專利名稱：一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一 種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物及其制備方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種非感染性、原因不明的主要侵犯結(jié)腸黏膜及黏膜下 層的炎癥，起病多數(shù)緩慢，少數(shù)急性起病，偶見暴發(fā)起病(陳敏章.中華內(nèi)科學M. 北京人民衛(wèi)生出版社，1999: 2319.)西醫(yī)目前多認為由于腸黏膜正常防御功能被削 弱，導致免疫調(diào)節(jié)失常，影響腸黏膜屏障的完整性，使一般不易通過正常腸黏膜及對人 體無害的腸道共生菌群、食物等抗原進入腸黏膜，激發(fā)一系列免疫反應與炎性反應(邱 志濟，朱建平，馬璇卿，等.朱良春治療慢性結(jié)腸炎臨床經(jīng)驗和特色.遼寧中醫(yī)雜志， 2001，28(7) 399 340.)。本病在中醫(yī)學中屬“泄瀉”、“痢疾”、“腸癖”等范 疇。本病主要病機為肝郁脾虛，濕熱內(nèi)蘊。肝司疏泄，脾主運化，肝氣橫逆太過則傷 脾，脾失健運，腸失固澀則痛瀉由生。濕熱壅滯腸腑則腹痛腸鳴、里急后重、解膿血 便。目前西醫(yī)治療主要采用SASP及糖皮質(zhì)激素治療，但由于二者長期應用副作用明 顯，停藥或減量易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的報道較多；例如申請?zhí)?200610016638.X,發(fā)明名稱一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥組合物及其制備方法，該發(fā) 明的中藥組合物是由如下重量配比的原料制成的老鸛草50-300份，黃連25-200份， 黃芪50-300份，黨參25-200份；并且，本發(fā)明是用老鸛草、黃連來制備結(jié)腸釋放藥物 組分，用黃芪、黨參制備胃及小腸釋放藥物組分，而后把兩組組分混合來制造本發(fā)明的 中藥組合物。申請?zhí)?00410038268.0，發(fā)明名稱治療結(jié)腸炎的中藥組合物及其制備 方法、質(zhì)量控制方法，該發(fā)明公開的中藥組合物主要由黃連、補骨脂、黃芪、木香、桃 金娘根、三七組成；取黃芪、木香、桃金娘根三味浸泡、煎煮、濃縮、取上清液；取黃 連、補骨脂、三七三味醇提、濾過，與上述上清液合并，加入適宜輔料，混勻，制粒， 制成適宜劑型。本藥物制劑主要用于治療結(jié)腸炎的應用，特別對慢性非特異性潰瘍性結(jié) 腸炎療效顯著。目前尚無報道以黃芪、黃連為原料制備潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，本發(fā)明的另 一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，它是由下述重量配比的原 料藥制備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成黃芪1-3份、黃連1-3份。更進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成
黃芪1份、黃連1份。本發(fā)明藥物是由黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可 接受的輔料或輔料性成分制備而成的制劑。其中，所述的活性成分為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿；其 重量配比為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿；其重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計14-27份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，166-310份，黃連總 堿，以小檗堿計352-655份。進一步優(yōu)選地，所述的黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿的重量配 比為所述的黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿的重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計20.3份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，238份，黃連總堿，以 小檗堿計504份。其中，所述的制劑是口服制劑、結(jié)腸制劑。所述的制劑是結(jié)腸制劑為結(jié)腸靶向制劑。所述的結(jié)腸靶向制劑是將原料黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物或有效部位 (黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物)制備片芯；通過結(jié)腸包衣，制備成結(jié)腸靶向制劑。 所述的結(jié)腸包衣材料有成膜劑乙基纖維素(EC)、EudragitLlOO, Eudragit S100、羥丙 甲基纖維素(HPMC)、Eudragit ElOO和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、檸檬酸三乙酯 (TEC)中的一種或兩種以上的混合。其中，本發(fā)明藥物原料的最佳使用劑量為(黃芪10g，黃連IOg)/日。本發(fā)明還提供了一種制備該藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取重量配比的原料黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份；b、加水煎煮，煎液濃縮，干燥，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成 藥學上常用的制劑。