.2-1.4mg/m2，特別是0.6-1.4mg/m2，尤其是0.8-1.4mg/m2,最好是0.5-1.0mg/m2。優(yōu)選長春花屬生物堿如長春新堿每周進(jìn)行一次靜脈內(nèi)給藥。與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽一起同時或順序地對人給藥以治療癌癥的蒽環(huán)霉素如多柔比星的適宜的有效劑量的范圍例如為5-100mg/m2。例如為10-80mg/m2,適宜為20-60mg/m2，更適宜為40-75mg/m2，特別是20-50mg/m2，尤其是15-35mg/m2，最好是40_60mg/m2。優(yōu)選蒽環(huán)霉素如多柔比星每3-4周進(jìn)行一次靜脈內(nèi)給藥。DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物可以任何適宜的形式給藥。但是，對于本發(fā)明的應(yīng)用，DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合優(yōu)選作為藥物制劑存在。藥物制劑包含活性成分(即DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿，烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選存在的其它治療和/或預(yù)防成分。載體必須在下述意義上是可接受的，即，它可以與配方中其它成分相容并對它的受試者無毒。因此，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其中包含DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供一種用于制備藥物制劑的方法，所述方法包括將DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合。藥物制劑包括適于口、局部(包括皮膚、頰和舌下)、直腸和腸胃外(包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥以及通過鼻飼管給藥的藥物制劑。如果合適的話，所述的制劑可以方便地以分離的劑量單元形式存在，并可以通過任何藥學(xué)技術(shù)中眾所周知的方法制備。所有的方法都包括以下步驟使活性成分與藥學(xué)上可接受的載體如液體載體或細(xì)分的固體載體或者二者結(jié)合，然后如果需要的話使產(chǎn)物成形為目標(biāo)制劑。優(yōu)選藥物制劑適合于腸胃外給藥，最優(yōu)選適合靜脈內(nèi)給藥。例如，可以使用本領(lǐng)域已知的每一種化合物的制劑對化合物進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。其中的載體為固體的適于口服的藥物制劑最優(yōu)選作為各自包含預(yù)定量的活性成分的單元劑型如大丸劑、膠嚢或片劑存在?？梢酝ㄟ^任選與一種或多種輔助成分一起壓制或模制而制備片劑。可以通過在適宜的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性化合物而制備壓制片劑，所述化合物任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可以通過模制惰性液體稀釋劑而制備。片劑可以任選包衣，如果未包衣的話可以任選進(jìn)4亍刻痕。可以通過將單獨的或與一種或多種輔助成分混合的活性成分填充到膠嚢殼，然后以常規(guī)的方式將它們密封而制備膠嚢。扁嚢劑類似于膠嚢，其中將活性成分與任何輔助成分一起密封在米紙封套中。還可以將DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合制成可分散的顆粒，可以在給藥前將它懸浮在水中，或者將它撒在食物上。可以將顆粒包裝，例如裝在小袋中。其中的載體為液體的適于口服的制劑可以作為在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液或水包油型液體乳劑存在?？诜苿┌蒯寗┬?，例如其中的活性成分配制在適宜的控釋基質(zhì)中或用適宜的控釋薄膜包衣的片劑。這些制劑可以特別方便地用于預(yù)防性應(yīng)用。還可以將活性成分配制成適于通過鼻飼管給藥的溶液或懸浮液。其中的載體為固體的適于直腸給藥的藥物制劑最優(yōu)選采用單元劑量栓劑的形式。適宜的載體包括可可油和本領(lǐng)域中常用的其它材料。栓劑可以方便地通過將活性組合物與軟化或熔化的載體混合，然后在模子中冷卻成形得到。