專利名稱：：治療糖尿病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了用于治療糖尿病,降〗氐HbAlc的血漿水平、葡萄糖血漿水平、總膽固醇血漿水平、和/或甘油三酯血漿水平同時(shí)增力口HDL膽固醇水平，以及在糖尿病、前驅(qū)泮唐尿病、或非#唐尿病哺乳動(dòng)物中延遲糖尿病性一見(jiàn)網(wǎng)膜病的發(fā)作同時(shí)將不希望的副作用降至最小程度的方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種疾病，其特征在于高血糖；脂類、碳水化合物、和蛋白質(zhì)的改變的^U射；以及增加的來(lái)自血管疾病的并發(fā)癥的危險(xiǎn)。糖尿病是一個(gè)日益增加的7>眾健康問(wèn)題，因?yàn)樗c日益增加的年齡和肥胖癥有關(guān)。有兩種主要類型的糖尿病l)I型，也稱作胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，以及2)11型，也稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。兩種類型的糖尿病都?xì)w因于不足量的循環(huán)胰島素以及周緣組織對(duì)月夷島素的反應(yīng)降^氐。I型糖尿病是由于身體不能產(chǎn)生胰島素、"開(kāi)啟"體細(xì)力包的激素、允許葡萄糖進(jìn)入并供給它們?nèi)剂隙隆型糖尿病的并發(fā)癥包4舌心臟疾病和發(fā)作；-見(jiàn)網(wǎng)月莫病(眼疾病)；腎疾病(腎病)；坤申經(jīng)病(神經(jīng)損傷)；以及好皮膚、足以及口腔Y建康的維持。II型糖尿病是由于身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或細(xì)胞不能利用由身體天然產(chǎn)生的胰島素而致。這種身體不能最佳地利用力夷島素的狀態(tài)稱作胰島素耐受性。II型糖尿病經(jīng)常伴隨有高血壓并且這可能對(duì)心臟疾病產(chǎn)生影響。在患有II型糖尿病的患者中，應(yīng)激反應(yīng)、感染、以及藥物(如皮質(zhì)激素)也可以導(dǎo)致嚴(yán)重的高血糖水平。伴隨有脫水，在患有II型糖尿病的患者中，嚴(yán)重的血糖升高可導(dǎo)致血液滲摩爾濃度的增加(高滲性狀態(tài))。這種狀態(tài)可導(dǎo)致昏迷。通過(guò)肌肉和脂肪組織刺激葡萄糖的攝取和代謝胰島素可降低血液中葡萄糖的濃度。胰島素刺激葡萄糖作為糖原貯藏在肝中，以及作為甘油三酯貯藏在脂肪組織中。胰島素還促進(jìn)用于能量的肌肉中葡萄3f唐的利用。因而，在血液中不足的月夷島素水平、或降^f氐的對(duì)胰島素的壽丈感性，可以血液中產(chǎn)生極高水平的葡萄糖和甘油三酯。未經(jīng)治療的糖尿病的早期癥狀與提高的血糖水平、以及葡萄糖丟失在尿中有關(guān)。在尿中大量的葡萄糖可引起增加的尿排出并導(dǎo)致脫水。脫水可引起增加的渴感和水消耗。不能利用葡萄糖能可最終導(dǎo)致體重減輕盡管食4炎增加。一些未經(jīng)治療的4唐尿病患者還4包怨疲勞、惡心、以及嘔吐?；加刑悄虿〉幕颊咭子诔霈F(xiàn)膀胱、皮月夫、以及陰道區(qū)域的感染。血糖水平的波動(dòng)可導(dǎo)致視力模糊。極高的葡萄灃唐水平可導(dǎo)致嗜睡和昏迷(糖尿病性昏迷)。葡萄糖水平在正常和糖尿病之間的人具有糖耐量降低(IGT)。這種狀態(tài)也稱作前驅(qū)糖尿病或胰島素耐受性綜合征。具有IGT的人并不患有糖尿病，而是具有高于正常的血糖水平但還未足夠高到被診斷為糖尿病。他們的身體制造越來(lái)越多的胰島素，^旦由于組織并不對(duì)它起反應(yīng)，因而他們的身體不能對(duì)糖進(jìn)行適當(dāng)利用。最近的研究表明，IGT自身可以是心臟病出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，患有前驅(qū)糖尿病的人與具有正常血糖的人比較具有1.5倍的心血管疾病的危險(xiǎn)?；加刑悄虿〉娜嘶加行难芗膊〉奈ｋU(xiǎn)增加2至4倍。血液中高水平的葡萄糖和甘油三酯可引起毛細(xì)管基膜的增厚，其導(dǎo)致管腔的進(jìn)行性變窄。這些血管病理學(xué)特征引起諸如糖尿病性-現(xiàn)網(wǎng)力莫病這才羊的疾病，其可以導(dǎo)至丈-現(xiàn)覺(jué)擊夾失、冠心病、毛細(xì)管間'1"生腎小球硬化癥、神經(jīng)病、以及肢體的潰瘍和壞疽。葡萄糖的過(guò)量血漿水平的毒性作用包括細(xì)胞和組織的糖基化。糖基化產(chǎn)物蓄積在組織中并可以最終形成交聯(lián)蛋白，這些交聯(lián)蛋白稱為高度糖基化作用終產(chǎn)物。非酶的糖基化可能直接引起血管基質(zhì)的膨脹和糖尿病的血管并發(fā)癥。例如，膠原的糖基化導(dǎo)致過(guò)量的交聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管。并且，巨噬細(xì)胞對(duì)糖基化蛋白的攝取刺激這些細(xì)胞分泌前炎性細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子分別在間充質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中激活或誘導(dǎo)降解和增殖級(jí)聯(lián)。血紅蛋白的糖基化提供了確定糖血狀態(tài)的綜合指數(shù)的簡(jiǎn)便方法。糖基化蛋白的水平反映了在一段時(shí)間內(nèi)葡萄糖的水平并且是稱作血紅蛋白Al(HbAlc)測(cè)定的基礎(chǔ)。HbAlc反映在以前的120天中血壽唐水平的重量平均l直；在前30天中的血漿葡萄糖對(duì)HbAlc測(cè)定的最終結(jié)果貢獻(xiàn)約為50%。Alc(也稱為HbAlc、糖血紅蛋白、或糖基化血紅蛋白)的試驗(yàn)表明在最近的幾個(gè)月中糖尿病如何很好地得到控制。Alc越接近6%，糖尿病的控制越好。Alc血糖每增加30mg/dl，貝'jAlc增力o10/0,進(jìn)而并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加。高血糖的毒性作用的另一種解釋包括山梨糖醇形成。通過(guò)醛糖還原酶胞內(nèi)葡萄^唐^皮還原成其相應(yīng)的糖醇，山梨沖唐醇；山梨津唐醇的產(chǎn)生速率由周圍的葡萄^f唐濃度所決定。因而，組織如晶狀體、一見(jiàn)網(wǎng)膜、動(dòng)脈壁以及外周神經(jīng)的神經(jīng)鞘細(xì)胞具有高濃度的山梨糖醇。高血糖還損害神經(jīng)組織的功能，因?yàn)槠咸烟桥c月幾醇竟?fàn)?，?dǎo)致細(xì)胞濃度的降低，進(jìn)而改變的神經(jīng)功能和神經(jīng)病。增加的甘油三酯水平也是胰島素缺乏癥的結(jié)果。高甘油三酯水平還與血管疾病有關(guān)。因而，控制血糖和甘油三酯水平是所希望的治療目標(biāo)。許多口服抗高血糖藥是已知的。通過(guò)胰腺增加胰島素排出量的藥物包括磺酰脲類(包括氯磺丙脲[Orinase⑧]、曱苯石黃丁脲[Tolinase⑧]、才各列本脲[Micronase⑧]、才各列吡口秦[Glucotro1⑧]、以及才各列美脲[Amary1⑧])以及氯茴苯酸類(包括瑞格列奈[Prandin⑧]和那4各列奈[Starlix⑧])。減少由肝產(chǎn)生的葡萄津唐的量的藥物包4舌雙胍類(包4舌二甲雙胍[Glucophage])。增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性的藥物包括噢唑烷二酮類(包括曲格列酮[Resulin⑧]、吡格列酮[Actos]、以及羅才各列酮[Avandia])。減少?gòu)哪c中吸收碳水化合物的藥物包括a-葡萄4唐苷酶抑制劑(包括阿卡波沖唐[Precose⑧]以及米才各列醇[Glyset⑧])。Actos和Avandia⑧可以改變糖尿病患者的膽固醇才莫式。HDL(或良好膽固醇)對(duì)這些藥物進(jìn)行增強(qiáng)。Precose⑧影響腸；其效應(yīng)是輔助于糖尿病藥物，其作用于其他部位，如磺酰脲類。ACE抑制劑可以用來(lái)在患有高血壓或糖尿病的人群中控制高血壓、治療心力衰竭、以及預(yù)防腎損傷。ACE抑制劑或ACE抑制劑和利尿藥的結(jié)合產(chǎn)品，如氫氯謹(jǐn)」秦，在市場(chǎng)上可買到。然而，這些治療并不理想。血壓控制可以減少心血管疾病(例如，心肌梗塞和發(fā)作)大約33%至50。/。并且可以減少樣t血管疾病(眼、腎、以及神經(jīng)疾病)大約33%。疾病控制中心已發(fā)現(xiàn)，收縮期血壓每降^f氐10亳米7jc4艮柱(mmHg)，與糖尿病有關(guān)的任何并發(fā)癥的危險(xiǎn)率則減少12%。改善的對(duì)膽固醇和脂類(例如，HDL、LDL、以及甘油三酯)的控制可以減少心血管并發(fā)癥20%至50%?？偰懝檀紤?yīng)小于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或"良好"膽固醇)的目標(biāo)水平對(duì)于男士是高于45mg/dl而對(duì)于女士是高于55mg/dl,而低密度脂蛋白(LDL或"不良"膽固醇)應(yīng)保持低于100mg/dl。對(duì)于女士和男士目標(biāo)甘油三酯水平小于150mg/dl。大約50%的患有糖尿病的患者在糖尿病10年后可出現(xiàn)某種程度的糖尿病性^L網(wǎng)膜病，而80%的糖尿病患者在15年后患有視網(wǎng)膜病。在由糖尿病和消化道及腎臟疾病研究所(NIDDK)進(jìn)4亍的研究(DCCT研究)中，已表明保持血糖水平盡可能接近正?？煞怕商悄虿∫鸬难邸⒛I、以及神經(jīng)疾病的發(fā)作和進(jìn)展。在糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)臨床試馬全中研究了2(11)型^f唐尿病。DPP研究發(fā)現(xiàn)，在3年的研究期間，飲食和運(yùn)動(dòng)顯著減少患有IGT的人出現(xiàn)糖尿病的可能性。給予二甲雙胍(Glucophage)也降低危險(xiǎn)，雖然不太顯著。DCCT研究表明，在HbAlc和平均血糖之間存在相關(guān)性。DPP研究表明，HbAlc與不利的結(jié)果危險(xiǎn)緊密相關(guān)。在一系列來(lái)自美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的預(yù)防會(huì)議VI:糖尿病和心血管疾病的才艮告中，有報(bào)道認(rèn)為大約三分之二的糖尿病患者最后死于心臟或血管疾病。研究還表明，與沖唐尿病有關(guān)的心血管疾病危險(xiǎn)的增力?？梢酝ㄟ^(guò)控制個(gè)人的危險(xiǎn)因素而減輕，如月巴胖、高膽固醇、以及高血壓。糖尿病患者減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)是重要的，如心血管疾病、#見(jiàn)網(wǎng)膜病、腎病、以及神經(jīng)病。糖尿病患者減少總膽固醇和甘油三酯水平以減少心血管并發(fā)癥也是重要的。對(duì)于患有IGT(前驅(qū)^f唐尿病)的患者減少這些可能的并發(fā)癥危險(xiǎn)也是重要的。因此，如果可以控制HbAlc和血斗唐水平，則可以減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)，如心血管疾病、視網(wǎng)膜病、腎病、以及神經(jīng)病，或延遲其發(fā)作。如果可以降j氐總膽固醇和甘油三酯水平，那么就可以減少心血管并發(fā)癥。美國(guó)專利第4，567，264號(hào)(其說(shuō)明書(shū)結(jié)合于此作為參考)披露了一些化合物，其已顯示出是部分脂肪酸氧化抑制劑。其中披露的一種化合物，(士)-N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-口底。秦乙酰胺(稱作雷諾。秦)正進(jìn)行治療心絞痛的臨床試驗(yàn)。還發(fā)現(xiàn)雷諾。秦可用于治療充血性心力衰竭和心律失常。在利用雷諾。秦進(jìn)行心絞痛臨床試驗(yàn)期間，驚人地發(fā)現(xiàn)，用雷諾喚對(duì)糖尿病性心絞痛患者的治療不4又有歲文治療心絞痛，而且降4氐血紅蛋白Al(HbAlc)水平，并且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)降低甘油三酯水平。還發(fā)現(xiàn)雷諾。秦可以降低非糖尿病患者的甘油三酯水平。還發(fā)現(xiàn)雷諾、秦可以降低葡萄糖血漿水平，并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)降低總膽固醇水平，同時(shí)增加HDL膽固醇水平。因此，雷諾漆提供了治療糖尿病、前驅(qū)糖尿病、或非糖尿病狀態(tài)的方法，其是通過(guò)降低血液中潛在毒性代謝物的水平和/或減少與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。雷諾。秦還可以減少對(duì)于具有心血管問(wèn)題和4唐尿病或前驅(qū)糖尿病的患者所必須的藥物量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是4是供一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病的有效方法同時(shí)將不希望的副作用減至最低程度。相應(yīng)地，在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予有效治療量的化學(xué)式I的部分脂肪酸氧化抑制劑4匕學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、囟基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是甲基時(shí)，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R"以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)酰基、氨羰基甲基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、囟基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；⒒蚨图?jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH二CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和R"每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。化學(xué)式I的化合物更詳細(xì)地4皮露在美國(guó)專利第4,567,264號(hào)中，其"l皮露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是雷諾。秦，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌，秦乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第三個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予有效治療量的雷諾嗪。本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及一種治療哺乳動(dòng)物沖唐尿病的方法，包括給予有效治療量的化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OR9或-NR91110，其中R9和R10是氫或低級(jí)烷基；或R和R2、W和R4、RS和R6、R7和R8，若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R/和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和r7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR"R13、-，其中n是l、2、或3，而1112和1113則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR9R1Q基團(tuán)的最大數(shù)目為l;以及橋連基的最大數(shù)目為1;化學(xué)式II其中:T是氧、硫、或NR11,其中R"是氳或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xt是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Zi和Z"獨(dú)立地是可選取代的1-4個(gè)碳原子的亞烷基?