專利名稱：具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體涉及一種具有抗菌抗凝功能并具有多向瓣膜結(jié)構(gòu) 的經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管(PICC)及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前常用醫(yī)用導(dǎo)管用硅橡膠制成，雖然硅橡膠本身因具有優(yōu)異的生物相容性，且 不與身體組織粘接等有益性能而在醫(yī)療方面有廣泛的應(yīng)用，但其功能比較單一；已有專利 99113477. X在硅橡膠導(dǎo)管的基礎(chǔ)上研制了具有抗菌涂層的醫(yī)用導(dǎo)管，將硅膠導(dǎo)管分別在配 置的環(huán)丙沙星丙酮液和含洗必泰、肝素季氨酯、聚氨酯樹脂的抗菌抗凝溶液中浸泡后烘干， 使這種經(jīng)過處理的醫(yī)用硅膠導(dǎo)管同時(shí)具有抗菌、抗凝的功效。但是，其缺點(diǎn)是處理過程中使 用了過多的輔助材料，如聚氨酯樹脂，過多組分帶入導(dǎo)管成品中，增加了使用的不確定和不 安全因素，使其應(yīng)用環(huán)境收到限制，只能用于作為導(dǎo)尿管或引流管。經(jīng)過夕卜周插入中心靜脈導(dǎo)管(Peripheral lyinsertedcentracatheter，簡稱 PICC)，是經(jīng)外周肘部淺靜脈穿刺，將導(dǎo)管尖端置于上腔靜脈的置管新方法。穿剌點(diǎn)在外周 淺靜脈，直觀下置管，操作較深靜脈穿剌簡單，可由護(hù)士單獨(dú)操作。具有操作程序簡單，安 全、穿剌成功率高，對病人創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，不影響正常生活，心理壓力小，容易接受等優(yōu) 點(diǎn)。在臨床廣泛應(yīng)用于危重病人搶救、腫瘤化療、靜脈腸外營養(yǎng)、長期輸液，兒童輸液等病 人，是一條安全、快捷、效果良好的靜脈輸液途徑。對普及高新靜脈輸液治療，提高搶救病人 成功率，提高生命質(zhì)量有重大意義，但現(xiàn)有的PICC管功能單一存在，使用過程中存在血栓 形成，導(dǎo)管堵塞，靜脈炎，導(dǎo)管感染等問題。經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管(PICC)使用中直接接觸人體的血液環(huán)境，因此，對其進(jìn)行抗 凝和抗菌功能的擴(kuò)展需要組成更為簡單的涂層以減少對人體的不安全因素，目前尚沒有文 獻(xiàn)披露功能多樣而組成簡單的PICC管。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可滿足更高要求的具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜經(jīng) 外周中心靜脈導(dǎo)管。本發(fā)明提供的具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管，外部結(jié)構(gòu)上， 所述導(dǎo)管端頭封閉，在導(dǎo)管端頭上部沿管體徑向切設(shè)多條長縫形成瓣膜通道；微觀結(jié)構(gòu)上， 導(dǎo)管制造材料硅橡膠的組織結(jié)構(gòu)之間滲透并分布有至少一種抗菌藥物，且在硅橡膠表面接 枝有抗凝藥物。其中，所述長縫有2-4條，長縫之間在橫向與徑向均位置相錯(cuò)。上述導(dǎo)管中，所述抗菌藥物為利福平和呋喃西林中的一種或兩種組合。所述抗凝 藥物為肝素鈉。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述具有抗菌抗凝功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管的方法。本發(fā)明方法，是將普通PICC管端頭封閉，先在溶有抗菌藥物的溶液中浸泡，再用 等離子濺射修飾技術(shù)將導(dǎo)管表面進(jìn)行改性，然后在溶有抗凝藥物的溶液中浸泡，最后在導(dǎo) 管端頭開設(shè)長縫。其中，所述抗菌藥物為利福平，浸泡液為濃度為l_4g/L的利福平氯仿溶液，浸泡 時(shí)間為5-60分鐘；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥?；蛘撸隹咕幬餅檫秽髁?，浸泡液為濃度為0. l-5g/L的呋喃西林二甲亞砜 溶液，浸泡時(shí)間為5-60分鐘；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。再或者，所述抗菌藥物為利福平和呋喃西林兩種，端頭封閉的PICC管先在濃度為 l-4g/L的利福平氯仿溶液中浸泡5-60分鐘，經(jīng)干燥去溶、水洗、再干燥，然后再在濃度為 0. l-5g/L的呋喃西林二甲亞砜溶液中浸泡時(shí)間5-60分鐘，再干燥去溶、水洗、再干燥。所述抗凝藥物為肝素鈉，浸泡液為濃度為10-100g/L的肝素鈉溶液，浸泡溫度為 20 40°C，浸泡時(shí)間為2-48小時(shí)；浸泡后干燥。該方法中，所述等離子濺射修飾技術(shù)是將導(dǎo)管置于等離子體浸沒離子注入裝置 中，抽真空后，通入氫氣、氮?dú)?，水蒸汽或氨氣，氣體壓力0. 05 50帕；射頻放電功率200 1200W ；加載的脈沖高壓電源幅值1KV 100KV，頻率50 40000赫茲或交流電源10-20兆 赫、占空比3% 80% ；加熱溫度20 200°C處理時(shí)間0. 1 5小時(shí)。該方法中，在導(dǎo)管端頭開設(shè)長縫是在距離管體端頭> 0.5cm的距離處，在顯微 鏡下，用數(shù)控設(shè)備，進(jìn)行多向瓣膜開口的成型，每條長縫之間徑向間距1cm，圓周方向保持 30-90° 。采用以上設(shè)計(jì)方案，本發(fā)明具有抗菌抗凝功能多向瓣膜的PICC具有如下優(yōu)點(diǎn)1、便于長期留管過程中防止感染和靜脈炎的發(fā)生；2、防止PICC使用過程中血栓形成和堵管的問題；3、多向瓣膜使PICC用于輸入藥液時(shí)流量增大，而靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)可以防止血液回流， 也方便在需要時(shí)抽取血液樣品。


圖1為本發(fā)明PICC管端頭結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式綜合而言，本發(fā)明所提供的具有抗菌抗凝功能的PICC含有兩種功能的藥物，并具 有兩種特定的微觀結(jié)構(gòu)和新穎的多向瓣膜結(jié)構(gòu)。其中一、藥物成分1.本發(fā)明中藥物的第一種功能為抗菌，可選用的藥物成分有利福平，呋喃西林； 其中利福平對結(jié)核桿菌和其他分支桿菌(包括麻風(fēng)桿菌等)，在宿主細(xì)胞內(nèi)、外均有明 顯的殺菌作用。對腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮鏈球菌、肺炎軍團(tuán)菌等 也有一定的抗菌作用。對某些病毒、衣原體也有效。呋喃西林其抗菌譜較廣，對多種革蘭陽性和陰性菌有抗菌作用，對厭氧菌也有作用。這些藥物在本發(fā)明中可以單一使用或組合使用。2.本發(fā)明中藥物的第二種功能為抗凝，可選用的藥物成分為肝素鈉。肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組 成的黏多糖硫酸脂，分子量在1200 40000，藥理作用為抗凝血，抑制血小板，可作用于補(bǔ) 體系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，以抑制系統(tǒng)過度激活，臨床上肝素是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥 物。二、制備工藝1、抗菌藥一的引入稱量利福平lg_4g，用1L氯仿充分溶解，作為浸泡藥液1。將 端頭封閉的硅膠PICC管浸入該浸泡藥液1中密閉靜置5-60分鐘后，取出硅膠管，并于 30-60°C烘干；然后再用純化水沖洗內(nèi)外管，將沖洗后的硅膠管，放入烘箱內(nèi)烘干。2、抗菌藥二的引入稱取呋喃西林0. lg_5g，用1L 二甲亞砜充分溶解，作為浸泡藥 液2。將步驟1處理后的導(dǎo)管浸入該浸泡藥液2中密閉靜置5-60分鐘后，取出硅膠管，并于 30-80°C直到充分干燥；然后再用純化水沖洗內(nèi)外管，將沖洗后的硅膠管，放入烘箱內(nèi)烘干。3、硅膠管表面修飾該步驟對硅膠導(dǎo)管進(jìn)行等離子表面修飾處理使硅橡膠改性以 與抗凝藥物接枝。