適于腸胃外給藥的藥物制劑包括在水性或油性賦形劑中的活性組合物的無菌溶液或懸浮液。注射制劑可以適于快速濃注或連續(xù)輸液。這些制劑可以方便地在單元劑量或多劑量容器中提供，這些容器在加入制劑之后密封直至需要使用之時。或者是，活性成分可以是在使用前與適宜的賦形劑如無菌、不含熱原的水組合的粉末形式。藥物制劑可以是例如脂質(zhì)體制劑形式。還可以將DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合制成長效貯庫制劑，它可以通過肌內(nèi)注射或植入，例如皮下或肌內(nèi)植入而給藥。貯庫制劑可以包括適宜的聚合或疏水材料或離子交換樹脂。這些長效制劑對于預(yù)防性應(yīng)用特別方便。應(yīng)該理解，除了上述的載體成分之外，如果合適的話，上述的用于各種給藥途徑的藥物制劑可以包括一種或多種附加的載體成分如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等，以及用于使制劑與目標(biāo)受試者的血液等滲的物質(zhì)?？梢愿鶕?jù)JournalofMedicinalChemistry34(1):217-22，1991年1月所述的方法制備DMXAA,這里引用該文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考。鉤化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，例如卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康是已知的化合物，并可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。應(yīng)該理解本發(fā)明覆蓋上述的適宜和優(yōu)選的組群的所有組合?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的癌癥包括但不限于實體瘤，例如非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和胃癌?，F(xiàn)在將通過以下實施例例示本發(fā)明，而不是用來對其進(jìn)行限定。實施例實施例1:材料和方法化合物在磷酸鹽緩沖鹽水中制備在奧克蘭癌癥協(xié)會研究中心(AucklandCancerSocietyResearchCentre)合成的畫XAA的儲備液，避光保護(hù)并冷凍儲存。將順賴(SigmaChemicalCo.，StLouis,M0)溶于0.9%鹽水。用無菌水稀釋卡鉑和5-氟尿嘧啶(BristolMyersSquibb,Sermonita，Italy)和環(huán)碌酰胺(MeadJohnsonOncologyProducts,Princeton,NJ)的儲備液。用0.9%鹽水稀釋多柔比星(FarmitaliaCarloErbaPtyLtd,ClaytonNorth,Australia)、依托泊香和長春新堿(Bristol—MyersSquibb,Sermonita,Italy)。所有化合物均按0.01ml/g體重以腹膜內(nèi)注射方式對小鼠給藥。動物和腫瘤使鼠乳房癌MDAH-Mca-4腫瘤在液氮下儲藏的處在第六移植世代的儲備物中生長。腫瘤(使用時為第八個移植世代)在20^1細(xì)胞懸浮液(7mg填充的細(xì)胞)中生長，i.m.(肌內(nèi))接種于雌性C3H/HeN小鼠(在治療時為22-25g)的右腓腸肌。在腫瘤+腿直徑達(dá)到10-11mm(O.5-0.7g腫瘤)時開始對小鼠進(jìn)行隨機治療。宿主毒性和抗腫瘤活性用一定的劑量范圍內(nèi)的化學(xué)治療藥治療小鼠，采用1.33倍增量，直至預(yù)期的MTD(最大耐受劑量，在預(yù)試驗中估計或根據(jù)文獻(xiàn)估計)。將毒性評價為致死率和治療后第4天測定的體重?fù)p失。處死任何瀕死的動物并在分析中作與藥物有關(guān)的死亡對待。200910160410.1說明書第13/18頁在治療后每周測定長有腫瘤的腿的直徑3次。對于治療組和對照組，由定義為達(dá)到13mm(l.5g腫瘤)的時間差的腫瘤生長延遲來評價抗腫瘤活性。如果動物在治療后120天沒有明顯的腫瘤則將反應(yīng)歸類為治愈。通過ANOVA法，^吏用用于Windows的SAS測定腫瘤生長抑制的統(tǒng)計學(xué)顯著性，其中用Dunnett檢驗評價關(guān)于治療組之間的差別的p-值。在大量的治愈(在治療后〉120天無腫瘤)的實驗中，通過使用用于Windows的SAS對差異進(jìn)行Kruskal-Wallis非參數(shù)分析而測定統(tǒng)計學(xué)顯著性，并通過4吏用Sigmastatv2.0進(jìn)4亍Dunn's試驗而測定治療和對照纟且之間的差異。