專利名稱：：一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，尤其是涉及頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：頭孢孟多酯鈉，化學(xué)名稱為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式C19H18N6Na06S2，分子量512.50，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對嗜血桿菌屬最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。目前上市的頭孢孟多酯鈉為無菌粉針劑，穩(wěn)定性差，對溫度和光的不穩(wěn)定，復(fù)溶后出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，而且需陰涼處保存。中國專利CN101219117A公開了一種頭孢孟多酯鈉無菌粉針劑的制備方法，由頭孢孟多酯鈉和無水碳酸鈉組成，無菌分裝制得。該方法為一種常規(guī)的普通生產(chǎn)方法，并沒有對頭孢孟多酯鈉的不穩(wěn)定性采取措施，水溶液很快水解氧化，影響了藥效質(zhì)量。中國專利CN101279979A公開了一種利用高速逆流色譜技術(shù)分離純化頭孢孟多酯鈉并由此制備凍干粉針劑的方法。該方法只是對頭孢孟多酯鈉進(jìn)行了純化，并沒有對其進(jìn)行特殊保護(hù)，在水溶液中會(huì)很快水解氧化，不能改變不穩(wěn)定采用大量有機(jī)溶劑，安全性得不到保障。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體研究是當(dāng)前一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容針對目前的頭孢孟多酯鈉溶液穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其不僅具有良好的制劑穩(wěn)定性，而且在凍干過程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。本發(fā)明的另一目的還在于提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，通過采用特殊的溶劑系統(tǒng)，制得穩(wěn)定、具有良好包封率的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，由以下組分制成頭孢孟多酯鈉l-20份，蛋黃磷脂酰肌醇1-50份，膽固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份。作為優(yōu)選，上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，由以下組分制成頭孢孟多酯鈉1-10份，蛋黃磷脂酰肌醇5-30份，膽固醇l-15份，泊洛沙姆1881-5份。進(jìn)一步地，本發(fā)明上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，是由通過包括如下步驟的方法所制得(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，攪拌得到頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。其中，上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中所述的有機(jī)溶劑為體積比為1:1的乙醇和二氯甲烷。本發(fā)明上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中所述的緩沖鹽溶液，優(yōu)選其pH值為5.2-5.5。所述的緩沖鹽溶液，例如可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。作為本發(fā)明另一目的，提供一種上述所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，攪拌得到頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。'作為優(yōu)選實(shí)施方式之一，上述所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫50-6(TC攪拌30-60分鐘，得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，在無菌條件下分裝，制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。上述所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑，優(yōu)選為乙醇和二氯甲烷的混合溶劑，二者體積比為l:1。其中，上述所述的制備方法，所述的緩沖鹽溶液，例如可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體，是具有良好流動(dòng)性的顆粒或粉末，貯存穩(wěn)定，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成等漲的脂質(zhì)體。其進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無明顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25°〇、相對濕度60%±10%條件下長期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有明顯變化。本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)頭孢孟多酯鈉通過特定的脂質(zhì)體輔料以及原輔料配比，并采用特定的溶劑系統(tǒng)制得的頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體，頭孢孟多酯鈉被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)。本發(fā)明制劑不僅大大提高了頭孢孟多酯鈉穩(wěn)定性，而且在凍干或者噴霧干燥過程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。(2)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉50g蛋黃磷脂酰肌醇250g膽固醇50g泊洛沙姆188250g制備工藝(1)將250g蛋黃磷脂酰肌醇、50g膽固醇和250g泊洛沙姆188溶于1500ml乙醇/二氯甲垸(1:1)混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.2磷酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將50g頭孢孟多酯鈉溶于1000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫6(TC攪拌30分鐘，得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液噴霧干燥，制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.05g/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例2頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉100g蛋黃磷脂酰肌醇300g膽固醇150g泊洛沙姆18810g制備工藝(1)將300g蛋黃磷脂酰肌醇、150g膽固醇和10g泊洛沙姆188溶于1500ml乙醇/二氯甲垸(1:1)混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.4醋酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將100g頭孢孟多酯鈉溶于2000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫5(TC攪拌60分鐘，得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍千燥，制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.1g/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例3頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉200g蛋黃磷脂酰肌醇800g膽固醇260g泊洛沙姆188100g制備工藝(1)將800g蛋黃磷脂酰肌醇、260g膽固醇和100g泊洛沙姆188溶于4000ml乙醇/二氯甲垸(1:1)混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.5硼酸鹽緩沖溶液2000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將200g頭孢孟多酯鈉溶于4000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫55。C攪拌40分鐘，得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體，在無菌條件下分裝0.2g/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例4頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉150g蛋黃磷脂酰肌醇75g膽固醇15g泊洛沙姆18875g制備工藝同實(shí)施例3，在無菌條件下分裝0.15g/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。對比例1頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉50g單硬脂酸甘油酯250g膽固醇50g吐溫80250g制備工藝同實(shí)施例1，在無菌條件下分裝0.05g/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。對比例2頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體的制備處方頭孢孟多酯鈉100g蛋黃磷脂酰肌醇5200g膽固醇2010g泊洛沙姆1884g制備工藝同實(shí)施例2，在無菌條件下分裝0.lg/瓶，制得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑。試驗(yàn)例l包封率的測定取實(shí)施例和對比例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測頭孢孟多酯鈉的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實(shí)施例1-3和對比例1-2得到的頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體制劑加水溶解，制成每lml含有頭孢孟多酯鈉約20mg的溶液，分別取各溶液l.lml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.3ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測頭孢孟多酯鈉的含量M1。