將步驟2經(jīng)過兩種抗菌藥液浸泡處理后的導(dǎo)管置于等離子體浸沒離子 注入裝置中，抽真空后，通入氫氣、水蒸汽或氨氣，氣體壓力0. 05 50帕；射頻放電功率 200 1200W ；加載的脈沖高壓電源幅值1KV 100KV，頻率50 40000赫茲(交流的可以 用到13. 56兆赫)、占空比3% 80% ；加熱溫度20 200°C ；處理時(shí)間0. 1 5小時(shí)。4、抗凝藥物的接枝將步驟3處理后的硅膠管放入濃度為10 100mg/mL的肝素 水溶液中浸泡，浸泡溫度20 40°C，時(shí)間2 48小時(shí)，然后放入30-40°C烘箱直到充分干燥5、多向瓣膜的形成將步驟4處理后的PICC管，在距離管體端頭(錐形閉合圓頭) > 0. 5cm的距離處，在顯微鏡下，用數(shù)控設(shè)備，進(jìn)行多向瓣膜開口的成型，開設(shè)1-4條長縫形 成瓣膜通道，每條瓣膜開口之間隔開一定距離> 1cm，保持30-90°方向錯(cuò)開，多向瓣膜成 型后進(jìn)行拋光處理。三、微觀結(jié)構(gòu)經(jīng)過以上工序處理的產(chǎn)品具有兩種微觀結(jié)構(gòu)經(jīng)步驟1和步驟2藥液浸泡后，兩種 抗菌藥物組分滲透并均勻分布到硅橡膠組織結(jié)構(gòu)之間；經(jīng)步驟3處理后，硅橡膠表面惰性 得到改變，使其具有了親水性，再經(jīng)步驟4藥液浸泡，改性硅橡膠與肝素枝節(jié)，抗凝藥物組 分接枝在硅橡膠管表面形成表面接枝層，具有抗凝血功能。因此，本發(fā)明處理后的PICC導(dǎo)管具有兩種微觀結(jié)構(gòu)，其使用時(shí)，硅橡膠管表面接 枝層藥物牢固，可以長時(shí)間在導(dǎo)管表面起到抗血小板聚集和抗凝作用；蓄積在硅橡膠組織 結(jié)構(gòu)之間的抗菌藥物可以在血液和組織中緩慢釋放，起到長時(shí)間的抗菌功能。四、多瓣膜結(jié)構(gòu)經(jīng)過步驟5處理后的PICC管其端部結(jié)構(gòu)參見圖1所示，首先，管 體端頭呈錐形閉合圓頭狀，在管體1距錐形閉合圓頭3上端部位開設(shè)多條長縫形成瓣膜通 道2，該通道可使從管體1后端(體外端頭)灌注于管體1中的藥物或營養(yǎng)液進(jìn)入中心靜 脈，同時(shí)還可以防止管體1置入人體血管時(shí)靜脈血液的回流，因此該瓣膜通道2有給液和防 返流功能。瓣膜通道2最好為多個(gè)，每條長縫可以錯(cuò)開方向(在圓周方向)和位置(在徑向)排列，如圖1顯示了兩條長縫錯(cuò)開的形式，這樣，管體1后端給液就可以通過多個(gè)瓣膜 通道2多方向進(jìn)入中心靜脈，輸液均勻性好；并且，長期使用中即便其中一個(gè)瓣膜通道被堵 塞，另外的瓣膜通道還可以發(fā)揮作用，延長了導(dǎo)管的使用時(shí)間。多向瓣膜在靜止?fàn)顟B(tài)下處于 關(guān)閉狀態(tài)防止血液返流，再需要抽血取樣的時(shí)候可以順利回抽，方便取樣。以下將以具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容。實(shí)施例1 準(zhǔn)備利福平4g溶解在1L氯仿溶液為試劑一 ；lg呋喃西林溶解在1L 二甲亞砜中， 為試劑二 ；肝素鈉50克溶解在1升去離子水中為試劑三。試劑分別裝在密閉的廣口瓶內(nèi)。1、將普通PICC硅膠管的前端頭(伸入血管方向)加工成錐形閉合圓頭得硅膠管 A02、將得硅膠管A完全浸沒試劑一溶液中，密封廣口瓶靜置lOmin ；取出硅膠管，放 入60攝氏度烘箱內(nèi)烘干；用純化水沖洗內(nèi)外管，將沖洗后的硅膠管，放入60攝氏度烘箱內(nèi) 烘干，得硅膠管B。3、將硅膠管B完全浸沒在試劑二溶液中，密封廣口瓶，靜置lOmin ；取出硅膠管B， 并放入60攝氏度烘箱內(nèi)，烘干；用純化水沖洗內(nèi)外管將沖洗后的硅膠管B，放入60攝氏度 烘箱內(nèi)烘干，得硅膠管C。4、將硅膠管C置于等離子體浸沒離子注入裝置中，抽真空后，通入氫氣，氣體壓力 lOPa,射頻放電功率600千瓦，加載的脈沖高壓電源幅值1KV，占空比3%，加熱溫度25攝氏 度，處理時(shí)間10分鐘，得硅膠管D。5、將硅膠管D放入濃度為50mg/mL的肝素鈉水溶液中浸泡，浸泡溫度25°C，時(shí)間4 小時(shí)；用純化水沖洗內(nèi)外管，將沖洗后的硅膠管，放入60攝氏度烘箱內(nèi)烘干，得硅膠管E。