；瘜W(xué)式II的化合物更詳細(xì)地4皮露在美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/306,621號(hào)(現(xiàn)在為美國(guó)專利申請(qǐng)第10/198,237號(hào))中，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。本發(fā)明的第五個(gè)方面是治療糖尿病的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，即1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基曱基]-哌。秦-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消;旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第六個(gè)方面是降^氐哺乳動(dòng)物HbAlc血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氪、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是甲基時(shí)，W不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；⒒蚨图?jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R"每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第八個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物HbAlc血漿水平的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第九個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物HbAlc血漿水平的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91110，其中W和R^是氫或低級(jí)烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或r/和r5、或W和r7、或r3和R5、或R3和r7，若一起時(shí)則形成橋連基-(CR。R13)。其中n是l、2、或3,而R"和R^則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR"R"基團(tuán)的最大數(shù)目為l;以及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或-N畫(huà)CH〈；4匕學(xué)式h其中:xi是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選耳又代的芳基或可選取^代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和zz獨(dú)立;也是可選取〗戈的1-4個(gè)石灰原子的亞夂克基。本發(fā)明的第十個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物HbAlc血槳水平的方法，包括纟會(huì)予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌。秦-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第十一個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是4唐尿病、非4唐尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發(fā)明的第十二個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、〗氐級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；⒒騈-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是曱基時(shí)，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R"以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基甲基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺酰基、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CI^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R"每個(gè)獨(dú)立地是氫或^氐級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第十三個(gè)方面是降〗氐哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是4唐尿病、非4唐尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第十四個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91^，其中W和rw是氫或低級(jí)烷基；或W和r2、r3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R1禾口R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3牙口R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而R"和R^則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;《(0^119111()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;以及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、>琉、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是畫(huà)N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xi是氪、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；x2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；R1,R2FfR<^匕學(xué)式n其中:Y是可選耳又^C的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z^蟲(chóng)立地是可選耳又代的1-4個(gè)-友原子的亞烷基。本發(fā)明的第十五個(gè)方面是降〗氐哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括纟會(huì)予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第十六個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發(fā)明的第十七個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是曱基時(shí)，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶谆?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、囟基、低級(jí)烷石克基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第十八個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)一4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第十九個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化學(xué)式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^,其中W和R"是氫或低級(jí)烷基；或W和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連接的》友一起，則是羰基；或R和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR。R")n-,其中n是l、2、或3,而R。和R^則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-0(0^119111()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;以及橋連基的最大凄t目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是畫(huà)N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xi是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；x"是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選耳又代的單環(huán)雜芳基；以及z"和zs獨(dú)立地是可選取代的1-4個(gè)碳原子的亞烷基。本發(fā)明的第二十個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括:給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第二十一個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是斗唐尿病、非4唐尿病、或前驅(qū)凈唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發(fā)明的第二十二個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)并唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是甲基時(shí)，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷碌^基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺酰基、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CI^CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第二十三個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)沖唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第二十四個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物4匕學(xué)式I1其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OR9或-NR91110,其中R9和R10是氫或低級(jí)烷基；或R^和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連接的石灰一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而R^和R"則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NJ^R^基團(tuán)的最大數(shù)目為l;以及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是畫(huà)N<、-CH<、或國(guó)N-CH〈；乂1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X"是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選:f又代的單環(huán)雜芳基；以及z1和z獨(dú)立地是可選取代的l-4個(gè)碳原子的亞烷基。本發(fā)明的第二十五個(gè)方面是降低哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是4唐尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括纟會(huì)予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧^^卩制劑，其中化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第二十六個(gè)方面是延遲哺乳動(dòng)物糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)作的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括纟合予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧4b水卩制劑。本發(fā)明的第二十七個(gè)方面是延遲哺乳動(dòng)物糖尿病性視網(wǎng)力莫病發(fā)作的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、4氐級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假若當(dāng)W是曱基時(shí)，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶鶗趸?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、囟基、低級(jí)烷石克基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CH:CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第二十八個(gè)方面是延遲哺乳動(dòng)物糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)作的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第二十九個(gè)方面是延遲哺乳動(dòng)物糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)作的方法，其中哺乳動(dòng)物是4唐尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR9^0,其中RS和R"是氫或低級(jí)烷基；或4b學(xué)式n其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8，若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或r^和r5、或r^和r7、或R3和r5、或r3,口R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而R/2和R"則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-(^(0^119111()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;以及橋連基的最大數(shù)目為1;t是氧、硫、或nr11,其中r"是氫或低級(jí)烷基；v是-n〈、-ch<、或畫(huà)n匿ch〈；Xi是氬、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及zi和z獨(dú)立地是可選取代的l-4個(gè)碳原子的亞烷基。