專利名稱：：碳酸鈣顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及高致密顆粒及其制備方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于制備藥物和營(yíng)養(yǎng)片劑的高致密碳酸鈣顆粒。
背景技術(shù)：
：鈣是基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是人體中數(shù)量最豐富的礦物質(zhì)。在構(gòu)成健康的牙齒和骨骼、血液凝固、肌肉收縮和神經(jīng)功能方面，鈣起到重要作用。除了這些益處外，最近有人提出鈣可以降低colonpolyps復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。參見(jiàn)BaronJ.A.等人的《NewEnglandJournalofMedicine》，1999;340:101-107。最引人注意的是釣降低了男性和女性骨質(zhì)疏松癥造成的骨損傷的風(fēng)險(xiǎn)。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但據(jù)估計(jì)有一半的美國(guó)人沒(méi)有攝取足量的鈣。更成問(wèn)題的是，80%的婦女一骨質(zhì)疏松癥的高危人群沒(méi)有攝取足夠的鈣。這種釣缺乏部分是由于醫(yī)生建議的每日大量鈣攝入引起的。UnitedStatesRecommendedDailyAllowance("USRDA")關(guān)于成人的鈣量為800-1400mg。國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)院建議50歲以上的人每天攝入釣1200mg，19歲以下的人每天為1300mg。顯然醫(yī)生建i義的鈣補(bǔ)充量超過(guò)任何其它的膳食補(bǔ)充量。商用的食用補(bǔ)鈣劑一般制自天然來(lái)源的碳酸鈣，包括石灰石和牡蠣殼。由于碳酸鈣中僅含有40重量％的鈣元素，每天必須攝入約2.5-3.5克的碳酸鉀以滿足上述建議。制備含有如此大量碳酸鈣的片劑是不切實(shí)際的。結(jié)果，補(bǔ)充鈣劑的服用方法一般包括每天服用兩片500-600mg的鈣。然而，即使是以這樣的鈣的劑量，大多數(shù)鈣片仍非常大，吞咽困難或令人不舒服。當(dāng)制劑中還存在賦形劑時(shí)，這個(gè)問(wèn)題就更嚴(yán)重了。和任何固體藥物或營(yíng)養(yǎng)劑一樣，大片劑尺寸經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致病人配合差。除了鈣補(bǔ)充劑以外，這種缺點(diǎn)在含有大量活性成份的片劑如多維生素和高劑量藥物中常常會(huì)遇到。降低片劑尺寸的現(xiàn)有途徑包括提高制片過(guò)程中的壓實(shí)壓力和降低片劑中某些或全部活性成分的劑量。這兩種途徑會(huì)帶來(lái)缺陷。例如，制片過(guò)程中的高壓實(shí)壓力會(huì)造成容易破碎的脆性片劑。而且，片劑的崩解和溶解特性也會(huì)受到壓實(shí)壓力的影響，改變了活性成分的生物利用率。降低每片中一種或多種活性成分的量就需要攝入更多片劑來(lái)獲得所需的劑量，或者，如在某些多維生素的情況中，會(huì)造成所選定的活性成分不足。例如，大多數(shù)商用多維生素片僅提供USRDA推薦鉤劑量的10-20%。必須降低這些片劑中鈣的濃度以容納更高濃度的其它維生素。像其它藥物和營(yíng)養(yǎng)片劑一樣，碳酸鈣片是通過(guò)向固體配方施加壓力制成的。一些粉末化的劑型天然具有壓實(shí)所需的必要的粘著和流動(dòng)性能。然而，像大多數(shù)粉末那樣，碳酸鈣缺乏直接壓制的能力，必須經(jīng)過(guò)稱作造粒的工藝轉(zhuǎn)化為更適合制片的形式。通常，造粒工藝包括用提高顆粒粘著性能的試劑處理干燥粉末，形成粉末顆粒的穩(wěn)定聚集體。本領(lǐng)域已知的造粒方法包括濕法造粒、干法造粒和流化床。其中，濕法造粒是最廣泛使用的方法.在濕法造粒中，在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌细稍锏姆勰┙M分，接下來(lái)加入粘合劑和進(jìn)一步混合以獲得所需的稠度。干燥后，顆?；慕M合物一般具有自由流動(dòng)性和沙狀的質(zhì)地。造粒提供了壓實(shí)成具有令人滿意的硬度和脆性的片劑所需的粘著性能和密實(shí)度。對(duì)高密實(shí)性顆粒存在持續(xù)的需求。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供可壓制成比迄今為止已知片劑更小的片劑的顆粒。