通過l吏用Sigmastat進(jìn)4于線性回歸而確定劑量-反應(yīng)曲線的斜率和標(biāo)準(zhǔn)誤差，并將DMF(劑量校正系數(shù))計算為含有DMXAA的斜率/不含DMXAA的斜率。肺瘤血流抑制使用在藥物治療后不同的時間靜脈內(nèi)給藥的熒光灌注標(biāo)記物Hoechst33342(8mg/ml，在鹽水中)評價腫瘤血流。2分鐘后處死小鼠，并制備來自各肺瘤的遠(yuǎn)側(cè)、中央和近側(cè)區(qū)域的冷凍切片(14pm)。用10x放大的Nikon落射熒光顯微鏡，使用UV-1A濾塊(激發(fā)波長365nm，阻擋濾片400nm，分色鏡400nm)檢查切片。使用含81個正方形(100xl00nm)的網(wǎng)格對染色進(jìn)行點計分。對各切片的全區(qū)域進(jìn)行計分以避免外周和中央?yún)^(qū)域(灌注不夠充分)的偏差。排除正常組織，但壞死區(qū)域包括在內(nèi)。使用不對稱t檢驗(SigmaStat，版本-2.0;JandelScientificUmited)討論組間差異的顯著性。藥代動力學(xué)給長有MDAH-Mca-4腫瘤(0.5-0.7g)的雌性C3H/HeN小鼠腹膜內(nèi)注射卡鉑(316nmol/kg)、DMXAA(80nmol/kg)或同時接受相同劑量的卡鉑和DMXAA。在不同的時間將來自麻醉小鼠的眼眶竇的血液收集到肝素化管中，離心分離血漿?？焖俚厍虚_腫瘤并在-8(TC下冷凍。對于各時間點使用2-5只小鼠的試驗組。ICP-MS(感應(yīng)耦合等離子體-質(zhì)譜)分析鉑使用以下先前公開的ICP-MS方法測定血漿和腫瘤中的鉑濃度。將腫瘤稱重，置于含有l(wèi)ml70W酸(Riede卜de-Haen，Seelze，Germany)的15ml螺帽管中，并在室溫下靜置過夜。第二天，在90"C下在配置通風(fēng)櫥的裝填沙土的電子煎鍋中將腫瘤蒸煮2小時。冷卻后，用Milli-Q水使增溶的腫瘤組織成為10ml容量燒瓶中的內(nèi)容物，然后引入到ICP-MS中。通過曱醇沉淀血漿蛋白制備用于分析的血漿。將血漿加到等體積的冰冷的曱醇中，混合并在-20"C下靜置18小時。將樣品離心并用0.1%硝酸將一份上清液稀釋(l:40)，然后引入ICP-MS中。ICP-MS系統(tǒng)包括保持在2。C下的HewlettPackardHP4500ICP-MS和鎳取樣錐體、Babington(v-槽)噴霧器和Scott雙通道噴霧室。在195amu下讀取鉑，其中停留時間為100ms而重復(fù)時間為6000ms。校準(zhǔn)曲線在寬范圍內(nèi)(0.5-5000ng/ml)是線性的(r2>0.98)。測定內(nèi)和測定間差異和回收率在允許極限內(nèi)。數(shù)量界限是12.5pg鉑/ml血漿和10ng鉑/g肺瘤組織。HPLC分析DMXAA:如下測定血漿中DMXAA的濃度。用lml冰冷的乙腈甲醇(3:1v/v)處理等分試樣的血漿(50^1)，離心，并用Speed-Vac溶劑濃縮器(SavantInstruments,NY)蒸發(fā)所得的上清液。將殘余物溶于200|iil10mM乙酸銨緩沖液(pH5)，并使用帶二極管陣列檢測器(278nm)和焚光檢測器的HP1100系統(tǒng)進(jìn)4亍HPLC分才斤。所用的柱為3.2mmxl50mmC85pm柱(AlltimaAssociatesInc.,Deerfield，IL)，且流速為0.7ml/min，流動相為在10mM乙酸銨緩沖液(pH5)中的16%乙腈(v/v)。DMXAA的保留時間為7.3分。對照血漿的摻加表明測定線性為0.l-100nM(r2=0.999)。批內(nèi)和批間精密度和準(zhǔn)確度提供的變異系數(shù)<7%，而平均回收率為70%。熒光檢測(信噪比為3)的靈敏度下限為0.lpM。藥代動力學(xué)模擬使用ModelMaker4.0版(CherwellScientificLimited,TheMagdalenCentre,OxfordSciencePark,Oxford0X44GA，UnitedKingdom)完成藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的模擬。使用以下的藥代動力學(xué)參數(shù)Kabs,吸收到中央?yún)^(qū)室的一級速率常數(shù)；Cl，體內(nèi)總清除率；Clint6r，區(qū)室間清除率；Vd，中央?yún)^(qū)室分布的表觀體積；Vd2，第二區(qū)室分布的表觀體積；Km,Michaelis-Menten常數(shù)；Vmax，理論最大速率；AUC，濃度-時間曲線下面積。