本發(fā)明的第三十個(gè)方面是延遲哺乳動(dòng)物^唐尿病性一見(jiàn)網(wǎng)力莫病發(fā)作的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學(xué)式n的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4_三氟甲基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第三十一個(gè)方面是才是高哺乳動(dòng)物hdl膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是斗唐尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括纟會(huì)予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發(fā)明的第三十二個(gè)方面是"^是高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是^f唐尿病、非4唐尿病、或前馬區(qū)津唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)R'是甲基時(shí)，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、RS以及R^。每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞辟b?；?、低級(jí)烷基》黃?；⒒蚨图?jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CJ^CH-CH二CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R11和1112每個(gè)獨(dú)立地是氬或<氐級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第三十三個(gè)方面是4是高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是津唐尿病、非4唐尿病、或前馬區(qū)沖唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。本發(fā)明的第三十四個(gè)方面是提高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括:纟合予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化^f制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的^f匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NRqR10,其中W和RW是氫或低級(jí)烷基；或r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妻的石友一起，則是羰基；或化學(xué)式II其中:r^和r5、或r禾口r7、或r3和r5、或r3和r7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR^R"V，其中n是l、2、或3,而R12和R13則獨(dú)立i也是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NF^R^基團(tuán)的最大凄t目為l;以及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH〈、或-N-CH〈；Xi是氬、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z獨(dú)立地是可選耳又代的1-4個(gè)石友原子的亞烷基。本發(fā)明的第三十五個(gè)方面是4是高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動(dòng)物是^唐尿病、非津唐尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學(xué)式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消^走混合物、或其異構(gòu)體。本發(fā)明的第三十六個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物沖唐尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是作為立即釋放劑型給予。本發(fā)明的第三十七個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是作為緩釋劑型給予。本發(fā)明的第三十八個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是以一種劑型給予，其具有立即釋放和持續(xù)釋》支方面。本發(fā)明的第三十九個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾。秦。本發(fā)明的第四十個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中緩釋劑型在24小時(shí)內(nèi)提供的雷諾嗪的血漿水平在550和7500ng基質(zhì)(base)/ml之間。本發(fā)明的第四十一個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物津唐尿病的方法，包4舌主會(huì)予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中緩釋劑型在24小時(shí)內(nèi)提供的雷諾嗪的血漿水平在550和7500ng基質(zhì)/ml之間，其中緩釋劑型包括組分重量范圍(％)優(yōu)選雷諾嗪劑型(mg)雷諾。秦75500微晶纖維素(充填劑)10.670.7曱基丙烯酸共聚物10.066.7氫氧化鈉0.42.7羥丙基曱基纖維素2.013.3硬脂酸鎂2.013.3本發(fā)明的第四十二個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物化學(xué)式I的化合物，其中劑量是從約250mg每日兩次至約2000mg每曰兩次。本發(fā)明的第四十三個(gè)方面是治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括纟會(huì)予約250mg每日兩次至約2000mg每日兩次的雷i若。秦。本發(fā)明的第四十四個(gè)方面是降低糖尿病的負(fù)面影響的方法，包括給予雷諾嗪。本發(fā)明的第四十五個(gè)方面是延遲糖尿病發(fā)作的方法，包括給予雷諾。秦。本發(fā)明的第四十六個(gè)方面是延遲胰島素治療的引發(fā)的方法，包括給予雷諾溱。本發(fā)明的第四十七個(gè)方面是降《氐患者HbAlc水平而沒(méi)有導(dǎo)致《氐血糖的方法，包括給予雷諾，秦。圖1示出了雷諾。秦對(duì)HbAlc水平的影響。圖2示出了CARISA最初終點(diǎn)在波谷處的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。該圖顯示4唐尿病和非并唐尿病患者^(guò)f吏用安慰劑、750mg雷i若。秦每日兩次、或1000mg雷諾溱每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖3示出了CARISA:在波峰處的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。該圖顯示#唐尿病和非糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾口秦每日兩次、或1000mg雷諾。秦每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖4示出了CARISA:至心絞痛發(fā)作的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。該圖顯示在波谷和波峰處糖尿病和非糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾。秦每日兩次、或1000mg雷諾。秦每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖5示出了CARISA:HbAlc自基線的變化(所有糖尿病患者)。該圖顯示在基線和最后研究值處4唐尿病患者<吏用安慰劑、750mg雷i若n秦每日兩次、或1000mg雷i若。秦每日兩次后的HbAlc的百分?jǐn)?shù)。圖6示出了CARISA:HbAlc自基線的變化(依賴性與非胰島素依賴性糖尿病患者)。該圖顯示在基線和最后研究值處力爽島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾溱每曰兩次、或1000mg雷諾々秦每日兩次后的HbAlc的百分凄t。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供一種用部分脂肪S吏氧化抑制劑治療糖尿病的方法，優(yōu)選用化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物。糖尿病，如本文所定義的，是一種疾病狀態(tài)，其特征在于高血糖；脂類、碳水化合物、以及蛋白質(zhì)的改變的代謝；以及增加的來(lái)自血管疾病的并發(fā)癥的危險(xiǎn)。糖血調(diào)控是血糖水平的調(diào)節(jié)。血紅蛋白在其氨基末端纈氨酸殘基進(jìn)4亍糖基化以形成血紅蛋白(HbAlc)的糖基纈氨酸加合物。高血糖的毒性作用可能是這類一一酶性糖基化產(chǎn)物積聚的結(jié)果。葡萄糖與血紅蛋白的共價(jià)反應(yīng)還提供簡(jiǎn)便的方法來(lái)測(cè)定糖血狀態(tài)的綜合指數(shù)。例如，修飾血紅蛋白的半衰期等于紅細(xì)胞的半衰期(約120天)。因?yàn)樘腔鞍椎牧颗c葡萄^f唐濃度和蛋白質(zhì)暴露于葡萄詩(shī)唐的時(shí)間成正比，所以在循環(huán)中HbAlc的濃度反映取樣前長(zhǎng)時(shí)期(4至12周)內(nèi)的糖血狀態(tài)。因而，HbAlc從5%上升至10%提示平均血糖濃度的長(zhǎng)期加倍。相乂十于^1學(xué)式I的4匕合物，下述單詞和詞組一^:具有如以下所"氨羰基甲基，，指具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中A表示連4妾點(diǎn)。"鹵基"或"鹵素，，指氟基、氯基、溴基、或碘基。"低級(jí)?；?，，指具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基，而A表示連接點(diǎn)，并且包括這樣的基團(tuán)，如乙?；?、丙酰基、正丁?；约邦愃频幕鶊F(tuán)。"低級(jí)烷基"指l-4個(gè)碳原子的無(wú)支鏈的飽和烴鏈，如甲基、乙基、正丙基、以及正丁基。"低級(jí)烷氧基，，指-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基。"低級(jí)烷基硫，，指-SR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基。'低級(jí)烷基亞石克?；?指以下化學(xué)式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>R,、其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基，而A表示連接點(diǎn)"低級(jí)烷基磺?；?指以下化學(xué)式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R是如本文所定義的4氐級(jí)烷基，而A表示連接點(diǎn)'N-可選取代的烷基酰氨基"指具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基而R'是如本文所定義的低級(jí)烷基，以及A表示連4妄點(diǎn)。相只于于4匕學(xué)式n的4b合物，下述單詞和詞纟且一4殳具有如以下所述的含義，術(shù)語(yǔ)"烷基"指具有1-20個(gè)碳原子的單價(jià)基支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語(yǔ)可以用諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"指1)如上述所定義的烷基基團(tuán)，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-S02-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基都可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2;或者2)如上述定義的烷基，插入1-5個(gè)原子或基團(tuán)，其獨(dú)立地是選自氧、硫、以及NRa-,其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，其選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、閨素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2;或者3)如上述所定義的烷基，它含有1至5個(gè)如上述所定義的取4<基并且還插入如上述所定義的1-5個(gè)原子或基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"指具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈的單價(jià)基。該術(shù)語(yǔ)可以由諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)"取代的低級(jí)烷基，，指如上述所定義的低級(jí)烷基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，正如對(duì)取代的烷基所定義，或者指如以上所定義的低級(jí)烷基，其如對(duì)取代的烷基所定義的插入如上所定義的1至5個(gè)原子，或者指如以上所定義的低級(jí)烷基，具有如上定義的1至5個(gè)耳又^基又4翁入如上所定義的1至5個(gè)原子。術(shù)語(yǔ)"亞烷基"指支鏈或無(wú)支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)》友原子。該術(shù)語(yǔ)可以由諸如亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(如，-CH2CH2CH2^。