專利名稱：黃嘌呤類化合物的用途及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及黃嘌呤類化合物在用于制備抗暈 動和/或抗眩暈藥物中的用途及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
黃嘌呤類化合物是一組通常用作溫和的興奮劑和支氣管擴(kuò)張劑，黃嘌呤類化合物 包括咖啡因、茶堿、可可堿和馬黛因?？Х纫?Caffeine)是從茶葉、咖啡果中提煉出來的一種生物堿，適度地使用有祛 除疲勞、興奮神經(jīng)的作用，臨床上主要有治療中樞性呼吸及循環(huán)功能不全，使患者保持清 醒；作為小兒多動癥注意力不集中的綜合治療藥物；興奮呼吸，防治未成熟初生兒呼吸暫 停或陣發(fā)性呼吸困難的作用；與麥角胺合用治療偏頭痛，與阿司匹林、對乙酰氨基酚制成復(fù) 方制劑用于一般頭痛等。咖啡因?qū)Υ竽X皮層有興奮作用，人服用小劑量(50_200mg)即可使睡意消失，疲勞 減輕，精神振奮，思維敏捷，工作效率提高，因此咖啡和茶葉早就成為世界性的興奮性飲料 成分。在動物實(shí)驗(yàn)，咖啡因可引起覺醒型腦電波，損傷其間腦與中腦后，此作用仍存在，這提 示作用部位在大腦皮層。較大劑量時則要直接興奮延腦呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞，使呼吸 加深加快，血壓升高；在呼吸中樞受抑制時，尤為明顯。中毒劑量時則尚興奮脊髓，動物發(fā)生 陣攣性驚厥?？Х纫蚩芍苯优d奮心臟、擴(kuò)張血管(冠狀血管、腎血管等)，但此外周作用常被 興奮迷走中樞及血管運(yùn)動中樞的作用所掩蓋，故無治療意義。此外，咖啡因還可舒張支氣管 平滑肌、利尿及刺激胃酸分泌。近報道稱治療量咖啡因和茶堿能在體內(nèi)競爭性拮抗腺苷受 體，又知腺苷有鎮(zhèn)靜、抗驚厥及收縮支氣管平滑肌等作用。這提示咖啡因的中樞興奮及舒張 支氣管平滑肌的作用與其阻斷腺苷受體之效有關(guān)。咖啡因還用于對抗中樞抑制狀態(tài)，如嚴(yán)重傳染病、鎮(zhèn)靜催眠藥過量引起的昏睡及 呼吸循環(huán)抑制等，可肌內(nèi)注射苯甲酸鈉咖啡因。此外，咖啡因還常配伍麥角胺治療偏頭痛； 配伍解熱鎮(zhèn)痛藥治療一般性頭痛。此時，它由于收縮腦血管，減少腦血管搏動的幅度而加強(qiáng) 以上藥物止頭痛的作用。黃嘌呤類化合物對暈動癥和/或眩暈癥的作用未見報道。暈動病(暈車、暈船和暈飛機(jī))是一種常見病，其研究始于19世紀(jì)初，這是基于當(dāng) 時世界性航海航運(yùn)事業(yè)的快速發(fā)展，暈船發(fā)生率較高而產(chǎn)生的。據(jù)統(tǒng)計人群中有2/3的人 因暈動病而在陸地、海上及空中的旅行受到影響。目前的抗暈動病藥物主要包括抗膽堿 藥、抗組胺藥、擬交感藥等，但大多都存在某些方面的不足，尤以服用者會出現(xiàn)嗜睡乏力、視 力模糊以及記憶力受損等副作用，而且還存在停藥反跳的現(xiàn)象，迄今仍無一種既有效又安 全的理想的抗暈動病藥物。因此開發(fā)一種確實(shí)有效且安全性能高的抗暈動病藥物是當(dāng)前研 究亟待解決的關(guān)鍵問題。眩暈癥是最常見的臨床綜合癥，是目眩和頭暈的總稱，以眼花、視物不清和昏暗發(fā) 黑為眩；以視物旋轉(zhuǎn)，或如天旋地轉(zhuǎn)不能站立為暈，因兩者常同時并見，故稱眩暈。隨著人口老齡化，本癥發(fā)病率日益增高，受到國內(nèi)外醫(yī)務(wù)界廣泛重視。Smith(1993)報道眩暈是門診 常見癥狀的第三位。它涉及多個學(xué)科，絕大多數(shù)人一生中均經(jīng)歷此癥。據(jù)統(tǒng)計，眩暈癥占內(nèi) 科門診病人的5%，占耳鼻喉科門診的15%。生活在家中的老人50 60%有眩暈癥，占老 年門診的81 91% ；其中65歲以上老人眩暈發(fā)病率女性占57%，男性占39%。眩暈分為真性眩暈和假性眩暈。⑴真性眩暈(周圍性、前庭外周性)呈陣發(fā)性的 外物或本身的旋轉(zhuǎn)、傾倒感、墮落感，癥狀重，多伴有明顯的惡心、嘔吐等植物神經(jīng)癥狀，持 續(xù)時間短，數(shù)十秒至數(shù)小時，很少超過數(shù)天或數(shù)周者。