本發(fā)明還提供了藥物組合物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。本發(fā)明藥物組合物用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，在低劑量時具有顯著的藥效，減少 藥物用量，適合患者使用，且以黃芪、黃連以1 1的重量配比為最佳配伍。此外，還明 確了兩味原料藥中的有效部分，并通過有效部位配伍，藥效更加明確，服用劑量減少， 為臨床提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的新選擇。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不 脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細 說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述 內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取黃芪、黃連各450g，共煎，浸泡0.5h，煎煮三次，每次0.5h，分別加12倍、 10倍、8倍量水，合并煎液，濃縮得稠浸膏，加適量糊精、可溶性淀粉制軟材，過14目 篩制粒，所得濕顆粒60°C干燥，過14目篩整粒，得成品lOOOg，分裝即得。日服3次，每次相當于黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例2本發(fā)明藥物片劑的制備取黃芪、黃連各500g，按實施例1項下方法，制備軟材，過20目篩制粒，所得 濕顆粒60°C干燥，過20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，壓片，包薄膜衣得1000片。 日服3次，每次服用相當于黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例3本發(fā)明藥物膠囊劑的制備取黃芪、黃連各450g，取黃芪、黃連適量按實施例1項下方法，制備得稠浸 膏，加適量淀粉、糊精混勻，60°C干燥，所得干浸膏粉碎過六號篩，加入適量硬脂酸鎂 混勻，裝膠囊1000粒。日服3次，每次服用相當于黃芪、黃連生藥各3.3g。實施例4本發(fā)明藥物散劑的制備分別取黃芪、黃連500g，60°C干燥，粉碎過6號篩，混勻，分裝，每袋6.6g， 每次1袋，日服3次。實施例5本發(fā)明藥物片劑的制備取黃芪400g、黃連50g，按實施例2的方法制備。實施例6本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取黃芪50g、黃連400g，按實施例1的方法制備。實施例7本發(fā)明藥物散劑的制備取黃芪300g、黃連100g，按實施例4的方法制備。實施例8本發(fā)明藥物膠囊劑的制備取黃芪100g、黃連300g，按實施例3的方法制備。實施例9本發(fā)明藥物結(jié)腸靶向制劑的制備1、片芯的制備按1 0.8的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計、黃連總堿提取物以小檗堿計混合物比例1 11.7 24.8)、淀粉，混合 均勻，以5 %聚乙烯吡咯烷酮k30 (PVPk30)的50 %乙醇溶液作潤濕劑，濕法制軟材擠出 制粒，80°C干燥，整粒，加入干顆粒量0.5%的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。2、時滯層包衣方法2.1時滯層包衣液的配制方法成膜劑乙基纖維素(EC)和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的15% )在 乙醇中充分溶脹，搖勻制成2%的EC乙醇溶液，再加入0.8% (w/v)的致孔劑PVPk30和 2% (w/v)的抗粘劑滑石粉，攪拌均勻即得時滯層包衣液。2.2時滯層包衣工藝將適量打磨好的合格片芯置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為35 45rpm，鼓 入35°C的熱風，預熱藥片，調(diào)整霧化壓力為1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流速噴入包 衣液，使增重2%。3腸溶層包衣方法3.1腸溶層包衣液的配制方法按1 2比例取包衣材料Eudragit L100和Eudragit S100適量，制成5%的乙醇
溶液，加入增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC，包衣材料用量的10% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的50% )，攪拌均勻即得腸溶層包衣液。3.2腸溶層包衣工藝 將適量已包時滯層的片芯置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為40 50rpm，鼓 入35 40°C的熱風，預熱藥片，調(diào)整霧化壓力為1.6kg/cm2，以10ml/min · kg的流速 噴入包衣液，使增重4%。日服一次，每次服相當于黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總堿提取物以小檗堿計504mg。實施例10本發(fā)明藥物結(jié)腸靶向制劑的制備1、片芯的制備按1 0.8的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計、黃連總堿提取物以小檗堿計混合物比例1 11.7 24.8)、淀粉，混合 均勻，以5% PVP的50%乙醇溶液作潤濕劑，濕法制軟材擠出制粒，80°C干燥，整粒， 加入干顆粒量0.5%的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。2、包衣工藝包衣鍋傾角為45°，調(diào)整轉(zhuǎn)速為65 75rpm，鼓入35°C的熱風，調(diào)整霧化壓力 為1.5kg/cm2，以12ml/min · kg的流速噴入包衣液。3、多糖衣包衣方法果膠在水中充分溶脹，搖勻制成3%的溶液。使適量打磨好的合格片芯增重 4%。4、酸溶衣包衣方法取包衣材料Eudragit ElOO適量，制成10 %的乙醇溶液，加入TEC (包衣材料用