-CH(CH3)CH2-)等基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞烷基"指支鏈或無(wú)支鏈的飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)"耳又代的亞烷基"指(1)如上述所定義的亞烷基，具有1至5個(gè)取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-SCV芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2;或者(2)如上述所定義的亞烷基，它被插入1至5個(gè)原子或基團(tuán)，其獨(dú)立選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基、或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺?；?；或者(3)如上所定義的亞烷基，其具有如上述所定義的1至5個(gè)取代基，并且#1如上述所定義的l-20個(gè)原子隔開(kāi)。取代的亞烷基的實(shí)例有氯亞曱基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、曱氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(C02H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH20-CH2CH2_)、乙基曱基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其類似物。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指共價(jià)連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進(jìn)行定義。"可選取代的芳烷基"指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過(guò)諸如千基、苯乙基、3—(4-曱氧基苯基)丙基、以及類似基團(tuán)加以舉例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指基團(tuán)R-O-,其中R為可選取代的烷基或可選取d戈的環(huán)烷基，或R為基團(tuán)-Y-Z,其中Y為可選耳又代的亞烷基并且Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基、或可選取代的環(huán)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、以及環(huán)鏈烯基如在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基是可選取代的烷基-O-以及包括，作為實(shí)例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及類j以基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"指基團(tuán)R-S-，其中R是如針對(duì)烷氧基所定義。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"指支鏈的或無(wú)支鏈的不飽和烴基的單價(jià)基，優(yōu)選具有2至20個(gè)》友原子，更優(yōu)選2至10個(gè)^友原子，最優(yōu)選2至6個(gè)石友原子并且具有1至6個(gè)，優(yōu)選1個(gè)，雙4建(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基包4舌亞乙基或乙烯基(-CI^CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、異亞丙基(-C(CH3一CH2)、雙環(huán)[2.2.1]庚烯、以及類似基團(tuán)。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的ot位。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鏈烯基"指如上述所定義的具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)"取代的鏈烯基，，指如上述所定義的鏈烯基，具有1至5個(gè)取代基，而優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-S02-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的耳又代基可選地進(jìn)一步^皮1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(0)。R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。術(shù)語(yǔ)"炔基，，指不飽和烴的單價(jià)基，較好具有2至20個(gè)碳原子，更好具有2至10個(gè)碳原子，最好具有2至6個(gè)碳原子，并且具有至少1個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)乙炔(三鍵)不飽和部位。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-OCH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2CeCH)及其類似物。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的a位。術(shù)語(yǔ)"取代的炔基"指如上述所定義的炔基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、面素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-802-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步^皮1-3個(gè)取^代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術(shù)語(yǔ)"氨羰基"指基團(tuán)-C(O)NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個(gè)R基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉代)。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術(shù)語(yǔ)"酰氨基，，指基團(tuán)-NRC(O)R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、1或2。術(shù)語(yǔ)"酰氧基，，指基團(tuán)-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-o(o)c-雜芳基、以及-o(o)c-雜環(huán)基。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術(shù)語(yǔ)"芳基"指6至20個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)(如，苯基)或多環(huán)(如，聯(lián)苯基)、或多個(gè)稠合(稠)環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基以及類似基團(tuán)。除非對(duì)于芳基的取代基在定義中另有限定，這類芳基可以被1至5個(gè)取代基可選地取代，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基、以及-scv雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。術(shù)語(yǔ)"芳氧基"指基團(tuán)芳基-O-,其中芳基如上述所定義，并包括同樣如上述所定義的可選取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"芳硫基"指基團(tuán)R-S-，其中R如針對(duì)芳基所定義。術(shù)語(yǔ)"氨基"指基團(tuán)-NH2。術(shù)語(yǔ)"取代的氨基"指基團(tuán)-NRR,其中每個(gè)R為獨(dú)立選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧基烷基(例如，千氧羰基)、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基組成的組，前提是兩個(gè)R基團(tuán)不同時(shí)為氫，或基團(tuán)-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環(huán)鏈歸基、或炔基。除非定義另有限定，否則所有的:f又代基可選地進(jìn)一步^皮l-3個(gè)耳又^基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術(shù)語(yǔ)"羧基烷基"指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如本文所定義并且可選地進(jìn)一步#皮夂克基、4連烯基、炔基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烴烷基，具有單環(huán)或稠環(huán)。這類環(huán)烷基包括，作為實(shí)例的，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基及其類似物，或稠環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、以及雙環(huán)[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的環(huán)烷基，例如茚滿及類似物。術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)烷基"指環(huán)烷基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選l至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-SOr芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所耳又代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(0)。R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術(shù)語(yǔ)"卣素，，或"卣，，指氟基、溴基、氯基、以及石典基。術(shù)語(yǔ)"?；?指基團(tuán)-C(O)R,其中R為氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指芳基(即，不飽和的)，在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包括1至15個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子，這些雜原子選自氧、氮、和石克。除非對(duì)于雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基可以被1至5個(gè)耳又代基可選地取代，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、《連烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-802-烷基、-SCV芳基、以及-SCV雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。這類雜芳基可具有一個(gè)單環(huán)(如，吡咬基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁哇基、吡唑基)或多個(gè)稠環(huán)(如，諸如中氮茚基、苯并噁唑基、苯并p塞唑基、或苯并噻吩基、以及類似基團(tuán)這樣的雙環(huán)雜芳基)。含氮雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括^f旦不限于吡咯、。米唑、吡唑、吡。定、吡。秦、嘧啶、。達(dá)。秦、中氮茚、異吲咮、p引哚、。引p坐、嘌呤、喹。秦、異*啉、p奎啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、p奎唑，林、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、以及其它含有雜芳基的N-烷氧基-氮的化合物。術(shù)語(yǔ)"雜亞芳基"或"雜芳基烯基(heteroarylenyl)"指如上所定義的雜芳基的雙基。該術(shù)語(yǔ)可以通過(guò)如3，5-[1,2,4]噁二唑烯基、2,4-[1,3]噁唑烯基、2，5-[1,3]噁哇烯基、3,5-異噁唑烯基、3,4-吡唑烯基、3,5-吡唑烯基等基團(tuán)來(lái)加以說(shuō)明。例如，在化學(xué)式I的化合物的范圍內(nèi)3,5-[l,2,4]噁二唑烯基是表示為除非對(duì)于雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這類雜亞芳基基團(tuán)可以^皮1至5個(gè)耳又代基可選地取代，優(yōu)選1至3個(gè)取^基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-so2-芳基、以及-S(V雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基"指基團(tuán)雜芳基-O-。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指單價(jià)飽和或部分不飽和基團(tuán)，具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，在環(huán)內(nèi)具有1至40個(gè)^友原子和1至10個(gè)雜原子，優(yōu)選1至4個(gè)雜原子，這些雜原子選自氮、硫、磷、和/或氧。除非對(duì)于雜環(huán)取代基的定義另有限定，這類雜環(huán)基團(tuán)可以,皮1至5個(gè)取代基可選地取代，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、4連烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基^黃酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-坑基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SOr烷基、-302-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。雜環(huán)基團(tuán)可具有一個(gè)單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。^尤選的雜環(huán)包括四氫p夫喃基、嗎啉4戈、哌咬基、以及類似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"硫羥(巰基thiol)"指基團(tuán)-SH。術(shù)語(yǔ)"取代的烷硫基"指基團(tuán)-S-取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基硫羥基，，指基團(tuán)-S-雜芳基，其中，雜芳基如上所定義，包括同樣如上所定義的可選取代的雜芳基。術(shù)語(yǔ)"亞石風(fēng)，，指基團(tuán)-S(O)R,其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的亞砜"指基團(tuán)-S(O)R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取^的雜芳基，如本文所定義。