6、將硅膠管E置于工作臺中，固定端部，在顯微鏡下，用數(shù)控設(shè)備，沿徑向在距端 部>0. 5厘米處，切0. 8CM的長縫；轉(zhuǎn)動(dòng)硅膠管子90°，沿徑向在距切口 > 1CM處切出0. 8cm 的另一長縫；經(jīng)過拋光后處理后，得到硅膠管F。硅膠管F經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝、滅菌成為本發(fā)明成品具有抗菌抗凝功能多向瓣膜 的PICC管。實(shí)施例2 參考實(shí)施例1步驟制備。其中省略步驟3，即抗菌藥物僅使用利福平，利福平浸泡 液(試劑一)組成為4g利福平溶解在1L氯仿中的溶液。實(shí)施例3 參考實(shí)施例1步驟制備。其中省略步驟2，即抗菌藥物僅使用呋喃西林，呋喃西林 浸泡液(試劑二)組成為lg呋喃西林溶解在1L 二甲基亞砜中的溶液。實(shí)施例4 參考實(shí)施例1步驟制備。其中試劑一為lg利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡 時(shí)間為5分鐘；試劑二為5g呋喃西林溶解在1L 二甲基亞砜中的溶液，浸泡時(shí)間60分鐘； 步驟4通入氨氣，氣體壓力10帕，射頻放電功率600W，加載的脈沖高壓電源幅值1KV，交流 等離子源13. 56兆赫、占空比80%，加熱溫度20°C，處理時(shí)間20分鐘；肝素鈉水溶液濃度為 100mg/mL，浸泡溫度20°C，時(shí)間2小時(shí)；步驟5中按導(dǎo)管圓周120°角分布切有3條0. 8cm 長縫，長縫間徑向間距1cm。
實(shí)施例5 參考實(shí)施例1步驟制備。其中試劑一為3g利福平溶解在1L氯仿中的溶液，浸泡 時(shí)間為60分鐘；試劑二為0. lg呋喃西林溶解在1L 二甲基亞砜中的溶液，浸泡時(shí)間5分鐘； 步驟4通入水蒸汽，氣體壓力0. 05帕，射頻放電功率200W，加載的脈沖高壓電源幅值20KV， 頻率50赫茲、占空比20%，加熱溫度40°C，處理時(shí)間5小時(shí)；肝素鈉水溶液濃度為10mg/mL， 浸泡溫度20°C，時(shí)間48小時(shí)；步驟5中按導(dǎo)管圓周90°角分布切有4條0. 8cm長縫，長縫 間徑向間距1cm。效果驗(yàn)證1、模擬人體環(huán)境中導(dǎo)管藥物釋放的實(shí)驗(yàn)檢測取樣將本發(fā)明導(dǎo)管放入5ml pH7. 2的緩沖液中后，于37°C下進(jìn)行利福平和 呋喃西林藥物釋放試驗(yàn)。在1周、2周、4周和12周每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出導(dǎo)管，用蒸餾水沖洗后 放入37°人工模擬血液環(huán)境中浸提。浸泡前，浸泡后和釋放后將樣品充分干燥，用百萬分之 一精密天平稱重，用重量丟失法計(jì)算每天釋放率。結(jié)果每天的藥物平均釋放量，利福平為平均每天釋放0. 05% 0. lwt%，呋喃西 林日平均釋放量為0. 15-0. 2wt%。表明儲存在硅膠中的兩種藥物可以長期緩慢釋放，有利 于PICC長期留管，防止感染。2、本發(fā)明導(dǎo)管抗菌、抗凝效果的實(shí)驗(yàn)A)菌落實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)施例處理得到的PICC導(dǎo)管和未經(jīng)處理過的PICC導(dǎo)管分別接觸葡 萄球菌，大腸桿菌和混合菌(在同樣未消毒空氣環(huán)境下暴露1小時(shí))，取中間0. 5厘米制成 樣品，放入細(xì)菌培養(yǎng)基中37°C培養(yǎng)7天，計(jì)數(shù)樣品周圍的菌落數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見表1。表1 處理前后PICC管的抗菌效果
權(quán)利要求