因多見于前庭外周性病變。(2)假性 眩暈(中樞性、腦性)為外物或自身的搖晃不穩(wěn)感，或左右或前后晃動，注視活動物體時， 或嘈雜環(huán)境下加重。癥狀較輕，伴發(fā)植物神經(jīng)癥狀不明顯，持續(xù)時間較長，可達(dá)數(shù)月之久，多 見于腦部和眼部等疾患。眩暈癥包括患者自身或周圍景物的旋轉(zhuǎn)感、晃動感、升-降感等，可伴有惡心、嘔 吐，冷汗、面色蒼白，不敢睜眼、活動受限、平衡失調(diào)及聽覺癥狀，眩暈為運(yùn)動性或位置性幻 覺。眩暈癥使用普通抗眩暈癥藥治療(如眩暈停、眩暈寧等)方法不易治愈，嚴(yán)重影響了患 者的生活質(zhì)量。改善眩暈癥狀、提高患者生活質(zhì)量是治療和預(yù)防眩暈癥藥物開發(fā)基本的要 求。

發(fā)明內(nèi)容
為有助于理解本發(fā)明，下面定義了一些術(shù)語。本文定義的術(shù)語具有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。除非另外說明，本文所用的術(shù)語“暈動病”或“暈動”包括暈車、暈船和暈飛機(jī)， 是指當(dāng)人或動物受到不適宜的運(yùn)動環(huán)境刺激或處在不適宜的運(yùn)動環(huán)境中，而引起定向 (orientation)功能和平衡(body balance)功能失調(diào)的正常保護(hù)性應(yīng)激生理反應(yīng)。其主要 表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、嗜睡、腹部不適、眩暈、惡心、嘔吐等前庭-植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 為主的綜合癥。除非另外說明，本文所用的術(shù)語“抗暈動”是指對于上述“暈動病”或“暈動”具有 預(yù)防和/或治療作用。除非另外說明，本文所用的術(shù)語“眩暈癥”或“眩暈”是目眩和頭暈的總稱，以眼花、 視物不清和昏暗發(fā)黑為眩；以視物旋轉(zhuǎn)，或如天旋地轉(zhuǎn)不能站立為暈。包括患者自身或周圍 景物的旋轉(zhuǎn)感、晃動感、升-降感等，可伴有惡心、嘔吐，冷汗、面色蒼白，不敢睜眼、活動受 限、平衡失調(diào)及聽覺癥狀，眩暈為運(yùn)動性或位置性幻覺。除非另外說明，本文所用的術(shù)語“抗眩暈”是指對于上述“眩暈癥”或“眩暈”具有 預(yù)防和/或治療作用。除非另外說明，本文所用的術(shù)語“黃嘌呤類化合物”是指黃嘌呤化合物或其衍生 物，其在保留本發(fā)明抗暈動和/或抗眩暈作用的基礎(chǔ)上，在黃嘌呤母體基團(tuán)上進(jìn)行藥學(xué)上 可接受的取代基團(tuán)的替換，其所涵蓋的化合物實(shí)例包括但不限于咖啡因、可可堿和茶堿。本發(fā)明一個目的在于提供黃嘌呤類化合物在用于制備抗暈動和/或抗眩暈藥物 中的用途。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種抗暈動和/或抗眩暈的藥物組合物。本發(fā)明 的另一個目的在于提供黃嘌呤類化合物在制備用于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的藥物中的用途。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案
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一方面，本發(fā)明提供黃嘌呤類化合物在制備用于抗暈動和/或抗眩暈藥物中的用 途。根據(jù)如前所述的用途，其中所述的黃嘌呤類化合物選自咖啡因、可可堿和茶堿中 的一種或幾種。根據(jù)如前所述的用途，其中所述的黃嘌呤類化合物為咖啡因。根據(jù)如前所述的用途，其中所述的抗暈動和/或抗眩暈藥物為預(yù)防暈動和/或預(yù) 防眩暈的藥物。另一方面，本發(fā)明提供一種抗暈動和/或抗眩暈的藥物組合物，其中所述的藥物 組合物包含作為活性成分的黃嘌呤類化合物。根據(jù)如前所述的藥物組合物，其中所述的黃嘌呤類化合物選自咖啡因、可可堿和 茶堿中的一種或幾種，優(yōu)選為咖啡因。