術(shù)語(yǔ)"砜"指基團(tuán)-S(0)2R,其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的砜"指基團(tuán)-S(0)2R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取〗氣的雜芳基，如本文所定義。術(shù)語(yǔ)"酮基"指基團(tuán)-c(o)-。術(shù)語(yǔ)"硫代羰基"指基團(tuán)-c(s)-。術(shù)語(yǔ)"羧基"指基團(tuán)-C(O)-OH。"可選的，，或"可選地"指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。術(shù)語(yǔ)"化學(xué)式I的化合物"包括如披露的本發(fā)明的化合物、和藥用鹽、藥用酯、以及這類化合物的藥物前體。"異構(gòu)體"指具有相同原子質(zhì)量和原子序凝J旦在一種或多種物理或化學(xué)性能上不同的化合物?；瘜W(xué)式I的化合物的所有異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"有效治療量，，指化學(xué)式I的化合物的量，當(dāng)給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，其足以產(chǎn)生治療效果，如下述所說(shuō)明。有效治療量將耳又決于受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、受治療者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、給藥方式等等，其可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。術(shù)語(yǔ)"治療"或"處理"指對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的任何治療，包才舌(i)預(yù)防疾病，即，使引起疾病的臨床癥狀不顯現(xiàn)；(ii)4中制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)纟爰解疾病，即，l吏臨床癥狀消退。術(shù)語(yǔ)"部分脂肪酸氧化抑制劑"指抑制線粒體脂肪酸代謝的藥物或化學(xué)實(shí)體。部分脂肪酸氧化抑制劑包括,人脂肪酸代謝移位至葡萄糖/乳酸鹽，將自脂肪酸的相對(duì)低效率代謝獲得的能量轉(zhuǎn)移至由葡萄糖和乳酸鹽的更有效氧化所產(chǎn)生的能量。"脂肪酸氧化抑制劑"還指化合物，其抑制從脂肪酸的氧化產(chǎn)生ATP,從而刺激從葡萄#唐和乳酸鹽的氧化產(chǎn)生ATP。在心臟中，大多數(shù)ATP產(chǎn)生是需要通過(guò)脂肪酸的代謝。葡萄糖和乳酸酯的代謝提供較小比例的ATP。然而，就氧消摔毛而言，自脂肪酸產(chǎn)生ATP的效率低于自葡萄糖和乳酸鹽的氧化產(chǎn)生ATP的效率。因此，4吏用脂肪酸氧化抑制劑導(dǎo)致每個(gè)消誶毛的氧分子產(chǎn)生更多的能量，允許更有效地對(duì)心臟提供能量。因而，脂肪酸氧化抑制劑尤其可用于治療氧水平被降低的缺血環(huán)境。在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或類似的基團(tuán)，本發(fā)明的化合物可以形成酸式和/或石咸式鹽。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽(藥學(xué)上可4妄受的鹽)"是指這樣的鹽，其保留化學(xué)式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。藥用》咸力。成鹽可以通過(guò)無(wú)枳^咸和有4幾石威來(lái)制備。書(shū)于生自無(wú)初J威的鹽，包括，〗又作為例子的，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基.胺、取4氣的鏈烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取^的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)鏈烯基胺、二取代的環(huán)鏈晞基胺、三取代的環(huán)鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個(gè)取代基不同并且選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的《連烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、以及類似物組成的組。還包括下述胺，即其中兩個(gè)或三個(gè)取代基，與氨基氮一起，形成雜環(huán)基或雜芳基。適合胺的特定實(shí)例包括，僅作為例子的如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡石咸、普魯卡因、海巴明、月旦石成、甜菜石咸、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石成、噪p令、口底。秦、艱。定、嗎啉、N-乙基p底。定以及類々乂物。藥用酸加成鹽可以通過(guò)無(wú)才幾酸和有機(jī)酸來(lái)制備。衍生自無(wú)才幾酸的鹽包4舌鹽酸、氫溴酸、石克酸、硝酸、磷酸、以及類似物的鹽。書(shū)亍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、碎寧4象酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、曱石黃酸、乙磺酸、對(duì)曱苯石黃酸、水楊酸、以及類4以物的鹽。在本文所用的"藥用載體"或"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑、和抗真菌劑、等;參和^及收延遲劑、以及類似、物。這類在藥物活性物質(zhì)方面的介質(zhì)和藥劑的應(yīng)用是本4支術(shù)領(lǐng)i或所熟知的。除了在任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)和藥劑范圍內(nèi)，可以設(shè)想其在治療組合物方面的應(yīng)用。輔助活性成分也可以結(jié)合到該組合物中。藥物纟且合物和給藥本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有作為活性組分，本發(fā)明的一種或多種化合物、或其藥用鹽或酯，以及一種或多種藥用f武形劑；栽體，包括「惰性固態(tài)稀釋劑和充填劑；稀釋劑，包括無(wú)菌水溶液和各種有才幾溶劑；'滲透促進(jìn)劑；增溶劑；以及佐劑。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)結(jié)^予或與其他治療藥劑結(jié)合給予。這樣的組合物以制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾戶斤周^口的方式進(jìn)4亍弗寸備(參見(jiàn)，<列^口,Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)以及"ModernPharmaceutics",MarcelDekker,Inc.3rdED.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.))。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何具有相似效用的可接受的給藥方式、以單劑量或多劑量《合予，例如，正如在那些作為參考文獻(xiàn)的專利和專利申i青中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)、和經(jīng)皮途徑，通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、胃腸道外給藥、肌內(nèi)給藥、皮下纟會(huì)藥、口力良、局部纟會(huì)藥，一^:作為吸入劑，或者通過(guò)浸潰或涂布裝置i者如支架(stent),例如，或插入動(dòng)月永的圓4主形聚合物給藥。一種優(yōu)選的給藥方式為胃腸外給藥，尤其是通過(guò)注射。本發(fā)明新型的組合物可結(jié)合于其中用于注射給藥的形式，包括水或油懸浮液、或乳濁液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無(wú)菌水溶液，以及類似的藥物載體。通常也將鹽水溶液用于注射，4旦在本發(fā)明中是較少優(yōu)選的。也可以一使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇、及其類似物(以及其合適的混合物)、環(huán)糊4青書(shū)1"生物、和才直物油。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以通過(guò)如下方法來(lái)〗呆持，例如，包衣的4吏用，如卵磷脂，在分散的情況下通過(guò)保持所需要的顆粒尺寸，以及通過(guò)使用表面活性劑。可通過(guò)使用各種抗菌劑和抗真菌劑來(lái)達(dá)成預(yù)防微生物的作用，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞石克代水楊酸鈉、及其類似、物。可注射的無(wú)菌溶液的制備如下將所需量的成分加入具有各種其它組分(如以上所列舉)的適當(dāng)溶劑中，如果需要的話，接著通過(guò)過(guò)濾滅菌。一般，分散劑的制備如下將各種經(jīng)滅菌的活性成分加入無(wú)菌載體中，其包括基本的分散介質(zhì)和以上所列舉的所需的其它成分。在無(wú)菌粉末用于制備可注射無(wú)菌溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是采用真空干燥和水凍干燥技術(shù)，其從先前無(wú)菌過(guò)濾的溶液產(chǎn)生活性成分粉末以及任何額外的所需成分的粉末?？诜o藥是給予這些成分的另一個(gè)途徑。給藥可通過(guò)膠嚢或腸溶衣片劑、或類似物。在制備包括至少化學(xué)式I或II的一種化合物的藥物組合物時(shí)，活性成分通常用賦形劑稀釋和/或封裝在這樣的載體中，以致可以呈現(xiàn)月交囊劑、小藥嚢、紙、或其它包裝物形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到賦形劑、載體、或介質(zhì)的作用。因此，該組合物的形式可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10%重量活性化合物的壽欠膏劑、軟膠嚢劑和硬膠嚢劑、可注射無(wú)菌溶液、以及無(wú)菌封裝的散劑。合適賦形劑的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、樣i晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿、以及甲基纖維素。配方也包括潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜^^木劑；以及增香劑。通過(guò)采用本領(lǐng)域熟知的方法可以配制出本發(fā)明的組合物，在對(duì)患者給藥后，可提供活性組分的快速、持續(xù)、或延緩釋放。用于口服給藥的控釋給藥系統(tǒng)包括含有聚合物涂布的貯嚢或藥物-聚合物基體劑型的滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)。控釋系統(tǒng)的實(shí)例在美國(guó)專利第3,845,770號(hào)、第4，326，525號(hào)、第4,902,514號(hào)、第5,616,345號(hào)以及W00013687中給出。本發(fā)明使用方法的另一個(gè)配方采用透皮遞藥裝置("貼劑")。這類透皮貼劑可用于提供本發(fā)明化合物在受控量下的連續(xù)或不連續(xù)注入。用于遞藥的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和^使用是本領(lǐng)i或熟知的。例如，參見(jiàn)美國(guó)專利第5,023,252號(hào)、第4,992,445號(hào)、和第5,001,139號(hào)。這類貼劑構(gòu)成用于連續(xù)、脈沖、或按需要給藥。這些組合物優(yōu)選配制成單位劑型。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"指物理上分離的單位，適用于人類受治療者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量，每個(gè)單位包括預(yù)定量的活性材料，其經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需要的治療效應(yīng)，以及合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠嚢劑、和針劑)?；瘜W(xué)式I和II的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的，并且通常給予有效藥物量。優(yōu)選地，對(duì)于口服給藥，每個(gè)劑量單位含有10mg至2g化學(xué)式I或II的化合物，4交好10至1500mg,更好10至1000mg，最好10至700mg,而對(duì)于胃腸道外給藥，優(yōu)選10至700mg化學(xué)式I或II的化合物，更優(yōu)選約50至200mg。然而，需要理解的是，實(shí)際纟會(huì)予的〗匕學(xué)式I或II的4匕合物的量〗夸由醫(yī)生4艮才居相關(guān)的情況決定，包括要治療的疾病、選4奪的給藥途徑、給予的實(shí)際化合物及其相對(duì)活性、每個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度以及類4以情況。為了制備片劑這樣的固體組合物，主要的活性成分與藥物賦形劑混合形成含有本發(fā)明化合物的均相混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提到這些預(yù)制劑組合物為均相時(shí)，它是指活性成分均勻地分散到整個(gè)組合物中，從而使該組合物可以容易地細(xì)分成等效的單位劑型，如片劑、丸劑、和月交嚢劑。本發(fā)明的片劑或丸劑可以進(jìn)^亍包衣或通過(guò)其它方式進(jìn)^亍混合以l是供劑型，其具有作用時(shí)間長(zhǎng)，或保護(hù)免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)點(diǎn)。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量成分和外部劑量成分，后者以包封的形式裹住前者。這兩種成分可用腸溶層隔開(kāi)，該腸溶層用于阻止成分在胃中的崩解并佳:得內(nèi)部成分完整無(wú)損地送入十二指腸或纟皮延緩釋力文。各種材料都可用于腸溶層或包衣，這些材泮牛包括許多高分子酸以及高分子酸與紫膠(蟲(chóng)膠)、十六烷醇、以及乙酸纖維素的;昆合物。用于吸入劑或吹入劑的組合物包括藥用溶液或有才幾溶劑、或其混合物、以及4分末。液體或固體組合物可以包含適當(dāng)?shù)娜缟衔乃龅乃幱觅x形劑。優(yōu)選地，這些組合物可通過(guò)口月良或鼻吸入途徑給予，產(chǎn)生局部或系統(tǒng)的效應(yīng)。存在于優(yōu)選的藥用溶劑中的組合物可通過(guò)4吏用惰性氣體進(jìn)行霧化。霧化的溶液可通過(guò)霧化裝置直接吸入或者霧化裝置與面罩吸入器、或間歇式正壓呼吸才幾相連。/人以適當(dāng)方式遞送成分的裝置可給予溶液、懸浮劑、或粉末組合物，優(yōu)選口服或鼻內(nèi)鄉(xiāng)會(huì)藥。雷諾溱的靜脈內(nèi)劑型是通過(guò)無(wú)菌填充方法進(jìn)行制備，具體如下。在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，將所需量的右旋糖一水合物溶解于注射用?WFI),其大約為最后一次投料重量的78%。在連續(xù)攪拌下，將所需量的雷諾。秦游離堿加入右旋糖溶液。為了促進(jìn)雷諾嗪的溶解，用O.IN或1N鹽酸溶液將溶液pH調(diào)節(jié)到指標(biāo)3.88-3.92。