專利名稱：包含埃坡霉素的組合及其藥學應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其包含用于同時、單獨或相繼使用的(a) 二膦酸鹽、鉬化合物或血管抑制劑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選地
至少一種可藥用的載體，
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中A表示0或其中RN是氫或低級烷基的NRN， R是氫或低級烷基，并且Z是0或 價鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
除非特別說明，否則在本發(fā)明公開的內(nèi)容中被稱為"低級"的有機基團和化合物包 含不多于7個，優(yōu)選不多于4個碳原子。 其中A表示0， R是氫并且Z是0的式I化合物被稱為埃坡霉素A ;其中A表示0， R是甲基并且Z是0的式I化合物被稱為埃坡霉素B ;其中A表示0， R是氫并且Z是價鍵的 式I化合物被稱為埃坡霉素C ;其中A表示0， R是甲基并且Z是價鍵的式I化合物被稱為 埃坡霉素D。 這里所用的術語"聯(lián)合制劑"定義的尤其是一種"成套的試劑盒(kit ofparts)"， 其指的是如上所定義的組合伴侶(a)和(b)可獨立地進行給藥或通過使用具有不同數(shù)量的 組合伴侶(a)和(b)的不同固定組合來進行給藥，即可以同時或在不同的時間點進行給藥。 試劑盒的各部分可以例如同時給藥或按時間順序交錯給藥，即成套的試劑盒的任何部分可 以在不同的時間點以相同或不同的時間間隔進行給藥。特別優(yōu)選所選擇的時間間隔可以使 各部分的聯(lián)合應用對所治療疾病的效果大于僅使用該組合伴侶(a)和(b)中的任何一種所 獲得的效果。在聯(lián)合制劑中用于進行給藥的組合伴侶(a)與組合伴侶(b)的總量的比例可 以變化，例如，為了符合所治療的患者亞人群的需要或單個患者的需要(這些患者由于年 齡、性別、體重等的不同而具有不同的需要)而進行變化。優(yōu)選可以獲得至少一種有益效 果，例如組合伴侶(a)和(b)的作用相互增強，特別是具有協(xié)同作用，例如高于相加的作用、 額外增加的有利作用、較少的副作用、在組合伴侶(a)和(b)中的一種或兩種的非有效劑量 下獲得聯(lián)合治療效果，并且十分優(yōu)選組合伴侶(a)和(b)具有強的協(xié)同作用。
術語"實體腫瘤疾病"尤其指的是乳癌、卵巢癌、結腸癌和包括胃癌在內(nèi)的一般胃 腸道癌癥、宮頸癌、肺癌，例如小細胞肺癌和非-小細胞肺癌、胰腺癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑 素瘤、頭和頸部癌癥、膀胱癌、肝細胞癌、前列腺癌和卡波濟氏肉瘤。用包含鉑化合物的組合 進行治療的增殖性疾病優(yōu)選地是卵巢癌、肺癌、頭或頸部癌癥、宮頸癌、前列腺癌、結腸癌、 乳癌、腎癌、類癌瘤、胃癌或肝細胞癌。用包含二膦酸鹽的組合進行治療的增殖性疾病優(yōu)選 是乳癌、卵巢癌或肺癌。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，用包含血管抑制劑化合物、特 別是PTK787的本發(fā)明的組合進行治療的增殖性疾病是卵巢癌、乳癌、肺癌、頭或頸部癌癥、 宮頸癌、前列腺癌或結腸癌。 這里所用的術語"增殖性疾病"包括如上所列的實體腫瘤疾病，而且還包括骨佩吉特氏疾病、腫瘤誘導的高血鈣、骨轉移和多發(fā)性骨髓瘤。 術語"與失控的血管生成有關的疾病"尤其涉及由眼睛新血管形成所造成的疾病，
尤其是視網(wǎng)膜病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或與年齡有關的黃斑變性、牛皮癬、成血管細胞瘤， 如血管瘤、腎小球系膜細胞增殖性病癥，如慢性或急性腎病，例如糖尿病性腎病、惡性腎硬
化、栓塞性微血管病綜合征或移植排斥、或尤其是炎性腎病，如腎小球性腎炎，尤其是腎小 球系膜增殖性腎小球性腎炎、溶血_尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、粉瘤、 動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、纖維變性性病癥(例如肝硬化)、神經(jīng)變性性病 癥，并且尤其是增殖性疾病，尤其是包含表達c-kit、 KDR或flt-l的腫瘤的那些增殖性疾 病。 這里所用的術語"二膦酸鹽"非限制性地包括依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦 酸、阿侖膦酸、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸和唑來膦酸。"