專利名稱：可降解雙層復(fù)合輸尿管支架管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于泌尿外科的輸尿管支架管，特別涉及一種能在人體內(nèi)完全降解的 輸尿管支架管，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
輸尿管支架管(雙豬尾導(dǎo)管，或稱D-J管)在泌尿外科手術(shù)中應(yīng)用極為廣泛，適用 于腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、腎積水、腎移植、腎及輸尿管良性腫瘤等上尿路手術(shù)以及碎石機(jī)碎 石、輸尿管狹窄的擴(kuò)張等治療過程中，它植入輸尿管后能起到引流尿液、防止輸尿管狹窄和 粘連堵塞的重要作用。目前臨床應(yīng)用的D-J管多由不能在人體內(nèi)降解的硅橡膠或聚氨酯高 分子材料制成，在臨床應(yīng)用上存在一些無法克服的缺陷(1)必須通過侵入性操作即通過膀胱鏡來拔除，這類膀胱鏡操作雖然算不上大手 術(shù)，但病人會痛苦不堪，更為嚴(yán)重的是拔管時會對尿路組織造成不同程度的損傷，使其發(fā)生 感染和水腫，常需急診治療。(2)由于各種原因，許多患者會遺忘拔管或推遲拔管，不可吸收的支架管長期留置 體內(nèi)形成尿結(jié)石，無法經(jīng)腔內(nèi)拔除時，不得不采取開放手術(shù)取出，這無疑嚴(yán)重增加了病人的 痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。(3)不可降解的輸尿管支架管還常常引起一些并發(fā)癥，隨著支架管留置時間的延 長，這些材料開始影響尿路上皮與尿液成分，導(dǎo)致支架管周圍形成包覆物、細(xì)菌生物膜并造 成感染，常見的并發(fā)癥有腰腹疼痛、尿頻、尿急、尿痛、血尿及感染等。這都是因為不可降解 的導(dǎo)管長期在體內(nèi)引起的異物反應(yīng)所致。(4)硅橡膠支架管表面摩擦系數(shù)高，手術(shù)時插管比較困難，且置入體內(nèi)后很容易滑 動，不能很好滿足臨床應(yīng)用的要求。因此，研制一種不需拔管又能自行降解排出體外，且表面光滑的可降解輸尿管支 架管具有重要的臨床實用價值。國外已有文獻(xiàn)報道的(LaaksovirthS Laurila Μ. et al. J urol,167 =1527,2002)采用可降解丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)為原材料來制造支架管，該 支架管的缺點是分子量過低，降解時間過快，支撐作用只能持續(xù)一周左右，且材料是典型的 塑料體，較硬，彈性差，很難實際應(yīng)用于輸尿管支架管的制造領(lǐng)域。中國專利申請CN101212937A公開了一種纖維增強(qiáng)復(fù)合材料可吸收輸尿管內(nèi)支 架，該專利申請中的可吸收材料可由L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯制成，在植入時輸尿管內(nèi)支架與 輸尿管壁摩擦大，植入困難，同時表面疏水易形成尿結(jié)石。針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一操作簡便，可降解的輸尿管支架管。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種可降解的雙層復(fù)合輸尿管支架管。本發(fā)明的目的是提供一種表面光滑、柔韌性好的可降解雙層復(fù)合輸尿管支架管。
所述的輸尿管支架管內(nèi)層由可降解L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物(簡稱PLLCA) 彈性體材料組成，L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物的重均分子量(Mw)在10-80萬之間，其中 共聚物中ε-己內(nèi)酯單元占15%-25%，L-丙交酯單元占75%-85%，L-丙交酯與ε-己 內(nèi)酯含量變化，是調(diào)節(jié)材料的降解時間和軟硬性能的主要措施。在內(nèi)層的組成材料L-丙交 酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物中，還需加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% -20%的用作造影劑的硫酸鋇，硫酸鋇在 代謝過程隨尿液排出體外。所述的輸尿管支架管的外層覆蓋一層均勻的聚1. 4-二噁烷酮(簡稱PPD0)。粘均 分子量在10-50萬之間。作為輸尿管支架管內(nèi)層基體材料的高分子量L-丙交酯/ ε -己內(nèi) 酯共聚物彈性體賦予了支架管優(yōu)良的柔韌性、回彈性以及耐彎折性能；輸尿管支架管外層 涂覆的致密聚1，.4-二噁烷酮層則使支架管外表面光滑，植入時減輕了支架管表面與輸尿 管壁的摩擦從而降低了手術(shù)難度，同時，聚1，. 4- 二噁烷酮較L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物 具備更優(yōu)良的親水性能使輸尿管支架管表面形成尿結(jié)石的幾率大大降低，有效地避免了輸 尿管堵塞。