進(jìn)而，本發(fā)明的目標(biāo)是提供配方和顆粒制備方法。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)前述目標(biāo)，提供了高致密顆粒和制備高致密顆粒的方法。當(dāng)壓制成片劑時(shí)，這些顆粒提供本領(lǐng)域迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)的小尺寸或小體積片劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了碳酸鈣顆粒。當(dāng)以下實(shí)施方案和實(shí)施例涉及優(yōu)選的碳酸鈣顆粒時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的方法可用于任何粉末化材料的造粒。因此，根據(jù)本文公開(kāi)的方法或配方制成的任何顆粒應(yīng)認(rèn)為處于本發(fā)明范圍之內(nèi)。令人意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合包含碳酸鈣的組合物并在對(duì)流式烘箱中千燥該組合物提供了高致密碳酸鈣顆粒。通過(guò)使用包含小中值粒徑的粉末化組合物的配方獲得了在致密度方面的額外改善。通過(guò)使用包含兩種或更多種中值粒徑不同的粉末化組合物的配方獲得了進(jìn)一步的改善。雖然當(dāng)將這些配方與本發(fā)明的造粒方法結(jié)合使用時(shí)最充分地實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的益處，但本發(fā)明不限于此。應(yīng)認(rèn)為在與任何現(xiàn)有技術(shù)的造粒方法結(jié)合使用時(shí)，這些配方都將提供改進(jìn)的顆粒。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了包含中值粒徑為約0.1-約20微米的粉末化材料的顆粒。本實(shí)施方案的優(yōu)選顆粒的中值粒徑為約1-在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了顆粒化的組合物，其包含中值粒徑為約10-約25Mm的第一碳酸鈣組合物和中值粒徑為約0.1-約10pm的第二碳酸鈣組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一碳酸鈣組合物的中值粒徑為約12-約17pm，笫二碳酸鈣組合物的中值粒徑為約1-約5|im。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了顆?；慕M合物，其包含中值粒徑為約10-約25mi的第一碳酸鈣組合物；中值粒徑為約1-約10Him的第二碳酸鈣組合物和中值粒徑為約0.1-約ljLim的第三碳酸鈣組合物。本發(fā)明的再一個(gè)方面提供了造粒方法，其包括在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化組合物和在對(duì)流式烘箱中干燥該組合物的步驟。根據(jù)本發(fā)明該方面方法的優(yōu)選實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化的碳酸鈣、麥芽糊精和任選添加的賦形劑；(2)向組合物中加水并混合；(3)向組合物中加油并混合；和(4)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了高密度碳酸鈣顆粒。在該方面中，提供了平均堆積密度為約0.9-約2.0g/cmS的顆粒化碳酸鈣組合物。提供的優(yōu)選顆粒化碳酸鈣組合物的平均堆積密度為約1.1-約2.0g/cm3。本發(fā)明最優(yōu)選的顆粒化碳酸鈣組合物的堆積密度大于1.3g/cm3。本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了包含所公開(kāi)的顆粒的片劑。由本發(fā)明的顆粒制備的片劑的密度比商購(gòu)補(bǔ)鉀片劑高約20%-約35%。因此，由本發(fā)明顆粒制備的片劑的體積比商購(gòu)的補(bǔ)鉀片劑小約20%-約35%。參考以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述和所附權(quán)利要求可以更加清楚地理解本發(fā)明的這些和其它方面。具體實(shí)施例方式在以下對(duì)本發(fā)明的描述中，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為所用術(shù)語(yǔ)具有它們普通的和本領(lǐng)域的慣用意義，除非另有說(shuō)明。