依替膦酸"例如可以以 其市售形式給藥，例如商標為DIDR0NEL 的物質(zhì)。"氯膦酸"例如可以以其市售形式給藥，例 如商標為B0NEF0S 的物質(zhì)。"替魯膦酸"例如可以以其市售形式給藥，例如商標為SKELID 的物質(zhì)。"帕米膦酸"例如可以以其市售形式給藥，例如商標為AREDIA 的物質(zhì)。"阿侖膦酸" 例如可以以其市售形式給藥，例如商標為F0SAMAX 的物質(zhì)。"伊班膦酸"例如可以以其市 售形式給藥，例如商標為B0NDRANAT 的物質(zhì)。"利塞膦酸"例如可以以其市售形式給藥，例 如商標為ACT0NEL 的物質(zhì)。"唑來膦酸"例如可以以其市售形式給藥，例如商標為Z0META 的物質(zhì)。 這里所用的術語"鉑化合物"指的是卡鉑、順鉑或奧沙利鉑。 這里所用的術語"卡鉑"涉及抗腫瘤劑順式_ 二氨絡(1， 1-環(huán)丁烷二羧酸) 鉑(II)，其在例如US 4， 140， 707中或由R. C. Harrison等人在Inorg. Chim. Acta堅， L15(19S0)中進行了公開。這種藥物例如可以以其市售的形式給藥，例如商標為 CARB0PLAT 或PARAPLATIN 的物質(zhì)。 這里所用的術語"奧沙利鉑"涉及也被稱為oxalatoplati皿m的抗腫瘤劑，其在例 如US 5， 716， 988中進行了公開。這種藥物例如可以以其在所引用的US專利中所描述的形 式來進行給藥或可以以其市售形式來進行給藥，其市售形式為例如商標為ELOXANTINETM或 I-OHPTM的物質(zhì)。 這里所用的術語"順鉑"涉及也被稱為順式-二胺二氯合鉑的抗腫瘤劑，該化合物 及其用作抗腫瘤劑的應用在例如DE 2， 318， 020中進行了公開。 這里所用的術語"血管抑制劑化合物"非限制性地包括可降低VEGF活性的活性成 分、金屬蛋白酶抑制劑和具有血管抑制劑作用的其它化合物。 可降低VEGF活性的活性成分尤其是選自可以抑制VEGF受體酪氨酸激酶的化合 物、可抑制VEGF受體的化合物和與VEGF結合的化合物?？山档蚔EGF活性的化合物特 別是如下化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體中的一種在W0 98/35958(描述了式II的化合 物)、W0 00/09495、 W000/27820、W0 00/59509、 W0 98/11223、 W0 00/27819、 W0 01/55114、 W0 01/58899和EP 0 769 947中進行了一般和具體的公開的物質(zhì)，由M. Prewett等人在 Cancer Research迎(1999) 5209-5218中、F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第 93巻，14765-14770頁，1996年12月中、Z. Zhu等人在Cancer Res. 58， 1998， 3209-3214 中、和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，14-21頁，1999中進行了描述的物質(zhì)，在WO 00/37502和W0 94/10202中進行了一般和具體公開的物質(zhì)；
以及M. S. 0， Reilly等人，Cell 79， 1994， 315-328中描述的物質(zhì)(Angiostatin )和
M. S. O'Reilly等人，Cell 88， 1997,277-285中描述的物質(zhì)(Endostatin )，在各種情況中，
特別是這些公開物中的化合物權利要求、工作實施例的藥物制劑和最終產(chǎn)品，其主題物質(zhì)
在這里被引入作為參考。這里公開的同樣包括相應的立體異構體以及相應的晶體變型，例
如溶劑化物和多晶型物。在這里所公開的組合中用作活性成分的化合物可以分別如所引用
文件中所描述的那樣來進行制備和給藥。 這里所用的術語"PTK787"指的是式II的化合物 A、B、D和E分別是CH， G是亞甲基，X是亞氨基，Y是4-氯苯基，并且用波浪線表 示的鍵是雙鍵，該化合物公開于例如WO 98/35958的實施例38中。優(yōu)選地，該類化合物以 其琥珀酸鹽的形式使用。該藥物或其鹽可以以例如在所引用的PCT專利申請中所公開的形 式來進行給藥。 這里所定義的"金屬蛋白酶抑制齊U"是，例如Marimastat(BB-2516)、 Prinomastat(AG3340) 、 Bay 12-9566、 BMS_275291、匪I270B和Metastat(NSC 683551)。
這里所定義的術語"具有血管抑制劑作用的其它化合物"特別涉及化合物