一種具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管端頭封閉，在導(dǎo)管端頭上部沿管體徑向切設(shè)多條長縫形成瓣膜通道；導(dǎo)管制造材料硅橡膠的組織結(jié)構(gòu)之間滲透并分布有至少一種抗菌藥物，且在硅橡膠表面接枝有抗凝藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述導(dǎo)管，其特征在于，所述長縫有2-4條，長縫之間在橫向與徑向 均位置相錯(cuò)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述導(dǎo)管，其特征在于，所述抗菌藥物為利福平和呋喃西林中的 一種或兩種組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述導(dǎo)管，其特征在于，所述抗凝藥物為肝素鈉。
5.權(quán)利要求1或2所述具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管的制備方 法，是將普通PICC管端頭封閉，先在溶有抗菌藥物的溶液中浸泡，再用等離子濺射修飾技 術(shù)將導(dǎo)管表面進(jìn)行改性，然后在溶有抗凝藥物的溶液中浸泡，最后在導(dǎo)管端頭開設(shè)長縫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述抗菌藥物為利福平，浸泡液為濃度 為l_4g/L的利福平氯仿溶液，浸泡時(shí)間為5-60分鐘；浸泡后先干燥去溶，水洗后再干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述抗菌藥物為呋喃西林，浸泡液為濃 度為0. l-5g/L的呋喃西林二甲亞砜溶液，浸泡時(shí)間為5-60分鐘；浸泡后先干燥去溶，水洗 后再干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，所述抗菌藥物為利福平和呋喃西林兩 種，端頭封閉的PICC管先在濃度為l_4g/L的利福平氯仿溶液中浸泡5-60分鐘，經(jīng)干燥去 溶、水洗、再干燥，然后再在濃度為0. l-5g/L的呋喃西林二甲亞砜溶液中浸泡時(shí)間5-60分 鐘，再干燥去溶、水洗、再干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8任一所述制備方法，其特征在于，所述抗凝藥物為肝素鈉，浸泡 液為濃度為10-100g/L的肝素鈉溶液，浸泡溫度為20 40°C，浸泡時(shí)間為2-48小時(shí)；浸泡 后干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9任一所述制備方法，其特征在于，所述等離子濺射修飾技術(shù)是 將導(dǎo)管置于等離子體浸沒離子注入裝置中，抽真空后，通入氫氣、氮?dú)?，水蒸汽或氨氣，氣體 壓力0. 05 50帕；射頻放電功率200 1200W ；加載的脈沖高壓電源幅值IKV 100KV，頻 率50 40000赫茲或交流電源10-20兆赫、占空比3% 80% ；加熱溫度20 200°C處理 時(shí)間0. 1 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有抗凝抗菌功能的多向瓣膜經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管及其制備方法，屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域。該導(dǎo)管外部結(jié)構(gòu)上，導(dǎo)管端頭封閉，在導(dǎo)管端頭上部沿管體徑向切設(shè)多條長縫形成瓣膜通道；微觀結(jié)構(gòu)上，導(dǎo)管制造材料硅橡膠的組織結(jié)構(gòu)之間滲透并分布有至少一種抗菌藥物，且在硅橡膠表面接枝有抗凝藥物，所述抗菌藥物為利福平和呋喃西林中的一種或兩種組合，所述抗凝藥物為肝素鈉，所述長縫有2-4條，長縫之間在橫向與徑向均位置相錯(cuò)。本發(fā)明導(dǎo)管便于長期留管過程中防止感染和靜脈炎的發(fā)生，防止使用過程中血栓形成和堵管，并具有防止血液回流的功能，是最新設(shè)計(jì)的多功能PICC管。
文檔編號A61L29/16GK101987223SQ20091016221
公開日2011年3月23日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月29日
發(fā)明者吳本強(qiáng), 夏圣恩, 孫梅, 張曼杰, 張海軍, 王福泉, 蘇敏, 郭海宏, 高仁偉 申請人:山東百多安醫(yī)療器械有限公司