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)"顆粒"指的是具有足以壓制成片劑的粘著性能的自由流動(dòng)組合物。術(shù)語(yǔ)"造粒方法"包括，但不限于本領(lǐng)域中已知的那些方法，如濕法造粒、干法造粒、流化床造粒、團(tuán)聚和球形化。1、顆粒組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了高密度和高致密顆粒組合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述顆粒組合物包含碳酸釣。本領(lǐng)域中眾所周知的是可商購(gòu)得到具有各種中值粒徑的碳酸鉀粉末。例如，從供應(yīng)商如OMYA，Inc.(Alpharetta,Georgia)，丄MHuberCorp.(Atlanta,Ga)和MineralsTechnologiesInc.(NewYork,NY)可以得到中值粒徑為0.7-20pm的食品級(jí)和USP級(jí)碳酸鈣粉末。如表1所示，與中值粒徑較小的碳酸鉤粉末相比，中值粒徑較大的碳酸鈣粉末在直接壓制時(shí)提供密度更大的組合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>l得自O(shè)MYA，Inc.;2得自J.MHuberCorp.根據(jù)顆粒尺寸與密度之間的關(guān)系，熟練技術(shù)人員將會(huì)被啟發(fā)選擇大中值粒徑的碳酸鈣粉末以試圖提供高密度和高致密的顆粒。然而，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含小中值粒徑碳酸釣粉末的顆?；M合物，其單獨(dú)具有較低填充密度，與由較大中值粒徑的碳酸鈣粉末組成的顆?；M合物相比，具有改進(jìn)的致密度。因此，包含小中值粒徑的碳酸^5粉末的顆?；M合物在壓制時(shí)意外地提供小片劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供的碳酸鈣顆粒包含中值粒徑為約0.1-約20pm的粉末化碳酸鉀。在該范圍內(nèi)，示范性的顆粒包含中值粒徑為約3.5、6和12Mm的碳酸鈣。在優(yōu)選實(shí)施方案中，顆粒化組合物包含中值粒徑為約10-約12jLim的碳酸鉤。本發(fā)明的顆?；M合物還包含其它成分，包括，但不限于麥芽糊精、阿拉伯樹(shù)膠、油和水。在本發(fā)明的實(shí)施當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)希望使用在平均值附近的顆粒直徑分布窄的粉末化組合物。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，由于顆粒尺寸的變化與粉末的中值粒徑有關(guān)，"窄粒徑分布"通常不能被量化。另外，與每種中值粒徑粉末有關(guān)的制造方面的限制影響了在平均值周?chē)姆植?。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇窄中值粒徑的粉末。如本文中所用的，如果粉末中約65%或更多總體積的顆粒尺寸為5-25jLim(偏離中值±66%)且約400/?；蚋嗫傮w積的顆粒尺寸為約10-20jLim(偏離中值±33%)，則中值粒徑為15、m的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。近似的，如果粉末中約50%或更多總體積的顆粒尺寸為4-20iim(偏離中值士66。/o)且約30%或更多總體積的顆粒尺寸為約8-16pm(偏離中值士33。/。)，則中值粒徑為12jim的碳酸鈞粉末具有窄顆粒尺寸分布。如果粉末中約55%或更多總體積的顆粒尺寸為2-10"111(偏離中值±66%)且約25%或更多總體積的顆粒尺寸為約4-8jLim(偏離中值士330/0)，則中值粒徑為6jim的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。如果粉末中約50%或更多總體積的顆粒尺寸為1.2-5.8pm(偏離中值土66。/o)且約25%或更多總體積的顆粒尺寸為約2.3-4.7jim(偏離中值±33%),則中值粒徑為3-4pm的碳酸鈣粉末具有窄顆粒尺寸分布。具有窄粒徑分布的適當(dāng)碳酸鈣粉末包括但不限于從OMYA，Inc以商標(biāo)OMYA-CalFG15、OMYA-CalUSP15、OMYA畫(huà)CalLLOCFG15BTH、OMYA-CalLLUSP15、OMYA醫(yī)CalLLUSP15BTH、OMYA-CalFG醫(yī)10AZ、OMYA-CalFG-6AZ和OMYA-CalUSP-4AZ購(gòu)得的那些。