本發(fā)明所述的雙層復(fù)合輸尿管支架管的內(nèi)層材料L-丙交酯/ ε _己內(nèi)酯共聚物可 以按以下方法制備將脫水純化處理的ε _己內(nèi)酯單體和L-丙交酯單體按質(zhì)量比70/30置 于反應(yīng)瓶中，再加入占ε “己內(nèi)酯單體和L-丙交酯單體總質(zhì)量0. 01%的辛酸亞錫催化劑， 在真空條件下于150°C反應(yīng)6小時，得到共聚物，將該共聚物溶解于丙酮中，用乙醇沉淀，沉 淀物在真空干燥器中干燥48小時即得到L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物彈性體材料。其分子 量由凝膠滲透色譜法(GPC)測定，其他的物性參數(shù)如玻璃化溫度(Tg)等用常規(guī)方法測定。本發(fā)明所述的雙層復(fù)合輸尿管支架管的外層涂覆材料聚1，4_ 二噁烷酮通過以下 方法得到將脫水純化處理的1，4_ 二噁烷酮單體置于反應(yīng)瓶中，再加入占1，4_ 二噁烷酮 單體總質(zhì)量0. 02%的辛酸亞錫催化劑，在真空條件恒溫120°C下反應(yīng)72小時，得到聚合物 即為聚1，.4-二噁烷酮，將聚1，.4-二噁烷酮粗產(chǎn)物在丙酮中浸泡6小時，在真空干燥器 中干燥48小時即得到純化后的聚1，.4-二噁烷酮。以苯酚/1，1，2，2-四氯乙烷(質(zhì)量 比2 3)為溶劑，在烏氏粘度計中，25°C測得聚1，.4-二噁烷酮的特性粘數(shù)[η]，再根據(jù)
Mark-Houwink 方程[η J=KMv，α = 0· 63，K = 79 X ΙΟ πι、-1，計算聚 1，· 4- 二噁烷酮的
粘均分子量。利用上述提到的材料加工而成的雙層復(fù)合輸尿管支架管。采用雙機(jī)擠出法生產(chǎn)輸 尿管支架管，即用兩臺擠出機(jī)對復(fù)合支架管的內(nèi)外層分別供料成型。L-丙交酯/ ε _己內(nèi)酯 共聚物與聚1，. 4-二噁烷酮加工溫度相近，都在145-155°C之間，復(fù)合共擠出機(jī)頭溫度設(shè)定 在125-135 之間。導(dǎo)管的形狀和長度可以根據(jù)用途進(jìn)行選擇。常用的為圓管形，管外徑為 1. 8-2. 8mm。本發(fā)明所述的可降解雙層復(fù)合輸尿管支架管，主要優(yōu)點如下1)本發(fā)明的輸尿管支架管所用的材料是一種高強(qiáng)度、高彈性的可降解彈性體，其 拉伸強(qiáng)度> lOMpa，斷裂伸長率> 300%，彈性模量< 70Mpa(—般塑料為lOOO-lOOOOMpa)， 解決了目前輸尿管支架管所用可降解彈性體分子量低、彈性差的缺陷，用該材料制成的輸 尿管支架管具有現(xiàn)有硅膠管輸尿管支架管的物理特性。2)本發(fā)明的輸尿管支架管內(nèi)外層所用的材料L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物和聚1，. 4- 二噁烷酮均是生物相容性好、能自行降解的生物醫(yī)學(xué)材料，降解時間在1-4月左右， 這非常適合手術(shù)后引流尿液，防止輸尿管狹窄的要求，并且，不需拔管而能自行降解排出體 夕卜，減少病人的痛苦和負(fù)擔(dān)。3)本發(fā)明的輸尿管支架管表面涂覆的聚1，. 4- 二噁烷酮使支架管具有光滑外表 面，降低了手術(shù)時支架管插入輸尿管產(chǎn)生的摩擦力，而且由于聚1，.4-二噁烷酮較好的親 水性，有效的改善了支架管的表面性能，防止尿液中的細(xì)菌和無機(jī)物沉積在疏水的高分子 材料表面形成生物膜和硬殼，堵塞輸尿管。4)本發(fā)明的輸尿管支架管成型時，加入了硫酸鋇，一是可以增強(qiáng)材料的強(qiáng)度，另一 方面有利于成像顯影，作醫(yī)學(xué)觀察。