對于所有的化合物，假設(shè)所有的給藥劑量將到達(dá)中央?yún)^(qū)室(即100。/。生物利用度)。用F-檢驗比較整條曲線來測試治療組之間的差異，而且如果差異顯著(即p《0.05)的話，使用雙尾t檢驗來測定兩組的各個獨立的模型參數(shù)的評估值。將血漿和腫瘤中的游離鉑和總鉑的濃度與假設(shè)為線性藥代動力學(xué)的單室開放模型進(jìn)行擬合。使用單室開放模型和可飽和的(Michaelis-Menten)消除動力學(xué)對血漿DMXAA濃度進(jìn)4于擬合。結(jié)果DMXAA+化學(xué)治療藥的抗MDAH-Mca-4腫瘤的活性。如圖1所示，通過以下方法評價DMXAA/細(xì)胞毒性藥物組合的抗腫瘤活性和宿主毒性將化學(xué)治療藥的劑量改變直至毒性極限，同時服用固定劑量的DMXAA(80nmol/kg，ca.80%的MTD)，并評價所引起的腫瘤生長延遲。在所研究的7種藥物中，四種(多柔比星、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和順鉑)表現(xiàn)出明顯的抗這種腫瘤的活性，如劑量-反應(yīng)關(guān)系所示，它通過線性回歸提供相當(dāng)大的斜率，并在它們的MTDs處提供約10天的高度顯著的生長延遲(如表l記錄)。其它三種化合物(卡鉑、依托泊苷和長春新堿)基本上無活性，且各治療組沒有表現(xiàn)出明顯的活性(雖然卡鉑通過線性回歸而提供弱的正劑量反應(yīng))。單獨的DMXAA在80pmol/kg時作為單一藥劑時表現(xiàn)出顯著的活性，在3.5-8.3天的范圍內(nèi)(總平均6.6±0.6天)提供暫時的消退作用和平均腫瘤生長延遲。此劑量的DMXAA的共同給藥增加多柔比星的宿主毒性，而組合物中化學(xué)治療藥的MTD降低一個劑量水平(l:33倍)(表1)。對于其它化合物，畫XAA的共同給藥沒有改變正式的MTD，雖然該組合引起的較大的體重?fù)p失表明某些附加的毒性是明顯的。與這種對宿主毒性的小作用相比，DMXAA的共同給藥導(dǎo)致腫瘤生長延遲的大幅增長(表1)。通過線性回歸確定各劑量反應(yīng)曲線的斜率來評價DMXAA的貢獻(xiàn)，并將DMXAA的DMF計算為含有和不含有DMXAA的斜率的比率。通過這種標(biāo)準(zhǔn)，協(xié)同作用依以下順序減小長春新堿〉(卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、多柔比星)>5-氟尿嘧啶。對于這些化合物中的每一種，除了后者，DMF明顯大于1。作為另一個可選擇的標(biāo)準(zhǔn)，在組合的MTD處可實現(xiàn)的最大腫瘤生長延遲再次表明所有化合物均有協(xié)同作用，其中生長延遲的范圍為15-30天。DMXAA和卡鉑的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究以推斷是否藥代動力學(xué)相互作用是DMXAA和卡鉑之間的協(xié)同治療相互作用的基礎(chǔ)。所述研究在長有與治療研究中的尺寸相同的MDAH-Mca-4肺瘤的C3H小鼠上。在施用卡鉑(316inmol/Kg，腹膜內(nèi)注射)之后，血漿Pt的清除率(在脫蛋白之后通過ICP-MS測定)是二相性的，并不受DMXAA的共同給藥影響(圖2)。腫瘤中的總Pt也顯示出二相性動力學(xué)，不受DMXAA共同給藥影響。通過將具有腫瘤藥代動力學(xué)的血漿模擬成具有線性藥代動力學(xué)的二室開200910160410.1說明書第16/18頁放模型，證實了DMXAA沒有影響，得到表2的模型參數(shù)并表明不存在顯著的DMXAA作用。此研究試驗了以下設(shè)想，即，抗血管試劑如DMXAA有可能與常規(guī)的細(xì)胞毒素試劑協(xié)同組合用于治療實體腫瘤。用于此比較研究的早期傳代哺乳動物腫瘤MDAH-Mca-4中度地耐受大部分受試的細(xì)胞毒性藥物(使用單一藥物劑量)，但它對多柔比星、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和順鉑表現(xiàn)出顯著反應(yīng)。DMXAA本身顯示出作為單一試劑的一致活性，其大小與這四種試劑相近，但化學(xué)治療藥和DMXAA都沒有提供長期的消退或治愈作用。但是，DMXAA與細(xì)胞毒性藥物的共同給藥導(dǎo)致反應(yīng)顯著增加(圖1)。根據(jù)在加入DMXAA時細(xì)胞毒性藥物劑量反應(yīng)曲線的斜率增大，可以將這種相互作用歸類為協(xié)同(超加合)作用。