盡管優(yōu)選粉末具有窄中值粒徑分布，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，任何粉末都可用于本發(fā)明。例如，中值粒徑為12nm，具有中值附近的比上述寬的分布的碳酸鈣粉末提供密實(shí)度優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)那些的顆粒。在本發(fā)明的實(shí)施中，還發(fā)現(xiàn)將小中值粒徑的粉末與較大中值粒徑的粉末組合使用是有用的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該顆粒組合物包含中值粒徑為約10-約25jum的第一粉末化組合物和中值粒徑為約0.1-約10jum的第二粉末化組合物。所述第一和第二粉末化組合物可以是任何粉末化材料。優(yōu)選所述第一和第二粉末化組合物是用于藥物和營(yíng)養(yǎng)片劑配方?jīng)_的材料，包括活性成分和賦形劑。可考慮用于本發(fā)明中的粉末化材料和賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸二鉤、硫酸鉀、硫酸亞鐵和其它鐵化合物、乳糖、纖維素、微晶纖維素(Avicel)、高嶺土、甘露醇、麥芽糊精、油、氯化鈉、淀粉、糖粉、滑石(氫氧化硅酸鎂)和硅石。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一和第二粉末化組合物是碳酸鉀。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含中值粒徑為約12-約17Mm的碳酸鈣，第二粉末化組合物包含中值粒徑為約1-約5um的碳酸鉤。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含中值粒徑為約15|im的碳酸鈣，第二粉末化組合物包含中值粒徑為約4|im的碳酸釣。所述第一和第二粉末化組合物可分別包含任意重量％的顆?；M合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含約50-約100重量％的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約0-約50重量％的顆?；M合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一粉末化組合物包含約60-約80重量°/。的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約20-約40重量％的顆?；M合物。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，笫一粉末化組合物包含約70重量％的顆?；M合物，第二粉末化組合物包含約30重量％的顆?；M合物。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明的第一和第二粉末化組合物不一定是相同的化合物。例如，設(shè)想笫一粉末化組合物可以是賦形劑，第二粉末化組合物可以是活性成分，或者相反。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第一粉末化組合物是碳酸鉀，第二粉末化組合物是滑石粉。本發(fā)明的另一種顆粒化組合物包含中值粒徑為約10-約20jum的第一粉末化組合物和中值粒徑為約1-約10nm的第二粉末化組合物，和中值粒徑為約0.1-約lym的笫三粉末化組合物。所述第一、第二和第三粉末化組合物可分別包含任意重量。/。的顆粒化組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述顆?；M合物包含約60-約80重量％的第一粉末化組合物、約20-約40重量％的第二粉末化組合物和約0.5-約5重量％的第三粉末化組合物。所述第一、第二和第三粉末化組合物可獨(dú)立地選自任何粉末化材料。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一、第二和第三粉末化組合物中的至少一種是碳酸鈣。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第一、第二和第三粉末化組合物中的每一種都是碳酸鈣。本發(fā)明的顆?；M合物可包含上述粉末化組合物以外的其它材料。例如，希望向顆粒中加入賦形劑，為顆?；虍a(chǎn)生的片劑賦予某些物理性能。可用于本發(fā)明的賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、色素、調(diào)味劑、甜味劑和阻溶劑。本發(fā)明的優(yōu)選賦形劑是麥芽糊精和油。當(dāng)存在時(shí)，所述顆?；M合物優(yōu)雍包含約2-約10重量％的麥芽糊精和約O.l-約1重量％的油。