emd-121974、阿霉素、紫杉醇、頂-862、 Thalidomide , Linomide 、 pkc412、
AGM-1470、蘇拉明和戊聚糖多硫酸酯。 其中A表示0或其中RN是氫或低級烷基的NRN， R是氫或低級烷基并且Z是0或價 鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及制備該類埃坡霉素衍生物的方法特別是在專利和專利申 i青WO 93/10121、US 6， 194， 181、 W098/25929、 WO 98/08849、W0 99/43653、W0 98/22461和 WO 00/31247中進行了一般和具體的公開，在各種情況中，特別是這些公開物中的化合物權 利要求和工作實施例的最終產(chǎn)品、最終產(chǎn)品的主題物質(zhì)、藥物制劑或權利要求在這里被引 入作為參考。同樣包括這里所公開物質(zhì)的相應的立體異構體以及相應的晶體變型，例如溶 劑化物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物、尤其是埃坡霉素B可以作為在WO 99/39694 中所公開的藥物組合物的一部分來給藥。 在WO 99/02514的流程圖21(31、32頁)和實施例3(48-50頁)中公開了埃坡霉 素B向相應內(nèi)酰胺的轉化?？梢灶愃频貙⒉煌诎Ｆ旅顾谺的式I化合物轉化成相應的內(nèi) 酰胺?？梢杂帽绢I域公知的方法來制備其中Rw是低級烷基的相應的式I的埃坡霉素衍生 物，例如從其中RN是氫的埃坡霉素衍生物開始，進行還原烷基化反應。
禾口 R: 其中r、n禾卩m分另U是0
起形成
種式II *的橋，
此外，這里用名字所提及的活性物質(zhì)的結構可得自標準概述"默克索引(Merck
Index)"的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫，例如國際專利申請(例如IMSWorld Publications)。其相
應的內(nèi)容在這里被引入作為參考。在這些參考文獻的基礎上，本領域任何技術人員都能對
其進行制造并用標準的試驗模型在體外和體內(nèi)對其藥學適應癥和性質(zhì)進行測試。 用作本文所公開的組合伴侶(a)和(b)的化合物可以分別如所引用的文獻中所述
的那樣來進行制備和給藥。 應當清楚的是，在提及組合伴侶(a)和(b)時也包括其可藥用的鹽。例如，如果這 些組合伴侶(a)和(b)具有至少一個堿性中心，則其可形成酸加成鹽。如果需要的話，還可 以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如C00H)的組合伴 侶(a)和(b)也可以與堿形成鹽。組合伴侶(a)或(b)或其可藥用的鹽還可以以水合物或 包含結晶用其它溶劑的形式進行應用。 其中的活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在的包含(a) 二 膦酸鹽、鉬化合物或血管抑制劑化合物和(b)其中的A表示O或其中R,是氫或低級烷基的 NRN， R是氫或低級烷基，Z是0或價鍵的式I的埃坡霉素衍生物，以及任選地至少一種可藥 用載體的組合在下文中將被稱為本發(fā)明的組合。 本發(fā)明的組合可抑制實體瘤的生長，但是也可以抑制液體瘤的生長。在本發(fā)明一 個優(yōu)選的實施方案中，被治療的疾病是前列腺癌，特別是伴有骨轉移的激素難以治療的前 列腺癌。此外，包含血管抑制劑化合物、特別是PTK787的本發(fā)明的組合在與失控的血管生 成有關的疾病的治療中表現(xiàn)出有益的作用。 增殖性疾病如實體腫瘤疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些情況中，可將具有不同作 用機理的藥物進行聯(lián)合。但是，僅僅考慮具有不同作用方式的藥物的組合并不一定能產(chǎn)生 具有有利效果的組合。 更令人吃驚的是，實驗發(fā)現(xiàn)，與僅使用本發(fā)明的組合所用的藥學活性成分之一的 單一治療相比，本發(fā)明的組合的體內(nèi)給藥不僅產(chǎn)生了更有利的、尤其是協(xié)同的抗增殖作用 (例如延緩了增殖性疾病的進程或改變了腫瘤的體積)和/或更有利的、尤其是協(xié)同的預防 與骨有關的事件(SRE)的作用，而且還產(chǎn)生了進一步令人吃驚的有益效果，例如減少了副 作用并降低了死亡率和發(fā)病率。此外，根據(jù)腫瘤的類型和所用的特定組合，當在使用單一治 療不能降低腫瘤體積的情況中使用本發(fā)明的組合時可以使得腫瘤體積減小。本發(fā)明的組合 還適用于預防腫瘤的轉移性擴散和微小轉移瘤的生長或形成。本發(fā)明的組合特別適用于預 后差的患者的治療，即特別適用于對于用單一藥物或不同于本發(fā)明組合的組合進行的初期 治療沒有響應或在該初期治療后復發(fā)的該類患者。 