另夕卜，0.1NHC1或l.ONNaOH可以用來(lái)將溶液最終調(diào)節(jié)到指標(biāo)pH3.88-3.92。雷諾。秦溶解后，用WFI將一次投料量調(diào)節(jié)到最終重量。在證實(shí)已滿足處理過(guò)程中的M^范以后，用通過(guò)兩個(gè)0.2|Lim無(wú)菌過(guò)濾器的無(wú)菌過(guò)濾對(duì)雷i若。秦本體溶液進(jìn)^于滅菌。其后，無(wú)菌雷諾n秦本體溶液在無(wú)菌條件下被填充進(jìn)無(wú)菌玻璃小瓶并在無(wú)菌條件下用無(wú)菌塞子塞住。然后將塞住的小瓶用清潔的頂部翻轉(zhuǎn)(flip-top)的鋁封層進(jìn)行密封。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法并根據(jù)本專利披露的內(nèi)容，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)例如擴(kuò)散滲入進(jìn)支架，或如以凝膠形式涂布于支架。在一個(gè)具體實(shí)施例中，可以配制本發(fā)明的優(yōu)選組合物，乂人而在給予患者以后提供活性組分的快速、持續(xù)、或延遲的釋放，尤其是緩釋劑型。本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是雷諾嗪，其命名為(±)-N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，或其異構(gòu)體、或其有效的藥用鹽。除非另有說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例中使用的雷諾。秦血漿濃度指雷諾嗪游離堿。本發(fā)明的優(yōu)選緩釋劑型優(yōu)選為壓制片劑的形式，包括化合物和部分中和的pH依賴性粘合劑的緊密混合物，其中粘合劑在從胃中pH(通常大約2)到腸中pH(通常大約5.5)的范圍內(nèi)控制在水介質(zhì)中的溶解速率。緩釋劑型的一個(gè)實(shí)例披露在美國(guó)專利第6,303,607號(hào)、第6,479,496號(hào)、第6,369,062號(hào)、以及第6,525,057號(hào)中，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。為了保證化合物的持續(xù)釋放，可以選擇一種或多種pH依賴性粘合劑以控制化合物的溶解分布，這樣當(dāng)劑型通過(guò)胃和胃腸道時(shí)，劑型就可以緩慢并連續(xù)地釋放藥物。在緩釋劑型中pH依賴性粘合劑的溶解控制能力特別重要，這是因?yàn)槿绻衔镝尫盘?"劑量?jī)A倒(dose-dumping)")那么含有足夠兩次日給藥的化合物的緩釋劑型可引起不良副作用。相應(yīng)地，適用于本發(fā)明的pH依賴性粘合劑是那些粘合劑，其在片劑滯留在胃(此處pH是低于約4.5)中期間抑制藥物從片劑快速釋放，并且其在下部胃腸道(此處pH通常大于約4.5)促進(jìn)從劑型釋放治療量的化合物。在制藥領(lǐng)域已知的作為"腸溶，，粘合劑和包衣材料的許多材料具有所需要的pH溶解性能。這些材料包括苯二甲酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的苯二甲酸衍生物；羥烷基纖維素、烷基纖維素、乙酸纖維素、羥烷基乙酸纖維素、纖維素醚、烷基乙酸纖維素、及其偏酯；以及4氐級(jí)烷基丙烯酸和〗氐級(jí)烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其偏酯?？梢耘c化合物一起使用以產(chǎn)生緩釋劑型的優(yōu)選的pH依賴性粘合劑材料是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸與中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯或曱基丙烯酸甲酯)的共聚物。最優(yōu)選的共聚物是曱基丙烯酸共聚物-C型USP(其是甲基丙晞酸和丙烯酸乙酯的共聚物，具有在46.0%和50.6%之間的甲基丙烯酉臾單元)。這才羊的共聚物可購(gòu)自R6hmPharma,4乍為EudragitL100-55(作為粉末)或L30D-55(作為在水中的30%的分散體)。其他可以單獨(dú)使用或與緩釋劑型聯(lián)合使用的pH依賴性粘合劑材料包括羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酞纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯、聚乙烯吡咯烷酮鄰苯二甲@臾酯、以及類似、物。在口服劑型中一種或多種pH依賴性粘合劑可以用于緩釋劑型。應(yīng)該注意到，pH依賴性粘合劑和粘度增強(qiáng)劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚曱基丙烯酸酯、以及類似物，它們本身并不提供所需的溶解控制，其是由可識(shí)別的pH依賴性粘合劑所提供。pH依賴性粘合劑存在于本發(fā)明的劑型中，其數(shù)量范圍是從約1至約10wt%、更好從約1至約3wt%、并且最好約2.0wt%。如表1所示，本發(fā)明的優(yōu)選化合物雷諾溱在pH高于約6.5的水溶液中是相對(duì)不溶的，而在低于約pH6溶解度開(kāi)始顯著增加。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在劑型中增加pH依賴性粘合劑含量可在pH低于4.5(是胃中pH的特征)時(shí)降低化合物的緩釋劑型的釋放速率。由粘合劑形成的腸-容性包衣是專交少可;容的并在高于pH4.5可增加相對(duì)釋方文速率，其中化合物的溶解度較低。pH依賴性粘合劑的適當(dāng)選擇便于在pH4.5之上化合物從劑型有更快的釋方文速率，同時(shí)顯著影響在低pH時(shí)的釋放速率。粘合劑的部分中和促進(jìn)粘合劑轉(zhuǎn)化成膠乳狀薄膜，其圍繞各個(gè)顆粒而形成。相應(yīng)地，選擇pH依賴性粘合劑的類型和數(shù)量及部分中和組合物的量以精密控制化合物自劑型的溶解速率。本發(fā)明的劑型應(yīng)具有足量的pH依賴性粘合劑以產(chǎn)生緩釋劑型，從該緩釋劑型可以控制化合物的釋放速率，以致在低pHs(低于約4.5)溶解速率顯著變慢。在曱基丙烯酸共聚物C型USP(EudragitL100-55)的情況下，適當(dāng)數(shù)量的pH依賴性粘合劑是在5%和15%之間。pH依賴性粘合劑通常具有從約1至約20%的粘合劑甲基丙烯酸，其中羧基被中和。然而，優(yōu)選地，中和程度的范圍是從約3至6%。緩釋劑型也可以含有與化合物和pH依賴性粘合劑緊密摻合的藥物l武形劑。藥用J3武形劑可以包4舌，例如，pH依賴性粘合劑或成膜劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚曱基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸曱酉旨/丙烯酸乙酯共聚物，由R6hmPharma在商標(biāo)EudragitNE下進(jìn)行出售)、淀粉、明膠、糖類、羧曱基纖維素、以及類似物。其他有用的藥物賦形劑包括稀釋劑如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纖維素等等；表面活性劑如聚氧乙烯山梨醇酐酯、山梨醇酐酯等等；以及著色劑和增香劑。也可選地存在潤(rùn)滑劑(如滑石粉和硬脂酸鎂)和其^也壓片助劑。本發(fā)明的緩釋劑型的化合物含量按重量計(jì)算較好為約50%至約95%或更多、更好在約70%至約90%之間、并且最好從約70至約80%;pH依賴性粘合劑含量在5%和40%之間、優(yōu)選在5%和25%之間、并且更優(yōu)選在5%和15%之間；而劑型的剩余部分包括pH依賴性粘合劑、充填劑、以及其他可選的賦形劑。本發(fā)明的一些優(yōu)選緩釋劑型列于下面的表2。表2成分重量范圍(％)優(yōu)選的重量范圍(％)最優(yōu)選的重量范圍(％)活性成分0-9570-9075微晶纖維素(充填劑)1-355-1510.6甲基丙烯酸共聚物1-355-12.510.0氫氧化鈉0.1-1.00.2-0.60.4羥丙基曱基纖維素0.5-5.01-32.0》更脂酸鎂0.5-5.01-32.0發(fā)明的緩釋劑型的制備如下緊密混合(干混合)化合物和pH依賴性粘合劑以及任何可選的賦形劑。然后在有強(qiáng)堿水溶液的情況下使干混合的混合物成顆粒，其中強(qiáng)堿水溶液是噴到混合的粉末。顆粒;波干燥、篩選、與可選的潤(rùn)滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，然后壓制成片劑。優(yōu)選的強(qiáng)石威水溶液是石咸金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液(可選地含有高達(dá)25%的水混溶溶劑如低級(jí)醇)。生成的片劑可以涂布以可選的成膜劑，用于識(shí)別、掩蔽味道、以及使吞咽更容易。成膜劑通常存在的數(shù)量范圍是在片劑重量的2%和4%之間。適當(dāng)?shù)某赡┦潜?支術(shù)領(lǐng)域7>知的并且包括羥丙基曱基纖維素、陽(yáng)離子曱基丙烯酸酯共聚物(二曱基氨乙基曱基丙烯酸西旨/甲基丁基曱基丙烯酸酯共聚物-EudragitE，RmimPharma)、以及類似物。這些成膜劑可以可選地含有著色劑、增塑劑、以及其4也輔助成分。優(yōu)選地，壓制片劑具有足以耐8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于在片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的化合物游離堿。優(yōu)選地，這些片劑所含化合物游離堿的數(shù)量范圍是400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。為了影響溶解速率，對(duì)濕式混合含化合物的粉末的時(shí)間進(jìn)行控制。優(yōu)選地，總的粉末混合時(shí)間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時(shí)間，將在l-10分鐘的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選2-5分鐘。在成粒以后，從顆粒才幾取出顆粒并》文置在約60。C的流化床干燥器中進(jìn)行干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些方法產(chǎn)生緩釋劑型，當(dāng)化合物作為其游離堿而不是作為藥用上更常見(jiàn)的二氫氯化物鹽或作為另一個(gè)鹽或酯時(shí)，這些緩釋劑型在給藥后提供較低的峰值血漿水平但有效的化合物血漿濃度高達(dá)12小時(shí)和更長(zhǎng)。游離堿的使用提供至少一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在片劑中化合物的比例可以增加，因?yàn)橛坞x石咸的分子量4又為二氫氯化物重量的85%。以這種方式，可以實(shí)J見(jiàn)遞送有歲文量的4匕合物，同時(shí)限制劑量單位的物理大小。本方法可有歲丈治療4唐尿病。如在以下實(shí)施例中所描述的，進(jìn)行活性試一驗(yàn)，并用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)i兌顯而易見(jiàn)的方法。下述實(shí)施例用來(lái)"i兌明本發(fā)明。這些實(shí)施例絕不是限制本發(fā)明的范圍，而是表明如何制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物。在這些實(shí)施例中，所有溫度都是攝氏溫度實(shí)施例1-9說(shuō)明含有化學(xué)式I或II的化合物的典型藥物劑型的制備。實(shí)施例1制備含有以下成分的石更質(zhì)月交:成分(mg/膠嚢劑)活性成分30.0淀4分305.0石更脂酸4美5.0混合以上成分并填充進(jìn)入硬質(zhì)凝膠膠嚢中。實(shí)施例2用以下成分制備片劑(mg/片劑)25.0200.010.05.0將成分混合并才齊壓以形成片劑。成分活性成分纖維素，樣i晶月交體二氧化硅硬脂酸實(shí)施例3制備含有以下成分的干4分吸入劑型成分重量％活性成分5乳糖95將活性成分與乳糖混合，而混合物則加入干粉吸入裝置實(shí)施例4每個(gè)含有30mg活性成分的片劑的制備如下(mg/片劑)30.0mg45.0mg35.0mg4.0mg4.5mg0.5mg1.0mg120mg活性成分、淀粉、和纖維素通過(guò)一個(gè)20目美國(guó)篩(No.20meshU.S.sieve)并徹底地進(jìn)行混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與生成的粉末混合，然后通過(guò)一個(gè)16目美國(guó)篩(No.16meshU.S.sieve)。如此制備的顆并立在50。C至6(TC干燥，并通過(guò)一個(gè)16目美國(guó)篩。先前通過(guò)30目美國(guó)篩的羧曱基淀粉鈉、石更脂酸4美、和滑石4分加入到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上進(jìn)行擠壓以得到每個(gè)重量為120mg的片劑。實(shí)施例5每個(gè)含有25mg活性成分的栓劑的制備如下數(shù)量成分活性成分淀粉-微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮(作為10%的無(wú)菌水溶液)羧甲基淀粉鈉石更脂酸4美滑石粉總計(jì)成分含量活性成分25mg飽和脂肪酸甘油酯，達(dá)2，000mg活性成分通過(guò)60目美國(guó)篩并懸浮在々包和脂肪酸甘油酯中，該脂肪酸甘油酯利用所需的最低熱量進(jìn)行熔化。然后，將混合物注入7>稱2.0g的4全劑才莫具中并4吏其冷卻。實(shí)施例6每個(gè)含有50mg活性成分/5.0mL劑量的混懸劑的制備如下成分活性成分黃原膠羧曱基纖維素鈉(11。/。)微晶纖維素(89%)蔗糖苯甲酸鈉香泮牛和著色劑凈化水，達(dá)將活性成分、蔗糖、和黃原膠進(jìn)行混合，通過(guò)10目美國(guó)篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉的水溶液混合。攪拌加入用水稀釋的苯甲酸鈉、香料、與著色劑。然后加入足夠的水以生成所需要的容積。實(shí)施例7皮下劑型可制備如下成分活性成々玉米油74含量50.0mg4.0mg50.0mg1.75glO.Omg按所需之量5.0mL數(shù)量5.0mgl.OmL實(shí)施例8制備注射用制劑，其具有下述組分:成分活性成分甘露醇，美國(guó)藥典(USP)葡萄糖酸，美國(guó)藥典(USP)水(蒸餾，無(wú)菌)氮?dú)?，美?guó)處方集(NF)實(shí)施例9制備局部用制劑，其具有以下組成:成分A活性成分0.2-10山梨糖醇酯類(Span60)2.0吐溫(Tween60)2.0礦物油5.0凡士林0.10羥苯甲&交甲酯(methylparaben)0.15對(duì)羥苯曱酸丙面旨(propylparaben)0.05BHA(丁基化羥基苯甲醚)0.01水適量至100除水之外，合并所有上述其它成分并加熱到60°C，同時(shí)攪拌。然后，在60。C下加入足量的水，同時(shí)劇烈攪拌，以便對(duì)成分進(jìn)行乳化，然后加入適量至100g的水。實(shí)施例1075含量2.0mg/ml50mg/ml適量(pH5-6)適量至l.Oml適量制備含有以下組分的緩釋片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>緊密混合(干混合)化合物和pH依賴粘合劑以及任何可選的賦形劑。然后在有強(qiáng)堿水溶液的情況下使千混合的混合物成顆粒，其中強(qiáng)堿水溶液是噴到混合的粉末。將顆粒被干燥、篩選、與可選的潤(rùn)滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，然后壓制成片劑。優(yōu)選的強(qiáng)堿水溶液是》成金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鈉或氫氧化^甲水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液(可選地含有高達(dá)25。/。的水混溶溶劑如低級(jí)醇)。生成的片劑可以涂布以可選的成膜劑，用于識(shí)別、掩蔽p未道、以及使呑咽更容易。成膜劑通常存在的凄t量范圍是在片劑重量的2%和4%之間。適當(dāng)?shù)某赡┦潜?br>技術(shù)領(lǐng)域：