以DMF(含有和不含有DMXAA的線性回歸斜率的比率)定量的相互作用對于除5-氟尿嘧啶外的所有藥物都明顯大于l。值得注意的是，與DMXAA的相互作用導(dǎo)致許多并不表現(xiàn)出單一試劑活性的化合物具有相當(dāng)大的活性。表1DMXAA對宿主毒性和化學(xué)治療藥抗MDAH-Mca-4腫瘤的抗腫瘤活性的影響。將藥物與DMXAA通過腹膜內(nèi)注射共同給藥。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>a斜率的標(biāo)準(zhǔn)誤差c利用單獨的化學(xué)治療藥的斜率的上限誤差估計值進(jìn)行評價表2長有MDAH-Mca-4腫瘤(約0.7g)的雌性C3H/HeN小鼠的血漿和腫瘤中的卡鉑(316pmol/kg)和DMXAA(80pmol/kg)的藥代動力學(xué)參數(shù)。括號內(nèi)的數(shù)字為％CV。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>a使用線性梯形規(guī)則計算AUCb0-24小時c與DMXAA共同給藥d0-8小時e0-30小時實施例2材料和方法通過在雌性MFl棵鼠的右脅腹皮下注射5xl()6細(xì)胞而實現(xiàn)人腫瘤異種移植(PSN1)。PSN1是胰腺癌。使胂瘤生長至直徑為6-8mm(體積大約為0.15cm3)，然后進(jìn)4亍治療。隨才幾分配治療組以l吏治療當(dāng)天各組的平均體積在統(tǒng)計學(xué)上沒有差別。用鹽水稀釋DMXAA和吉西他濱(EliLilly&Company,Indiana)的儲備溶液，并通過后尾靜脈將其靜脈內(nèi)注射到長有腫瘤的棵鼠。對于聯(lián)合治療，通過依次注射兩根后尾靜脈而施用兩種藥物。對照小鼠不治療。每周2-3次測定腫瘤的三個正交尺寸，并將體積表示為相對于治療當(dāng)天的體積的腫瘤體積。測定腫瘤直至它們至少體積增至3倍。終點是腫瘤體積增至三倍的時間。結(jié)果下表顯示，標(biāo)題為"平均"的欄是用含有和不含有DMXAA的吉西他濱治療的PSNl胰腺肺瘤異種移植物的腫瘤體積增至3倍的平均時間。標(biāo)題為"治療-對照"的欄表示治療組與對照增至3倍的時間之差，即藥物或藥物組合優(yōu)于未治療的腫瘤之處。已將吉西他濱數(shù)據(jù)作為體積翻倍的時間和增至三倍的時間進(jìn)行分析。在這兩種情況下，二種藥物組合都是增效的，組合的治療組與對照之差大于各單獨給藥藥物的總和。PSNl體積增至三倍的時間(天)吉西他濱加DMXAA治療平均治療-對照對照4.920mg/kgDMXAA6.01.1240mg/kg吉西他濱13.99.0240mg/kg吉西他濱+20mg/kgDMXAA>17>12PSNl體積翻倍的時間(天)吉西他濱加DMXAA治療平均治療-對照對照3.220mg/kgDMXAA3.60.4240mg/kg吉西他濱9.77.5240mg/kg吉西他濱+20mg/kgDMXAA15.412.權(quán)利要求1.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物，包括人施用有效量的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，并同時或順序地施用有效量的選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率施用。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物同時施用。4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物順序施用。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4之任一項的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊香、長春新堿和多柔比星的化合物。7.DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于制備與選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應(yīng)用。8.選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶的化合物用于制備與DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應(yīng)用。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的應(yīng)用，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。