另一個益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅 通常更小，而且還可以以更低的頻率進行應用，或者可以用來降低副作用的發(fā)生率。這與被 治療患者的希望和要求是一致的。 通過確立的試驗模型、特別是本文所公開的試驗模型可證實本發(fā)明的組合可產(chǎn)生 上文所描述的有益作用。相關領域的技術人員完全能選擇相關的試驗模型來證明該有益作 用。例如，本發(fā)明的組合的藥理學活性可以在臨床研究或基本如下文所述的試驗操作中得 到證明。 適宜的臨床研究特別是隨機的、雙盲、安慰劑對照的平行研究。該類研究特別適于將使用活性成分的單一治療的作用與使用本發(fā)明組合的治療的作用進行比較，并且尤其能 證明本發(fā)明的組合中各活性成分的協(xié)同作用?？梢酝ㄟ^這些研究的結果來直接測定其對 增殖性疾病，例如預防有轉移性骨疾病史的前列腺癌患者與骨有關的事件(SRE)的有益作 用，或通過對該研究方案進行本領域技術人員眾所周知的改變來對其進行測定。SRE被定義 為病理性骨折事件、脊髓壓迫事件、骨的手術、骨的放療和治療骨痛的抗腫瘤治療的改變。 優(yōu)選地，SRE是該類研究的主要終點。此外，在該類研究中，還對其對疼痛得分、止痛劑的使 用、行為狀態(tài)、生活質(zhì)量得分、骨礦物質(zhì)密度、骨進展的時間和總體進展的影響進行了評估。
在一個適宜的研究設計方案中，以雙盲的方式將患者隨機分成每隔三周接受2mg 5_分鐘靜脈內(nèi)輸注或15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式的唑來膦酸鹽、4mg 5-分鐘靜脈內(nèi)輸注或 15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式的唑來膦酸鹽或5-分鐘靜脈內(nèi)輸注或15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式 的安慰劑的組，每組還同時施用式I的化合物，例如6個埃坡霉素B循環(huán)，其中每個循環(huán)包 括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注的形式施用2. 5mg/m2至6mg/m2埃坡霉素B，然后休息14 天。 在另一個適宜的研究設計方案中，將患者以雙盲的方式分成每隔兩周以2至6小 時輸注的形式靜脈內(nèi)施用45mg奧沙利鉑/m2體表面積或相應的安慰劑的組，并同時施用式 I的化合物，例如6個埃坡霉素B循環(huán)，其中每個循環(huán)包括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注 的形式施用2. 5mg/m2埃坡霉素B，然后休息14天。 在又一個適宜的研究設計方案中，將患者以雙盲的方式分成每天接受例如250或 500mg PTK787或相應的安慰劑的組，并同時施用式I的化合物，例如6個埃坡霉素B循環(huán)， 其中每個循環(huán)包括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注的形式施用2. 5mg/m2埃坡霉素B，然后 休息14天。 在另一個研究方案中，以在5分鐘內(nèi)靜脈輸注的形式每周給藥0. 5mg/m2、1. Omg/ m2、 1. 5mg/m2 、 2. 0mg/m2或2. 5mg/m2埃坡霉素B并根據(jù)標準準則給藥順鉬，即每天給藥 20-100mg/m2體表面積，例如每周30mg/m2。在給藥前將順鉑注射液進行稀釋并在將埃坡霉 素B以一小時靜脈輸注的形式給藥后立即進行給藥。 一個治療周期包括將兩種藥物給藥三 周然后休息一周。 本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效 量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，組合伴侶(a)和(b)可以以一個聯(lián)合的單位劑型或兩 個獨立的單位劑型的形式一起給藥、相繼給藥或單獨給藥。該單位劑型還可以是一種固定 的組合。 本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法來進行制備，并且是那些適于對包括 人在內(nèi)的哺乳動物(溫血動物)進行腸道給藥如口服或直腸給藥和非腸道給藥的組合物， 其可只包含至少一種治療有效量的藥理學活性的組合伴侶或同時包含一種或多種可藥用 的載體，尤其是適于腸道給藥或非腸道給藥用的載體。 該新的藥物組合物包含例如約10%至約100%，優(yōu)選約20%至約60%的活性成 分。