所熟知的并且包括羥丙基甲基纖維素、陽(yáng)離子曱基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基曱基丙烯酸酯/甲基丁基曱基丙烯酸酯共聚物-Eudragit⑧E-R6hm.Pharma)、以及類似物。這些成膜劑可選地含有著色劑、增塑劑、以及其他輔助組分。壓制片劑優(yōu)選地具有足以經(jīng)得起8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于在片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的化合物游離堿。優(yōu)選地，這些片劑所含化合物游離堿的數(shù)量范圍是楊-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。為了影響溶解速率，對(duì)濕式混合含化合物的粉末的時(shí)間進(jìn)行控制。優(yōu)選地，總的粉末混合時(shí)間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時(shí)間，將在l-10分鐘的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選2-5分鐘。在成粒以后，從顆粒機(jī)取出顆粒并放置在約60°C的流化床干燥器中進(jìn)行干燥。實(shí)施例11血紅蛋白Alc測(cè)定二換照Phillipov方法的改進(jìn)方法測(cè)定了HbAlc水平(ComponentsoftotalmeasurementerrorforhemoglobinAlcdetermination.Phillipov,G"etal.Clin.Chem.(2001),47(10):1851)。(參見(jiàn)圖1)實(shí)施例12甘油三酯水平溶解于DMSO并懸浮在0.5%纖基乙酸鈉中的試驗(yàn)化合物借助于咽管經(jīng)口給予^又利亞金黃倉(cāng)鼠。為了確定CETP活性，在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前通過(guò)后眶穿刺采集血樣(大約250mu.l)。其后利用咽管經(jīng)口給予化合物。沒(méi)有化合物的相同容積的溶劑給予對(duì)照動(dòng)物。接著，動(dòng)物-故禁食。然后在不同時(shí)間，直到給予化合物后24小時(shí)，通過(guò)穿刺后眶靜脈叢采集血樣。通過(guò)在4。C下溫育過(guò)夜^吏血樣凝固。在6000X.g對(duì)血樣離心10分鐘。在生成的血清中膽固醇和甘油三酯的濃度是利用商業(yè)上可獲得酶試驗(yàn)的改進(jìn)方法(modification)進(jìn)4亍測(cè)定(膽固醇酶14366Merck,甘油三酯14364Merck)。實(shí)施例13為了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg，對(duì)照組可以給予鹽水載體)來(lái)對(duì)胰造成化學(xué)損壞乂人而i秀導(dǎo)力夾島素依賴性糖尿病。注射的體積相當(dāng)于0.1ml/100g體重。注射劑一皮*#送進(jìn)年輕(190-220g)i,性SpragueDawley大鼠的前插管頸靜^(永(步驟參見(jiàn)如下描述)。同時(shí)皮下植入微型滲透泵(步驟參見(jiàn)如下描述)以在研究期間以恒定速率遞送藥物。取決于研究的持續(xù)時(shí)間，可能需要植入第二個(gè)^f效型滲透泵。為了證實(shí)糖尿病狀態(tài)，從尾部采集動(dòng)物的血樣(剪掉尾部的末端)并測(cè)定其血糖。血糖水平超過(guò)13mM的動(dòng)物被j人為是沖唐尿病患者并被隨機(jī)分成4組。兩組每日接受皮下胰島素注射以獲得部分葡萄糖控制(空腹時(shí)的葡萄糖水平大約為未控制糖尿病動(dòng)物的50%)。部分控制糖尿病組之一用試驗(yàn)化合物進(jìn)行治療。此外，包括兩個(gè)非糖尿病組，一組接受試驗(yàn)化合物而另一組則不接受試-瞼化合物。兩個(gè)非津唐尿病組大鼠均不4妄受胰島素。在每周一次的基礎(chǔ)上，在異氟烷麻醉動(dòng)物中通過(guò)后眶眼出血采集500juL血樣，用于測(cè)定血糖、血清非酯化游離脂肪酸、血清甘油三酯、HbAlc、血清胰島素、總膽固醇、HDL膽固醇、以及試驗(yàn)化合物的血清濃度。還每周測(cè)量體重。一旦達(dá)到穩(wěn)定的HbAlc,則終止研究。當(dāng)此被確立時(shí)，則按照無(wú)菌技術(shù)對(duì)動(dòng)物的頸動(dòng)脈進(jìn)行插管。對(duì)麻醉和醒著的大鼠測(cè)量血壓。第二天，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)涉及通過(guò)管詞法纟會(huì)予lg葡萄沖唐/kg。在葡萄糖激發(fā)前和葡萄糖激發(fā)后10、20、30、以及60分鐘通過(guò)頸靜脈導(dǎo)管(其先前用于測(cè)量血壓)收集動(dòng)脈血樣(0.3ml)，并分離血漿用于葡萄糖和胰島素測(cè)定。i秀導(dǎo)STZ-糖尿病以;SjttA^t型滲透泵。在異氟烷麻醉下，用溫水接著用乙醇清洗大鼠尾部。在麻醉下，利用無(wú)菌針和注射器以及過(guò)濾除菌溶液，進(jìn)行尾靜脈注射STZ或鹽K。在i.v.注射以后，乂寸注射區(qū)i或施加壓力以防止出血，然后動(dòng)物凈皮;改置在具有無(wú)菌床上用品的干凈的籠中。除STZ或鹽J^主射以外，在麻醉初期在大鼠頸區(qū)皮下植入微型泵。如果研究進(jìn)行超過(guò)4周，則進(jìn)行第二次植入?；旧?，將小面積的頸部切成薄片并用碘溶液徹底清洗，利用解剖刀在皮膚層制造較小的lcm切口并在無(wú)菌的第一口將泵插入Sub-Q間隙。然后，當(dāng)需要時(shí)用l-2個(gè)外科U形釘閉合該切口。^iu^頸動(dòng)樂(lè):K導(dǎo)管用于測(cè)量血壓并進(jìn)4亍口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。按照使用無(wú)菌技術(shù)和儀器的條件，麻醉大鼠被放置在其背上，其中頭向著外^f醫(yī)師，并且潤(rùn)滑^:膏涂于兩眼。沿頸部制造中線切口以暴露左頸總動(dòng)脈。在頸的背側(cè)切面(在此處其被表面化)上皮下袋中利用4屯器解剖法為導(dǎo)管制成隧道。半彎曲4甘用來(lái)分離動(dòng)脈和在動(dòng)脈后部下面穿過(guò)的軟塑料管以暫時(shí)阻止血液流入分離區(qū)纟或。然后頸外動(dòng)脈的前部用一才艮4-0縫合絲線進(jìn)行結(jié)扎并通過(guò)在纟逢合材料的端部固定一對(duì)止血鉗以在動(dòng)脈上產(chǎn)生輕樣t張力。然后半橫-切外頸動(dòng)月永，插入0.033或0.040mmO.D.導(dǎo)管，然后4,向主動(dòng)月永(大約2-3cm深)。導(dǎo)管凈皮系在適當(dāng)位置，固定于胸月幾以防止導(dǎo)管移動(dòng)，然后永久結(jié)扎外頸動(dòng)脈的前部并觀察血液的滲漏。在外部，導(dǎo)管凈皮系在頸背并且一根縫合線繞在結(jié)周圍，留下約2英寸長(zhǎng)的兩端，用于從皮膚下取回。結(jié)節(jié)的導(dǎo)管縮回在皮膚下以防止#1大鼠4立出。為了測(cè)量血壓，將導(dǎo)管連接于壓力傳感器和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。為了進(jìn)4亍血糖耐量試驗(yàn)，將導(dǎo)管連接于針和注射器以收集血樣。實(shí)施例14為了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg,對(duì)照組可以給予鹽水載體)來(lái)對(duì)胰造成化學(xué)損壞從而誘導(dǎo)胰島素依賴性糖尿病。注射的體積相當(dāng)于0.1ml/100g體重。用外科才直入在頸靜脈和頸外動(dòng)脈中的兩才艮導(dǎo)管，注射劑凈皮輸送進(jìn)年輕(280-300g)雄性SpragueDawley大鼠的前插管頸靜脈。為了證實(shí)糖尿病狀態(tài)，從插管采集動(dòng)物的血樣并測(cè)定其血糖。血糖水平超過(guò)13mM的動(dòng)物一皮認(rèn)為是^唐尿病患者。前才直入導(dǎo)管每天用肝素化鹽水沖洗以<呆持開(kāi)放。在誘導(dǎo)糖尿病一周后，用本發(fā)明的化合物對(duì)大鼠進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究。從皮膚下取回動(dòng)物身上的導(dǎo)管并針對(duì)開(kāi)放進(jìn)行試驗(yàn)。將注射栓連接于19-測(cè)規(guī)(gauge)IV裝置，注滿0.1%肝素化鹽水，并且針頭被插入導(dǎo)管。試驗(yàn)化合物是經(jīng)過(guò)頸靜脈導(dǎo)管給予，通過(guò)快速濃注或穩(wěn)定輸注，或通過(guò)口腔管飼法(分別為1ml/kg和2ml/kg)。在10個(gè)時(shí)間點(diǎn)H吏用5-6只動(dòng)物)，從頸動(dòng)脈的狹嵴(line)4由取300pi血液并灌注300|nl鹽水以代替血量。在10個(gè)時(shí)間點(diǎn)來(lái)自300gm動(dòng)物的300pi血液相當(dāng)于約10%的總血量。如果抽取24小時(shí)血樣，則將導(dǎo)管在皮膚水平面處打結(jié)并讓動(dòng)物回到其籠中。然后在24小時(shí)在麻醉下通過(guò)放血術(shù)殺死動(dòng)物以收集最后的血樣。如果沒(méi)有24小時(shí)血才羊，則在最后的血液收集時(shí)在麻醉下通過(guò)》文血術(shù)殺死動(dòng)物。實(shí)施例15患有糖尿病的心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)性能和血紅蛋白AlcCARISA(在穩(wěn)定型心絞痛中對(duì)雷諾嗪的聯(lián)合評(píng)估)研究在平行、雙盲、12周的研究中，對(duì)823位癥狀性慢性心絞痛患者隨機(jī)用地爾硫萆、阿替洛爾、或氨氯地平進(jìn)行治療并加上雷諾。秦750mg每日兩次、1000mg每日兩次、或安慰劑。在基線、以及在波谷和峰值血漿水平治療2、6、以及12周以后，進(jìn)行改良的布魯其斤3喬車試驗(yàn)。在本研究中所用的雷諾嗪劑型是示于實(shí)施例10中的劑型。在糖尿病(D)和非糖尿病(ND)患者中，在波谷(圖2)和峰值(圖3)處，雷諾。秦類似地延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間(ED)。在波谷藥物濃度下750mg劑量的雷諾、秦在患有糖尿病的心絞痛患者中延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間29秒而在非糖尿病性心絞痛患者中則延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間22秒。在波谷藥物濃度下1000mg劑量的雷諾，秦在患有糖尿病的心絞痛患者中延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間34秒而在非糖尿病性心絞痛患者中則延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間21秒。在雷i若。秦的情況下到心絞痛的時(shí)間增加(圖4)而心絞痛頻率則降低。D與ND患者比較，使用雷諾。秦的改善并不是顯著不同(通過(guò)糖尿病相互作用進(jìn)行治療p值^).26)。不良事件是類似的在使用安慰劑、雷諾。秦750和1000mg的情況下，分別有25%、25%以及34%的D患者至少有一件不良事件，而在ND患者中則為27%、33%、以及32%。在12周時(shí)與安慰劑比較，雷諾嗪750和1000mg每日兩次伴隨有HbAlc的平均絕對(duì)降^f氐，分別為0.48個(gè)百分點(diǎn)和0.70個(gè)百分點(diǎn)(p<0.01)(圖5)。在^f吏用^^島素的患者中下降更大(分別為0.8和1.1個(gè)百分點(diǎn))(圖6)。在本研究中糖尿病患者的葡萄糖和甘油三酯值列于表1。表1葡萄糖和甘油三酯值(所有糖尿病患者)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>所有值為平均值土標(biāo)準(zhǔn)平均誤差實(shí)施例16在MARISA和CARISA中的碳水化合物和脂類^:雷諾溱(RAN)，部分地抑制脂肪酸氧化(pFOX)的新類型藥物中的一員，在慢性心絞痛患者中，在單獨(dú)4吏用(MARISA，N=191)和當(dāng)加入本底(background)抗心絞痛治療(用阿*#洛爾、地爾石克蓽、或氨氯地平)時(shí)(CARISA，N=823)均增加了踏車運(yùn)動(dòng)能力。雷諾嗪降低了心絞痛頻率和硝酸甘油消耗。在CARISA和MARISA研究中所用的雷諾嗪劑型是示于實(shí)施例10中的劑型。最頻繁地報(bào)道的不良事件(頭暈、便秘、以及惡心)通常是輕型的并發(fā)生于不到10%的患者中。雷諾。秦在糖尿病患者中的潛在應(yīng)用是令人關(guān)注的，這是因?yàn)榇蠹s四分之一的心絞痛患者均患有糖尿病。在MARISA和CARISA的情況下，在糖尿病和非糖尿病患者中雷諾。秦的效力和耐受性均是類似的。在CARISA(N=131)的情況下，在沖唐尿病患者中，在12周時(shí)與安慰劑比4交，雷i若。秦750和1000mg每曰兩次伴隨有HbAlc的平均絕對(duì)降低，分別為0.48個(gè)百分點(diǎn)和0.70個(gè)百分點(diǎn)(每個(gè)p<0.01)。與安慰劑比較，在分別使用750和1000mg每曰兩次(p<0.02和p<0.01)的情況下，在使用月夷島素的患者中下降更大(N=31;0.84和1.05個(gè)百分點(diǎn))。在CARISA的情況下，在4唐尿病患者中雷i若，秦并不影響空腹時(shí)的葡萄糖，與胰島素治療無(wú)關(guān)；在使用安慰劑和雷諾嗪的情況下均報(bào)道一次低血糖發(fā)作。在開(kāi)放標(biāo)記治療12-24月以后，在糖尿病患者中，HbAlc自基線下降1.1個(gè)百分點(diǎn)。在CARISA的情況下，在雷諾嗪治療糖尿病患者的最初12個(gè)周期間，平均總的和LDL膽固醇分別增加達(dá)16和11mg/dL;然而，因?yàn)镠DL月旦固醇平均增加高達(dá)5mg/dL,所以HDL/LDL比率幾乎；殳有變4匕。在結(jié)合的MARISA/CARISA糖尿病人群中，在超過(guò)3年的開(kāi)力文標(biāo)記治療期間，總的和LDL膽固醇自基線下降，而HDL膽固醇則持續(xù)增加。權(quán)利要求1.一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。2.沖艮據(jù)4又利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧4匕抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1、R2、R3、R"以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是曱基時(shí)，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R、乂及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶鶗趸?