根據(jù)如前所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中的活性成分除黃嘌呤類化 合物外還包含馬來酸氯苯那敏，并且所述的馬來酸氯苯那敏和黃嘌呤類化合物的重量比為 1 10-40或其摩爾比為1 20-80。根據(jù)如前所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物的劑型為片劑、顆粒劑、滴丸 齊 、膠囊劑或針劑，優(yōu)選為片劑和/或膠囊劑。根據(jù)如前所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中還包含一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體或賦形劑；優(yōu)選地，所述載體或賦形劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、羥丙甲纖
維素、乙基纖維素。本發(fā)明再一方面提供黃嘌呤類化合物在制備用于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的藥物中的用途。如上所述，本發(fā)明一個方面提供了黃嘌呤類化合物在用于制備抗暈動和/或抗眩
權(quán)利要求
黃嘌呤類化合物在制備用于抗暈動和/或抗眩暈藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的黃嘌呤類化合物選自咖啡因、可可堿和茶 堿中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述的黃嘌呤類化合物為咖啡因。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的用途，其中所述的抗暈動和/或抗眩暈藥物為預(yù) 防暈動和/或預(yù)防眩暈的藥物。
5.一種抗暈動的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含作為活性成分的黃嘌呤類化 合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的黃嘌呤類化合物選自咖啡因、可可 堿和茶堿中的一種或幾種，優(yōu)選為咖啡因。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中的活性成分除所 述黃嘌呤類化合物外還包含馬來酸氯苯那敏，并且所述的馬來酸氯苯那敏和黃嘌呤類化合 物的重量比為1 10-40或其摩爾比為1 20-80。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物的劑型為片 劑、顆粒劑、滴丸劑、膠囊劑或針劑，優(yōu)選為片劑和/或膠囊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中還包含一 種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；優(yōu)選地，所述載體或賦形劑選自淀粉、糊精、微晶 纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素。
10.黃嘌呤類化合物在制備用于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了黃嘌呤類化合物在用于制備抗暈動和/或抗眩暈藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明黃嘌呤類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的黃嘌呤類化合物在作為抗暈動和/或抗眩暈藥物中的用途在現(xiàn)有技術(shù)中沒有報道，而且以上的黃嘌呤類化合物容易獲得，作為抗暈動和/或抗眩暈藥物使用時作用效果明顯，副作用小。
文檔編號A61K31/4402GK101991576SQ20091016236
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月11日
發(fā)明者向飛軍, 朱穎虹, 楊斌, 項輝, 黃掌欣 申請人:廣東環(huán)球制藥有限公司