用于腸道給藥或非腸道給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑， 如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿劑。如果沒有另外說明，則這些制劑都是用本身已知 的方法來進行制備的，例如通過常規(guī)混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥法來制備的?？梢?理解，因為可以通過使用多個劑量單位來獲得必需的有效量，所以在各劑型的各劑量中所包含的組合伴侶的單位含量本身不需要構成有效量。 在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，如，例如水、甘醇、油 類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑；或在口服固體制劑例如散齊U、膠囊和片劑的情況中可以 使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒齊U、潤滑齊U、粘合劑、崩解劑等等，與液體制 劑相比，優(yōu)選使用固體口服制劑。因為易于給藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服單位 劑型，在這些劑型中顯然要使用固體藥用載體。 具體地講，本發(fā)明的組合中的各組合伴侶的治療有效量可以同時給藥或以任何順 序相繼給藥，并且各組分可以單獨給藥或以固定的組合給藥。例如，本發(fā)明的延緩增殖性疾 病的進程或?qū)ζ溥M行治療的方法包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種組合伴侶和 (ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種組合伴侶，(i)和(ii)以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以 協(xié)同有效量同時進行給藥或以任何順序相繼進行給藥，例如以與文中所描述的量相一致的 日劑量來進行給藥。在治療過程中，本發(fā)明的組合的各組合伴侶可以在不同的時間分別給 藥或以分開的或單一的組合形式同時進行給藥。此外，術語"給藥"還包括使用在體內(nèi)可轉 化成所述組合伴侶的前體藥物。因此，本發(fā)明應理解為包含同時或交替治療的所有這些方 案并且術語"給藥"也具有相應地的解釋。 本發(fā)明的組合中所用的各組合伴侶的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥 物組合物、給藥方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴重程度進行變化。因此，應根據(jù)許多 因素來對本發(fā)明的組合的劑量方案進行選擇，所述因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功 能。主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技術人員可以很容易的決定并開出預防、逆轉或阻止 病癥進展所需的單個活性成分的有效量。最精確地使活性成分的濃度處于有效但無毒的 范圍內(nèi)需要以活性成分在靶部位的利用度的動力學為基礎。這種動力學包括活性成分的分 布、平衡以及消除。 如果該溫血動物是人，則在成人患者的情況中，式I化合物的劑量優(yōu)選在約0. 25 至75，優(yōu)選0. 5至50，例如2. 5mg/m2的范圍內(nèi)，每周給藥一次，連續(xù)給藥二至四周，例如三 周，然后接下來的6至8天不進行給藥。 埃坡霉素B優(yōu)選以根據(jù)式(III)計算出的劑量進行給藥
單劑量(mg/m2) = (0. 1至y) XN (III) 其中N是治療之間間隔的星期數(shù)并且y是6，其中埃坡霉素B是在前一次治療后一 周至六周的間隔后以多于一個治療周期來進行給藥的。 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，埃坡霉素B是在前一次治療后一至六個星期的 間隔后，尤其是在一周的間隔后以約0. 1至6mg/m2、優(yōu)選0. 1至3mg/mM列如2. 5或3. 0mg/ 1112的劑量進行給藥的。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所說的埃坡霉素B優(yōu)選每隔18至24 天以約0. 3至12mg/m2的劑量給藥于人。 除非在這里特別說明，否則這里所描述的二膦酸鹽可以以如下劑量來進行給藥 阿侖膦酸可以以約5至10mg/天的劑量范圍給藥于人。 氯膦酸可以以約750至1500mg/天的劑量范圍給藥于人。 依替膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍給藥于人。 伊班膦酸可以以每隔三至四周約1至4mg的劑量范圍給藥于人。 利塞膦酸可以以約20至30mg/天的劑量范圍給藥于人。