具體實施例方式實施例1將脫水純化處理的180克ε -己內(nèi)酯單體和320克L-丙交酯單體各置 于2500ml反應(yīng)瓶中，再加入占ε -己內(nèi)酯單體和L-丙交酯單體總質(zhì)量0. 01%的辛酸亞錫 催化劑，在真空條件下于150°C反應(yīng)6小時，得到500克彈性的共聚物，將該共聚物溶解于 2000毫升丙酮中，用4000毫升乙醇沉淀，沉淀物在真空干燥器中于50°C干燥48小時即得 到L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物彈性體材料。產(chǎn)物的分子量用凝膠滲透色譜法(GPC)測定 重均分子量為23萬，經(jīng)核磁1H譜測定，該聚合物中L-丙交酯與ε -己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾 比為75 25，利用差示掃描量熱法測定L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物的玻璃化溫度(Tg) 為 7°C。將脫水純化處理的1，4_ 二噁烷酮單體200克放入IOOOml的反應(yīng)瓶中，再加入占 1,4- 二噁烷酮單體總質(zhì)量0. 02%的辛酸亞錫催化劑，在真空條件恒溫120°C下反應(yīng)72小 時，得到聚合物即為聚1，. 4-二噁烷酮，將聚1，. 4-二噁烷酮粗產(chǎn)物在500 1000毫升丙酮 中浸泡6小時，在真空干燥器中于50°C干燥48小時即得到純化后的PPD0。以苯酚/1，1，2， 2-四氯乙烷(質(zhì)量比2 3)為溶劑，在烏氏粘度計中，25°C測得聚1，. 4-二噁烷酮的特性粘
數(shù)[η] = 6. Og/dl，再根據(jù) Mark-Houwink 方程[η ]=ΚΜν ‘ α = 0. 63,K = 79 X IO^cmV1,
計算聚1，.4_二噁烷酮的粘均分子量] ν=31.6χ 104。利用差示掃描量熱法測定PLLCA的 玻璃化溫度(Tg)為-10°C將上述合成的200克L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物和100克聚1，. 4_ 二噁烷 酮分別用兩臺擠出機(jī)為一個復(fù)合機(jī)頭供料。擠出溫度均為150°C，復(fù)合機(jī)頭的溫度設(shè)定 為130°C，成型的輸尿管直徑為2. 4毫米，內(nèi)直徑1. 4毫米。支架管由于外壁涂覆一層聚 1，.4-二噁烷酮而呈白色。實施例2 將脫水純化處理的150克ε -己內(nèi)酯單體和350克L-丙交酯各置于 2500ml反應(yīng)瓶中，再加入占ε -己內(nèi)酯單體和L-丙交酯單體總質(zhì)量0. 01%的辛酸亞錫催 化劑，在真空條件下于150°C反應(yīng)6小時，得到500克彈性共聚物，將該共聚物溶解于2000 毫升丙酮中，用4000毫升乙醇沉淀，沉淀物在真空干燥器中于50°C干燥48小時即得到 L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物彈性體材料。產(chǎn)物的分子量由凝膠滲 透色譜法(GPC)測定重 均分子量為45. 5萬，經(jīng)核磁1H譜測定，該聚合物中L-丙交酯與ε -己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾 比為80 20，利用差示掃描量熱法測定L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物的玻璃化溫度(Tg)為ll°c。用溶液共混的方法，按質(zhì)量比95 5制備L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物/硫酸鋇 擠出母料待擠出。將脫水純化處理的1. 4- 二噁烷酮單體200克放入1000毫升的反應(yīng)瓶中，再加入 占1，4_ 二噁烷酮單體總質(zhì)量0. 02%的辛酸亞錫催化劑，在真空條件恒溫150°C下反應(yīng)24 小時，得到聚合物即為聚1，.4-二噁烷酮，將聚1，.4-二噁烷酮粗產(chǎn)物在500 1000毫 升丙酮中浸泡6小時，在真空干燥器中于50°C干燥48小時即得到純化后的PPD0。以苯酚 Λ，1，2，2-四氯乙烷(質(zhì)量比2 3)為溶劑，在烏氏粘度計中，25°C測得聚1，.4-二噁烷
酮的特性粘數(shù)[n] =1. 8g/dl，再根據(jù) Mark-Houwink 方程[η J=KM"' α = 0· 63，K =