包封率^M1/MX1009L表l^^f,啶結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很高，符合實(shí)際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對比例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很低，和實(shí)施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。試驗(yàn)例2粒徑的檢測取實(shí)施例1-3和對比例1-2制備的脂質(zhì)體制劑，采用顯微圖像分析儀測定脂質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果如表2:表2粒徑檢測結(jié)果實(shí)施伊J鄉(xiāng)例l鄉(xiāng)例2鄉(xiāng)例3對比例1對比例2平均粒徑13Otl0mnlOOtlOnm15Otl0nm49Otl0nm53Qtl0nm外觀球狀，均勻微，均勻球狀，均勻不均勻，歸L不均勻，親由以上結(jié)果可知，實(shí)施例1-3制得的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對比例1-2制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)施例制備的樣品與上市的頭孢孟多酯鈉粉針劑(蘇州二葉制藥有限公司生產(chǎn)，批號20071212-8，規(guī)格1.0g/瓶)在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見表3;在高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表4;在高溫25'C、相對濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長期試驗(yàn)考察，檢測各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見表5。表3影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(%)含量(%)實(shí)施例1白色粉末5.3符合規(guī)定1.0599.8實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.0799.6o天實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.1099.7實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.0699.9上市制劑白色粉末5.3符合規(guī)定1.9899.3實(shí)施例l白色粉末5.3符合規(guī)定1.0699.810天實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.0799.6咼溫實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.1099.760。C實(shí)施例4白色粉末5.3符合規(guī)定1.0699.8上市制劑白色粉末5.2符合規(guī)定2.2199.1io天實(shí)施例1白色粉末5.2符合規(guī)定1.0599.7光照實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.0899.64500Lx實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.1099.6<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>質(zhì)(％)(%)實(shí)施例l白色粉末5.3符合規(guī)定1.0599.7實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.0799.63月實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.1099.7實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.0799.8上市制劑白色粉末5.1符合規(guī)定2.0499.1實(shí)施例1白色粉末5.3符合規(guī)定1.0699.7實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.0799.66月實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1.1199.6實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.0799.7上市制劑白色粉末4.9符合規(guī)定2.1098.7實(shí)施例1白色粉末5.2符合規(guī)定1.0799.6實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.0899.59月實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1.1199.6實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.0899.6上市制劑白色粉末4.7符合規(guī)定2.1398.5實(shí)施例1白色粉末5.3符合規(guī)定1.0899.6實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.0899.512月實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.1299.5實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.0999.6上市制劑白色粉末4.4不符合規(guī)定2.1898.1實(shí)施例1白色粉末5.2符合規(guī)定1.0999.5實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.1099.418月實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1.1399.4實(shí)施例4白色粉末5.3符合規(guī)定1.1099.5上市制劑白色粉末4.1不符合規(guī)定2.2597.6由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時(shí)上市的頭孢孟多酯鈉粉針澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，復(fù)溶良好，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。而且，通過進(jìn)一步的常規(guī)試驗(yàn)獲得，本發(fā)明的前體脂質(zhì)體粉針?biāo)瘡?fù)溶之后，包封率沒有發(fā)生變化，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。試驗(yàn)例4安全性試驗(yàn)異常毒性檢查依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢査依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1、一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，由以下組分制成頭孢孟多酯鈉1-20份，蛋黃磷脂酰肌醇1-50份，膽固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，由以下組分制成頭孢孟多酯鈉1-10份，蛋黃磷脂酰肌醇5-30份，膽固醇l-15份，泊洛沙姆1881-5份。3、根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其特征在于是由通過包括如下步驟的方法所制得(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，攪拌得到頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中所述的有機(jī)溶劑為體積比為1:1的乙醇和二氯甲垸。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中所述的緩沖鹽溶液的pH值為5.2-5.5。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，其中所述的緩沖鹽溶液可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。7、一種權(quán)利要求1一6所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，除去有機(jī)溶劑制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，攪拌得到頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰肌醇、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢孟多酯鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫50-60'C攪拌30-60分鐘，得頭孢孟多酯鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，在無菌條件下分裝，制得頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體。9、根據(jù)權(quán)利要求7-8所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑為乙醇和二氯甲烷的混合溶劑，二者體積比為1:1。10、根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑。所述的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體制劑，按重量份計(jì)算，由以下組分制成頭孢孟多酯鈉1-20份，蛋黃磷脂酰肌醇1-50份，膽固醇0.5-20份，泊洛沙姆1881-10份，并在制備過程中，采用特殊的溶劑系統(tǒng)，制得穩(wěn)定、具有良好包封率的頭孢孟多酯鈉前體脂質(zhì)體，不僅大大提高頭孢孟多酯鈉的穩(wěn)定性，而且在凍干或者噴霧干燥過程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。文檔編號A61K9/127GK101623261SQ200910169229公開日2010年1月13日申請日期2009年8月24日優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日發(fā)明者民邱申請人:海南美大制藥有限公司