設(shè)想任何可與藥物或營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品相容的油或油狀物可用于本發(fā)明。優(yōu)選的油是低芥酸菜籽油、礦物油、椰子油、棉籽油、菜籽油、葵花籽油、棕櫚油、植物油和大豆油。礦物油是本發(fā)明最優(yōu)選的油。上述配方還可以包含一種或更多種水膠體。在本發(fā)明的配方中可以使用任何與藥物或營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品相容的水膠體。優(yōu)選的水膠體選自植物膠，包括但不限于藻酸鹽、角叉膠、葡聚糖、furcellaran、果膠、明膠、瓊脂膠、槐豆膠、軋的樹(shù)膠、瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、阿拉伯膠、黃原膠、刺梧桐樹(shù)膠、秘魯樹(shù)莢膠、纖維素衍生物、淀粉衍生物及其組合。發(fā)現(xiàn)了一種特別有用的植物膠，阿拉伯樹(shù)膠。本發(fā)明的顆?；妓徕}組合物具有自由流動(dòng)性和密實(shí)的沙狀質(zhì)地。優(yōu)選的顆粒具有約0.9-約2.0g/cm3的平均堆積密度，采用VanKel體積和堆積密度計(jì)測(cè)量。更優(yōu)選的，所述顆粒化組合物的平均密度為約1.1-約2.0g/cm3。本發(fā)明最優(yōu)逸的顆粒組合物的平均密度為約1.3-約2.0g/cm3。2、造豐立方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備高密度和高可壓縮性顆粒組合物的方法。本發(fā)明的造粒方法包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末狀材料和任選添加的成分如賦形劑；和(2)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。該方法優(yōu)選實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中混合粉末化碳酸鈣、麥芽糊精和任選添加的賦形劑；(2)向組合物中加水并混合；(3)向組合物中加油并混合；(4)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。碳酸鈣、麥芽糊精和油的量按上述比例確定。水的加入量?jī)?yōu)選為碳酸鈣量的約5-約20重量％。然而，根據(jù)所需的密度和顆粒的質(zhì)地，水的量可以更多或更少。在本發(fā)明的實(shí)施中，發(fā)現(xiàn)希望采用熱水或蒸汽。在將水與碳酸鈣混合前優(yōu)選將水加熱至約93"C或更高。在組合物與水混合后，組合物優(yōu)選達(dá)到約45"C-約50匸的溫度。該方法更優(yōu)選的實(shí)施方案包括的步驟有(1)在能夠產(chǎn)生高剪切力的混合器中將至少兩種具有不同中值粒徑分布的粉末化碳酸鈣組合物按上述與麥芽糊精和任選添加的賦形劑混合；(2)在約200rpm-約300rpm的混合器速度下混合約60秒；(3)加入約5-約20重量％的量的熱水，基于碳酸鈣組合物的總量計(jì)；(4)混合約6分鐘；(5)向組合物中加入油或油狀材料并混合；和(6)在對(duì)流式烘箱中干燥得到的組合物。雖然可以用本領(lǐng)域已知的任何方法來(lái)干燥所述顆?；M合物，優(yōu)選在對(duì)流式烘箱中干燥所述組合物。對(duì)流式烘箱的實(shí)例包括但不限于盤(pán)式干燥器、垂直流化床烘箱、水平流化床烘箱、噴霧干燥器和沖擊干燥器。發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)烘箱條件來(lái)產(chǎn)生含水量低于約1重量％的最終組合物是有用的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將組合物在烘箱中加熱至約50C約150X:。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，上述混合時(shí)間將隨諸如待混合材料總量、混合器速度和葉輪片設(shè)計(jì)等因素而發(fā)生某種變化的。優(yōu)化混合時(shí)間以實(shí)現(xiàn)得到的顆粒所需的質(zhì)地和密度，這在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍之內(nèi)。設(shè)想能夠提供高剪切的任何混合器都可用于該方法中，包括但不限于Hobart混合器和本領(lǐng)域中稱作"高剪切"混合器的那些混合器。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，所述方法通常可應(yīng)用于制備高密度和高可壓縮性顆粒組合物，不只限于對(duì)上述配方的造粒。