量的12% )、致孔劑PVPk30 (包衣材料用量的1.5% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的 30%),攪拌均勻即得酸溶衣包衣液。使適量打磨好的合格包糖衣片增重5%。5、隔離衣包衣方法取包衣材料羥丙甲基纖維素(HPMC)適量，制成3% HPMC的50%乙醇溶液， 再加入的增塑劑聚乙二醇400，攪拌均勻即得。使適量打磨好的合格酸溶衣片增重 1.5%。6、腸溶衣包衣工藝按1 2比例取包衣材料Eudragit LlOO和Eudragit SlOO適量，制成5%的乙醇溶
液，加入增塑劑TEC (包衣材料用量的10% )和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的60% )， 攪拌均勻即得。使適量打磨好的合格隔離衣片增重5%。日服一次，每次服相當于黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總堿提取物以小檗堿計504mg。實施例11本發(fā)明藥物結(jié)腸靶向制劑的制備1胃部釋藥微丸的制備1.1微丸的制備方法將適量蔗糖空白丸芯置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為65rpm，鼓入35°C的 熱風，噴入適量50%乙醇潤濕，以顆粒表面潤濕不結(jié)塊為度，均勻撒入藥粉，以不起灰 為度，微丸表面干燥，再噴入乙醇潤濕，之后撒入藥粉，如此交替操作，篩分出18-24目的微丸。1.2黃芪藥粉的制備按1 1.25 0.2的比例取主藥混合物(黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計、黃芪多 糖提取物以黃芪多糖計混合物比例1 11.7)、微晶纖維素、微粉硅膠，混合均勻。1.3薄膜包衣方法1.3.1包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit ElOO適量，溶于乙醇，再加入抗粘劑滑石粉(包衣材料用 量的40% )和著色劑二氧化鈦(包衣材料用量的30% )，制成固形物為10%的包衣溶液， 攪拌均勻即得。1.3.2包衣工藝將適量黃芪微丸置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為60 65rpm，鼓入40°C的 熱風，調(diào)整霧化壓力為1.6kg/cm2，以8ml/min · kg的流速噴入包衣液，使增重5%。2結(jié)腸部釋藥微丸的制備2.1微丸的制備方法將適量蔗糖空白丸芯置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為45rpm，鼓入30°C的 熱風，噴入適量適當濃度的乙醇潤濕，以顆粒表面潤濕不結(jié)塊為度，均勻撒入藥粉，以 不起灰為度，微丸表面干燥，再噴入乙醇潤濕，之后撒入藥粉，如此交替操作，篩分出 18-24目的微丸。2.2黃連藥粉的制備按適當比例取適量黃連總堿、羧甲基淀粉鈉，混合均勻。2.3包衣方法2.3.IpH-時滯型結(jié)腸釋藥包衣方法2.3.1.1 包衣方法將適量微丸置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為65 75rpm，鼓入35°C的熱 風，預熱微丸，調(diào)整霧化壓力為1.5kg/cm2。2.3.1.2時滯層包衣液的配制方法成膜劑乙基纖維素(EC)和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的20% )在 乙醇中充分溶脹，搖勻制成2%的EC乙醇溶液，再加入2% (w/v)的抗粘劑滑石粉，攪 拌均勻即得時滯層包衣液。2.3丄3腸溶層包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit SlOO適量，制成5%的乙醇溶液，加入增塑劑TEC (包衣材 料用量的10%)和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的60%)，攪拌均勻即得腸溶層包衣液。2.3.2pH-酶型結(jié)腸釋藥包衣方法2.3.2.1酶解型內(nèi)層包衣工藝2.3.2.1.1包衣液的配制方法按3 1比例取適量果膠和HPMC，在水中充分溶脹，搖勻制成2%的溶液。2.3.2.1.2 包衣方法將適量黃連微丸置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為70 75rpm，鼓入溫度為 60°C的熱風，預熱微丸，調(diào)整霧化壓力為1.6kg/cm2，以7ml/min · kg的流速噴入包衣液。2.3.2.2腸溶衣外層包衣工藝2.3.2.2.1包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit SlOO適量，制成5%的乙醇溶液，加入增塑劑TEC(包衣材料用量的10%)和抗粘劑滑石粉(包衣材料用量的50% )，攪拌均勻即 得腸溶包衣液。2.3.2.2.2 包衣方法將適量已包好酶解層的微丸置傾角為45°包衣鍋內(nèi)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為65 75rpm， 鼓入溫度為35°C的熱風，預熱微丸，調(diào)整霧化壓力為1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流 速噴入包衣液。日服一次，每次服相當于黃芪皂苷提取物以黃芪皂苷計20.3mg、黃芪多糖提取 物以黃芪多糖計238mg、黃連總堿提取物以小檗堿計504mg。實施例12本發(fā)明藥物片劑的制備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計27g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 310g,黃連總堿，以小檗堿計655g，按實施例2的方法制備。實施例13本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計14g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 166g，黃連總堿，以小檗堿計352g，按實施例1的方法制備。