10.根據(jù)權(quán)利要求7-9之任一項的應(yīng)用，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物同時施用。11.根據(jù)權(quán)利要求7-9之任一項的應(yīng)用，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物順序施用。12.根據(jù)權(quán)利要求7-ll之任一項的應(yīng)用，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和多柔比星的化合物。14.一種DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自賴化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的組合，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和多柔比星的化合物。18.—種包含DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合以及一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體的藥物制劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述制劑適于靜脈內(nèi)給藥。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的藥物制劑，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物以增效比率存在。21.根據(jù)權(quán)利要求18-20之任一項的藥物制劑，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物制劑，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和多柔比星的化合物。23.—種藥物制劑的制備方法，所述方法包括將DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物的組合與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊普、長春新堿和多柔比星的化合物。27.—種試劑盒，其中包含相關(guān)并分開給藥的DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶n抑制劑的化合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27的試劑盒，其中DMXAA或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物以增效比率存在。29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的試劑盒，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物。30.根據(jù)權(quán)利要求29的試劑盒，其中選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑的化合物是選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和多柔比星的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及化合物5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環(huán)霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、抗代謝物和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的化合物的協(xié)同組合，它們具有抗腫瘤活性。更具體地說，本發(fā)明涉及這種組合在癌癥治療中的應(yīng)用和含有該組合的藥物組合物。文檔編號A61K31/70GK101596187SQ200910160410公開日2009年12月9日申請日期2002年9月3日優(yōu)先權(quán)日2001年9月3日發(fā)明者B.G.西姆,W.R.威爾遜申請人:癌癥研究科技有限公司