類似地，設(shè)想所述配方在應(yīng)用于本領(lǐng)域已知的任何造粒方法中時(shí)，包括但不限于流化床造粒法，提供改進(jìn)的顆?；M合物。所公開(kāi)的顆?？捎糜谥苽渌幬锖蜖I(yíng)養(yǎng)片劑。本發(fā)明的片劑包括但不限于模制片、咀嚼片、小藥丸、丸劑、研制劑、皮下埋入片、泡騰片、控制釋放片和瞬釋片。由本發(fā)明顆粒制備的片劑的密度比商購(gòu)補(bǔ)鈣片劑的密度高約20%-至少約35%。因此，由本發(fā)明顆粒制備的片劑的體積比商購(gòu)補(bǔ)鉤片劑的體積小約20°/。-至少約35%。實(shí)施例I采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約6nim的碳酸鈣制備了顆?；妓徙^組合物。該配方的成分列于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>i()MYA，Inc.;GrainProcessing.Corp.;Penreco.按表I中所示的量向ColletteGralModel600高剪切混合器的滾筒中加入碳酸鉤(OMYA-CALFG-6AZ)和麥芽糊精(MaltrinM100)。以約200-約300rpm的混合器速度混合這些成分60秒。然后經(jīng)水管向混合物中加入加熱至約93匸的純凈水?；旌显摻M合物直至從組合物中停止產(chǎn)生水蒸汽(約6分鐘)。然后采用噴嘴通過(guò)經(jīng)過(guò)混合器頭部的管道進(jìn)料將礦物油噴霧到組合物上?；旌显摻M合物約l分鐘。然后降低混合罐將組合物收集到塑料袋中。然后，經(jīng)轉(zhuǎn)移漏斗將組合物倒入振動(dòng)式給料器中，該給料器將物料沉積到傳送帶上。傳送帶將組合物傳送到稱量皮帶上，其將組合物均勻地計(jì)量到CarriermodelQAD/C1260S水平流化床對(duì)流式烘箱中?？刂坪嫦涞臏囟纫援a(chǎn)生約lOO匸-約150C的產(chǎn)物溫度。離開(kāi)烘箱末端的組合物的水分含量低于約1重量％。采用18x18的U.S.篩網(wǎng)將千燥的組合物過(guò)篩并將篩落的顆粒收集為第一物料。收集殘留在篩網(wǎng)上尺寸過(guò)大的顆粒并經(jīng)由Crack-U-Lator滾動(dòng)式制粒機(jī)輸送以降低尺寸過(guò)大顆粒的尺寸。然后將從Crack-U-Lator放出的物料經(jīng)由18x18U.S.篩網(wǎng)輸送并與第一物料相結(jié)合。顆?；慕M合物是自由流動(dòng)的并具有沙狀質(zhì)地。與粉末化的碳酸鈣相比，該組合物具有改進(jìn)的口感和降低的"白堊質(zhì)感"。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度.碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約l.lg/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mgCaltrate⑧片劑小約20%。實(shí)施例II為進(jìn)一步研究中值粒徑對(duì)顆粒密度的影響，采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約10的碳酸釣(OMYA-CALFG-10AZ)制備了顆?；M合物。該配方的成分列于表3中。表3成分重量"OMYA-CALFG-10AZ122.70MaltrinM100/麥芽糊精21.20Drakeol34/礦物油30.24純凈水3.00OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.0g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mgCaltrate⑧片劑小約20%。實(shí)施例III采用本發(fā)明的方法由中值粒徑為約15pm的碳酸鈣(碳酸鈣LLUSP15,OMYA，Inc.)制備了顆粒化組合物。該配方的成分列于表4中。OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.4DowChemicalCo.;5InternationalSpecialtyProducts,Inc.造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.0g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mgCaltrate片劑小約20%。實(shí)施例IV本實(shí)施例說(shuō)明了密度上的改進(jìn)，這一改進(jìn)是通過(guò)在本發(fā)明的方法中采用包含兩種中值粒徑不同的碳酸鈣組合物的配方實(shí)現(xiàn)的。