帕米膦酸可以以每隔三至四周約15至90mg的劑量范圍給藥于人。
替魯膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍給藥于人。 唑來膦酸可以以每隔三周靜脈內(nèi)輸注約2至10mg，尤其是4或8mg的劑量范圍給 藥于人。 卡鉑可以約每隔四至六周以約100至400，例如200mg/m2體表面積的劑量范圍靜 脈給藥于人。 奧沙利鉑可以約每隔兩至三周以約25至135，例如45或85mg/m2體表面積的劑量 范圍靜脈給藥于人。 順鉑可以約每隔三周以約25至100mg/m2體表面積的劑量范圍給藥于人。 如果該溫血動物是人，則PTK787的劑量優(yōu)選為約50至1500，更優(yōu)選為約100至
750，并且最優(yōu)選為250至500mg/天。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合包含選自依替膦酸、氯膦酸、替魯膦
酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和最優(yōu)選的唑來膦酸的二膦酸鹽。 在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的組合包含順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。 在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的組合包含式II的血管抑制劑其中r是O
至2，n是0至2，m是0至4， !^和R2(i)是低級烷基或 (ii)合在一起形成式II *的橋 該連接通過兩個末端碳原子來完成，或 (iii)合在一起形成式II**的橋
<formula>formula see original document page 11</formula> (II**) 其中環(huán)成員1\、 T2、 T3和L中的一個或兩個是氮，并且其它成員在各種情況中是 CH，并且連接是通過1\和T4完成的； A、 B、 D和E彼此獨立地是N或CH，條件是這些基團中最多有2個是N ; G是低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、_CH2-0-、_CH2-S-、_CH2_NH-、
氧雜(-0-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-); Q是低級烷基； R是H或低級烷基； X是亞氨基、氧雜或硫雜； Y是未被取代或取代的芳基、吡啶基、或未被取代或取代的環(huán)烷基；且
Z是氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥 基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-單-或N， N-二取代的氨基甲酰 基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基_低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺?；⒈交?低 級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在1個以上的基團Z，則取代基Z可以彼此相 同或不同； 并且如果存在時，其中用波浪線表征的鍵是單鍵或雙鍵；
或所定義化合物的N-氧化物，其中有1或多個N原子帶有氧原子， 或具有至少一個成鹽基團的該類化合物的鹽。優(yōu)選地，所使用的式II化合物是
PTK787。 用于式II化合物的定義的術語具有W098/35958中所定義的含義，其定義在這里 被引入作為參考。 在式I的化合物中，A優(yōu)選表示0。 R是低級烷基，例如乙基，或最優(yōu)選地是甲基。 Z優(yōu)選是O。 本發(fā)明的組合可以是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。 此外，本發(fā)明還涉及一種治療患有增殖性疾病、特別是前列腺癌、尤其是伴有骨轉 移的用激素難以治療的前列腺癌的溫血動物的方法，該方法包括，以對抗增殖性疾病聯(lián)合 治療有效量向所述動物施用本發(fā)明的組合，并且其中的組合伴侶還可以以其可藥用鹽的形 式存在。 此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的