實施例14本發(fā)明藥物散劑的制備取黃芪皂苷提取物，以黃芪皂苷計20.3g、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計， 238g，黃連總堿，以小檗堿計504g，按實施例4的方法制備。以下通過藥效學試驗證明本發(fā)明的有益效果。試驗例1本發(fā)明藥物劑量選擇試驗1、實驗材料1.1實驗藥物黃芪、黃連飲片(購買自成都五塊石中藥材市場)；黃連總堿提取物(陜西森 弗生物技術(shù)有限公司，批號HLZJ080723，黃連總堿含量為98.86，黃芪皂苷提取 物(陜西森弗生物技術(shù)有限公司，批號HQT071017450，黃芪皂苷含量為52.14% )， 黃芪多糖提取物(陜西森弗生物技術(shù)有限公司，批號HQT071117550，黃芪多糖含量為 71.34% )；柳氮磺胺吡啶(SASP,上海三維制藥有限公司，批號200802C08), 2，4， 6-三硝基苯磺酸(TNBS，Sigma公司，批號107K5008)1.2實驗動物SD大鼠，雌雄各半，體重200 250g;四川省中藥研究所實驗動物中心提供。2、造模及給藥方案2.1造模試劑的配制5%三硝基苯磺酸(TNBS)與無水乙醇以體積1 1配成 25mg (TNBS) /ml (混合液)，備用；2.2造模健康200_250gSD大鼠實驗前禁食24h，乙醚麻醉，用大號灌胃針頭 (16號)涂抹少許凡士林直接插入大鼠體內(nèi)，灌胃針頭頭部光滑不會刺傷大鼠結(jié)腸。用 2ml注 射器緩慢注入相應體重比例的造模劑(80mg/kg)，然后再注入一段長約0.3ml的空氣，盡可能清除黏附在注射器與灌腸管壁上的藥液；造模后，倒提大鼠尾部30s，然后大鼠仰臥歸籠，自然清醒，自由飲食，每天觀 察精神、皮毛、大便、活動、飲食、存活等情況。2.3統(tǒng)計學處理統(tǒng)計學處理計量指標均以X士S表示，多組間比較行方差分 析，各組間兩兩比較行LSD檢驗，采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。3、處方的藥效學試驗3.1分組及給藥健康SD大鼠48只，雌雄各半，隨機分成6組，每組8只，依次為正常組、模 型組、陽性對照組、本發(fā)明藥物煎液高、中、低劑量組。灌腸給予對應藥物三天，正常 組、模型組給予相同體積的生理鹽水，第三天給藥后，除正常組外，其余組按上述方法 造模。造模的第二天起，正常組和模型組灌腸給予同體積生理鹽水，普通飼養(yǎng)；其余組 灌腸給藥，每日一次，連續(xù)七天。給藥劑量見下表表1各組給藥劑量
權(quán)利要求
1.一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料 藥制備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于它是由下 述重量配比的原料藥制備而成黃芪1-3份、黃連1-3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于它是由下 述重量配比的原料藥制備而成黃芪1份、黃連1份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于 它是由黃芪、黃連的水或有機溶劑提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔料 性成分制備而成的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于所述的活 性成分為黃芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿；其重量配比為黃芪皂苷提 取物，以黃芪皂苷計14-27份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，166-310份，黃連總 堿，以小檗堿計352-655份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于所述的黃 芪皂苷提取物、黃芪多糖提取物、黃連總堿的重量配比為黃芪皂苷提取物，以黃芪皂 苷計20.3份、黃芪多糖提取物，以黃芪多糖計，238份，黃連總堿，以小檗堿計504 份。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于 所述的制劑是口服制劑、結(jié)腸制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，其特征在于所述的制 劑是結(jié)腸制劑為結(jié)腸靶向制劑。
9.一種制備權(quán)利要求1-3任意一項的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物的方法，它包括 如下步驟a、稱取重量配比的原料黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份；b、加水煎煮，煎液濃縮，干燥，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學 上常用的制劑。
10.權(quán)利要求1-8任意一項所述的藥物組合物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成黃芪0.5-4份、黃連0.5-4份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，在低劑量時具有顯著的藥效，減少藥物用量，適合患者使用，且以黃芪、黃連以1∶1的重量配比為最佳配伍。此外，還明確了兩味原料藥中的有效部分，并通過有效部位配伍，藥效更加明確，服用劑量減少，為臨床提供了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的新選擇。
文檔編號A61P1/04GK102008565SQ20091016436
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月7日
發(fā)明者李小芳, 李珂, 王嬌 申請人:李小芳