ΘΧΙΟ πι 計算聚1，.4-二噁烷酮的粘均分子量= 1G4。利用差示掃描量熱 法測定PLLCA的玻璃化溫度(Tg)為-10. 41°C。將上述合成的L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物/硫酸鋇200克和聚1，. 4_ 二噁烷酮 100克分別用兩臺擠出機(jī)為一個復(fù)合機(jī)頭供料。擠出溫度均為155°c，復(fù)合機(jī)頭的溫度設(shè)定 為130°C，成型的輸尿管直徑為2. O毫米，內(nèi)直徑1. O毫米。支架管呈乳白色。實施例3 將脫水純化處理的150克ε -己內(nèi)酯單體和350克L-丙交酯各置于 2500ml反應(yīng)瓶中，再加入占ε -己內(nèi)酯單體和L-丙交酯單體總質(zhì)量0. 01%的辛酸亞錫催 化劑，在真空條件下于150°C反應(yīng)5小時，得到500克彈性共聚物，將該共聚物溶解于2000 毫升丙酮中，用4000毫升乙醇沉淀，沉淀物在真空干燥器中于50°C干燥48小時即得到 L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物彈性體材料。產(chǎn)物的分子量由凝膠滲透色譜法(GPC)測定重 均分子量為10萬，經(jīng)核磁1H譜測定，該聚合物中L-丙交酯與ε _己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾比 為77 23，利用差示掃描量熱法測定L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物的玻璃化溫度(Tg)為 7V。用溶液共混的方法，按質(zhì)量比95 5制備L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物/硫酸鋇擠 出母料待擠出。將上述合成的L-丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物/硫酸鋇200克和實施例3制備聚 1，. 4-二噁烷酮的100克分別用兩臺擠出機(jī)為一個復(fù)合機(jī)頭供料。擠出溫度均為145°C，復(fù) 合機(jī)頭的溫度設(shè)定為125°C，成型的輸尿管直徑為2. O毫米，內(nèi)直徑1. O毫米。支架管呈乳 白色。對比例管道體外降解實驗將制備的輸尿管支架管置于磷酸鹽(PBS)緩沖溶液(PH = 7. 4)中，恒溫37°C，觀 察不同組成的管道破碎的時間，如表1所示。
權(quán)利要求
一種可降解的輸尿管支架管，其特征在于，所述的輸尿管支架管為雙層復(fù)合管。
2.如權(quán)利要求1所述的可降解輸尿管支架管，其特征在于所述的內(nèi)層由L-丙交酯/ ε-己內(nèi)酯共聚物彈性體材料組成。
3.如權(quán)利要求1所述的可降解輸尿管支架管，其特征在于所述的輸尿管支架管的外層 為聚1，4-二噁烷酮。
4.如權(quán)利要求1或3所述的可降解輸尿管支架管，其特征在于所述的外層材料聚1， 4- 二噁烷酮重均分子量為10-50萬。
5.如權(quán)利要求1或2所述的可降解輸尿管支架管，其特征在于所述的內(nèi)層材料L-丙交 酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物的重均分子量為10-80萬。
6.如權(quán)利要求1或2或5中任一項所述的可降解輸尿管支架管，其特征在于內(nèi)層材料 中添加5-20% (質(zhì)量比)的硫酸鋇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可降解材料制成的輸尿管支架管。該支架管為雙層復(fù)合管，內(nèi)層由L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物(PLLCA)彈性體材料組成，L-丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物的重均分子量在10-80萬之間，其中共聚物中ε-己內(nèi)酯單元占15％-25％，L-丙交酯單元占75％-85％，該輸尿管支架管的外層均勻地覆蓋一層聚1，.4-二噁烷酮(PPDO)。粘均分子量在10-50萬之間。本發(fā)明的輸尿管支架管生物相容性好，能自行降解，不需拔管而能自行降解排出體外，減少了病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
文檔編號A61F2/02GK101987050SQ200910160589
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者龐秀炳, 張鉑, 楊曉兵, 熊成東, 王連嵩, 蔣國華, 陳和春 申請人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司;中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司