用途以及在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用。 此外，本發(fā)明還涉及二膦酸鹽、鉬化合物或血管抑制劑化合物與其中的A表示0或
其中RN是氫或低級烷基的NRN， R是氫或低級烷基，并且Z是0或價鍵的式I的埃坡霉素衍
生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用。 此外，本發(fā)明還提供了一種商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合，以及
在延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療時同時、單獨或相繼使用該組合的說明。
具體實施例方式
下面的實施例對上面所描述的本發(fā)明進行了描述，但是，其并不是要對本發(fā)明的 范圍進行任何限制。也可以用相關領域技術人員公知的其它試驗模型來測定本發(fā)明組合的 有益作用。 實施例1 :PC-3匪2人前列腺癌細胞在裸鼠脛骨內(nèi)的生長 將人前列腺癌細胞系PC-3匪2的細胞混懸液(2xl05個細胞)注射到裸鼠的脛骨 內(nèi)。腫瘤在這種模型中的生長可導致骨破壞，其在4周后可清楚地看到。在注射腫瘤細胞 后7天開始用化合物進行治療。此時，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動物分組。然后 隨機對不同的組進行治療，并且分別用如下物質(zhì)進行治療僅用賦形劑；用(a) 二膦酸鹽、 例如唑來膦酸；組合伴侶(b)、例如埃坡霉素B;或聯(lián)用的伴侶(a)和(b)、例如唑來膦酸和 埃坡霉素B。治療3-4周后進行的分析包括對骨破壞和腫瘤負荷進行評估。
實施例2 :二膦酸鹽和埃坡霉素對在裸鼠皮下生長的DU145人前列腺癌腫瘤碎塊 的影響 使DU145人前列腺癌腫瘤在裸鼠皮下生長。將腫瘤碎塊(每塊約25mg)皮下 (s. c.)植入到裸鼠的左側脅腹。當腫瘤達到80-100mm2的大小后(通常在10-15天后)開 始用化合物進行治療。此時，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動物分組。然后隨機對不 同的組進行治療，并且分別用如下物質(zhì)進行治療僅用賦形劑；用(a) 二膦酸鹽、例如唑來 膦酸；組合伴侶(b)、例如埃坡霉素B;或聯(lián)用的組合伴侶(a)和(b)、例如唑來膦酸和埃坡 霉素B。每隔3-5天對腫瘤大小(用卡鉗進行測量)和體重進行評估。
實施例3 :奧沙利鉑和埃坡霉素B對在裸鼠皮下生長的DU145人前列腺癌腫瘤碎 塊的影響 使DU145人前列腺癌腫瘤在裸鼠皮下生長。將腫瘤碎塊(每塊約25mg)皮下 (s. c.)植入到裸鼠的左側脅腹。當腫瘤達到80-100mm2的大小后(通常在10-15天后)開 始用化合物進行治療。此時，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動物分組。然后隨機對不 同的組進行治療，并且分別用如下物質(zhì)進行治療僅用賦形劑；用(a)奧沙利鉑；(b)埃坡 霉素B ;或同時或以任何次序相繼給藥的組合伴侶(a)和(b)。每隔3-5天對腫瘤大小(用 卡鉗進行測量)和體重進行評估。 實施例4 :卡鉑和埃坡霉素B對在裸鼠皮下生長的NCI-H596人肺癌腫瘤碎塊的影 響 用與實施例3所用模型相同但只是使用肺腫瘤細胞系NCI-H596的模型可證明與 單一藥物相比而言由卡鉑和埃坡霉素B所組成的組合的杰出功效。 實施例5 :PTK787和埃坡霉素B對在裸鼠皮下異種移植的DU145人前列腺癌的影 響 使DU145人前列腺癌細胞在裸鼠皮下生長。將腫瘤細胞(106)皮下(s. c.)注射到 裸鼠的右側脅腹。在25-32天后當腫瘤達到80-100mm2的大小時開時用化合物進行治療。 此時，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動物分組。然后隨機對不同的組進行治療，并且分 別用如下物質(zhì)進行治療僅用賦形劑；用2mg/kg埃坡霉素B，每周靜脈內(nèi)給藥一次；50mg/kg PTK787，每天口服給藥一次；或聯(lián)用的組合伴侶埃坡霉素B和PTK787。每周一次用卡鉗對 腫瘤大小和體重變化進行測量。結果顯示出加合的腫瘤生長抑制并且沒有伴隨的體重降低 的增加。 實施例6 :埃坡霉素B和PTK787對在黑色小鼠中的B16同系小鼠黑素瘤皮下異種 皮移植物的影響 將B16小鼠黑素瘤細胞(5xl04)皮下(s.c.)注射到黑色小鼠的耳朵內(nèi)。7天后開 始用化合物進行治療。此時，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動物分組。然后隨機對不 同的組進行治療，并且分別用如下物質(zhì)進行治療僅用賦形劑；每周一次地靜脈內(nèi)給予埃 坡霉素B ;每天一次地口服PTK787 ;或聯(lián)用的組合伴侶埃坡霉素B和PTK787。每周一次用 計算機輔助的對黑素瘤的照相分析來對原發(fā)的腫瘤生長進行監(jiān)測。在開始治療后3周將動 物進行尸體剖檢。通過頸淋巴結的重量來對轉移擴散進行評估。