如表5中所示，所述組合物包含重量比為50:50的中值粒徑為約15|im的碳酸鈞(CalCarbOCUSPPDR)和中值粒徑為約6pm的碳酸鉤(OMYA國(guó)CALFG匿6AZ),表5成分重量KgOMYA-CALFG-6AZ111.35CalCarbOCUSPPDR111.35MaltrinM100/麥芽糊精21.20Drakeol34/礦物油3024純凈水3.00OMYA,Inc.;GrainProcessingCorp.;3Penreco.造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約l.lg/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mg表4成》ST重量％碳酸鈣LLUSP151MaltrinM-180/麥芽糊精2Drakoel34/礦物油3羥丙基甲基纖維素4硬脂酸Polyplasdo加X(jué)L/聚乙烯聚吡咯烷酮硬脂酸鎂1551111Lffl2oooo96oooooCaltrate⑧片劑小約20%。實(shí)施例V本實(shí)施例提供的顆?；M合物包含重量比為70:30的中值粒徑為約15pm的碳酸鈣(CalCarbOCUSPPDR)和中值粒徑為約4pm的碳酸鉀(OMYA-CALUSP-4AZ)。表6成分重量KgOMYA-CALUSP4AZ16.80CalCarbOCUSPPDR115,9MaltrinM100/麥芽糊精21.20Drakeol34/礦物油30.24純凈水3.00OMYA，Inc.;zGrainProcessingCorp.;"*Penreco.造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同。顆粒的體積密度為約0.9g/cm3。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度大于或等于約1.1g/cm^含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mgCaltrate⑧片劑小約20%。實(shí)施例VI本實(shí)施例提供的顆?；M合物包含中值粒徑為約lOjLim、具有中值附近的寬粒徑分布的碳酸鈣。表7成分重量％碳酸鈣OC-10'94.04MaltrinM100/麥芽糊精24.97Drakeol34/礦物油30.99丄OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.造粒方法與實(shí)施例1中描述的方法相同，熱水的量等于混合過(guò)程中加入的碳酸鈞重量的約10重量％。采用VanKelBulkandTapDensityGauge測(cè)量得到的干燥顆粒的堆積密度。碳酸鈣顆粒的堆積密度為約1.25-1.31g/cm3。含有600mg由該顆粒制備的碳酸鈣的片劑的體積比商購(gòu)的600mgCaltrate⑧片劑小約20%。通過(guò)前面對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的描述描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為在不背離以下權(quán)利要求闡述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，熟練的技術(shù)人員可以對(duì)這些實(shí)施方案做出改良和變化。權(quán)利要求1.一種由本發(fā)明的碳酸鈣顆?；M合物制備的片劑，其中所述片劑的體積比600mgid="icf0001"file="A2009101667640002C1.tif"wi="23"he="3"top="39"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>片劑的體積小約20％至約35％。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了高致密顆粒和制備高致密顆粒的方法。更具體而言，本發(fā)明公開(kāi)了高致密碳酸鈣顆粒。所述顆粒包含粉末化材料，如小中值粒徑的碳酸鈣。所公開(kāi)的顆粒用于制造藥物和營(yíng)養(yǎng)片劑，并且在壓制時(shí)提供比以前可獲得的更小的片劑尺寸。文檔編號(hào)A61K9/16GK101623272SQ20091016676公開(kāi)日2010年1月13日申請(qǐng)日期2004年7月14日優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日發(fā)明者G·B·墨菲,J·W·迪布爾,K·W·朗,R·萊文申請(qǐng)人:德拉沃有限責(zé)任公司