權利要求
一種組合產(chǎn)品，其包含用于同時、單獨或相繼使用的(a)卡鉑或奧沙利鉑和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選地至少一種可藥用的載體其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，并且Z是O或價鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。F200910168406XC00011.tif
2. 如權利要求1所述的組合產(chǎn)品，其包含其中A表示0， R是低級烷基或氫并且Z是0 或價鍵的式I的埃坡霉素衍生物。
3. 如權利要求1至2中任意一項所述的組合產(chǎn)品，其是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
4. 一種藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的如權利要求1至3中任 意一項所述的藥物組合產(chǎn)品和至少一種可藥用的載體。
5. 用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的權利要求1至3中任意一項所述的組 合產(chǎn)品。
6. 權利要求1至3中任意一項所述的組合產(chǎn)品在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)?其進行治療的藥物中的應用。
7. 如權利要求6所述的應用，其中所說的增殖性疾病是卵巢癌、肺癌、頭或頸部癌癥、宮頸癌、前列腺癌或結腸癌。
8. 卡鉑或奧沙利鉑與式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進程 或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用<formula>formula see original document page 2</formula>其中A表示0或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，并且Z是0或價鍵。
9. 一種商業(yè)包裝，其包含(a)卡鉑或奧沙利鉑和(b)式I的埃坡霉素衍生物 <formula>formula see original document page 2</formula>其中A表示0或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，并且Z是0或價鍵， 以及對其在延緩增殖性疾病的進程或?qū)υ鲋承约膊∵M行治療時同時、單獨或相繼使用 的說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含埃坡霉素的組合及其藥學應用，具體地講，本發(fā)明涉及一種組合，其包含用同時、單獨或相繼使用的(a)二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物和任選地至少一種可藥用載體，其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，并且Z是O或價鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在，其特別是用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療，其中所說的增殖性疾病尤其是實體腫瘤疾??；本發(fā)明還涉及包含該類組合的藥物組合物、商業(yè)包裝或產(chǎn)品；該類組合在制備用于延緩增殖性疾病的進程或?qū)ζ溥M行治療的藥物中的應用以及對溫血動物進行治療的方法。
文檔編號A61K31/555GK101791308SQ20091016840
公開日2010年8月4日 申請日期2002年7月18日 優(yōu)先權日2001年7月19日
發(fā)明者D·格里利, J·D·羅瑟梅爾, J·M·伍德, M·瓦特曼, 陳恬玲 申請人:諾瓦提斯公司