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；⒒蚨图?jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RU和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或〗氐級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或、或其異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌溱乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、j氐級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-ORS或-NR91^，其中R9和R1G是氫或低級(jí)烷基；或W和R2、W和R4、RS和R6、R"和R8，若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R/和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3，而R/2和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR9R1()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或國(guó)N-CH〈；X1是氫、可選取^代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；化學(xué)式n其中:Y是可選耳又代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z^蟲(chóng)立地是可選取代的1-4個(gè)碳原子的亞烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。6.—種降低哺乳動(dòng)物HbAlc血漿水平的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R3、114以及115每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)R'是曱基時(shí)，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-Cf^CH-CI^CH-;或R7和R8—起形成-0-0120-;RH和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾。秦，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^，其中R9和R1Q是氫或低級(jí)烷基；或Ri和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR12111、-，其中n是l、2、或3，而1112和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基;但須羰基的最大數(shù)目為2;《(0^119111()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大^t目為1;^匕學(xué)式n其中:T是氧、硫、或NR11,其中Rn是氫或低級(jí)烷基；V是畫(huà)N〈、畫(huà)CH〈、或-N畫(huà)CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選耳又代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選耳又代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z2獨(dú)立地是可選取代的具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。11.一種降低哺乳動(dòng)物甘油三酯血漿水平的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。12.才艮據(jù)片又利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R1、R2、R3、R"以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假設(shè)當(dāng)Ri是甲基時(shí)，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)酰基、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和1112每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或好u;或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。13.才艮據(jù)4又利要求12所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91110，其中R9和R1G是氫或低級(jí)烷基；或化學(xué)式II其中--r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而1112和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR9R1()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是畫(huà)N〈、-CH<、或-N國(guó)CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z^蟲(chóng)立地是可選取代的1-4個(gè)^友原子的亞烷基。15.才艮據(jù)沖又利要求14所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。16.—種降低哺乳動(dòng)物葡萄糖血漿水平的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中:R1、R2、R3、R"以及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；⒒騈-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是曱基時(shí)，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、RS以及R^每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶鶗趸?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺酰基、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R11和R。每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或疏；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物^f匕學(xué)式n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OR"或-NR9111其中R9和R10是氫或低級(jí)烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3,而R"和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NI^R"基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或國(guó)N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z^蟲(chóng)立地是可選取^代的1-4個(gè)石灰原子的亞烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[l,2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。21.—種降4氐哺乳動(dòng)物總膽固醇血漿水平的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)4唐尿病患者，包括纟會(huì)予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；⒌图?jí)烷基磺?；⒒騈-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)R!是曱基時(shí)，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶谆?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺酰基、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20畫(huà)；RH和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。23.才艮據(jù)片又利要求22所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。24.才艮據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物4匕學(xué)式n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OR"或-NR9111、其中I^和R"是氫或低級(jí)烷基；或r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而R^和R13則獨(dú)立地是氬或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR"R"基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或畫(huà)N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及zi和Z"獨(dú)立地是可選取^的1-4個(gè)石灰原子的亞烷基。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并蓬唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。26.—種用于延遲哺乳動(dòng)物糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)作的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1、R2、R3、R4以及R5每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺?；?、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)Rt是甲基時(shí)，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、！^以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；濒驶谆?、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH:CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或碌"或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^,其中W和R"是氫或低級(jí)烷基；或W和R2、W和R4、RS和R6、R"和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3,而R"和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NI^RW基團(tuán)的最大數(shù)目為i;及橋連基的最大數(shù)目為i;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級(jí)烷基；化學(xué)式II其中:V是-N〈、-CH<、或-N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選:又代的單環(huán)雜芳基；以及Z1和Z^蟲(chóng)立:l也是可選耳又^的1-4個(gè)石灰原子的亞夂克基。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[l,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5_基羥基)-丙-2-西孚；作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體。31.—種提高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是糖尿病、非糖尿病、或前驅(qū)糖尿病患者，包括給予對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1、R2、R3、R、V、及RS每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫?；?、低級(jí)烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當(dāng)W是甲基時(shí)，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R9以及R"每個(gè)獨(dú)立地是氫、低級(jí)?；?、氨羰基曱基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞硫酰基、低級(jí)烷基磺?；?、或二低級(jí)烷基氨基；或R6和R7—起形;或R7和R8—起形成-0-CH20畫(huà)；RH和R^每個(gè)獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構(gòu)體。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構(gòu)體、或其藥用鹽。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學(xué)式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91^,其中R9和R1G是氫或低級(jí)烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8，若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當(dāng)一起時(shí)則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而1112和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2;-C(0)NR9R1()基團(tuán)的最大數(shù)目為1;及橋連基的最大數(shù)目為1;T是氧、硫、或NR11，其中Ru是氫或低級(jí)烷基；V是-N〈、-CH<、或隱N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選耳又代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜芳基；以及乙1和22獨(dú)立地是可選取代的1-4個(gè)碳原子的亞纟克基。35.一艮據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中化學(xué)式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消;j走'混合物、或其異構(gòu)體。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是作為立即釋放劑型給予。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是作為緩釋劑型給予。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是以具有立即釋放和持續(xù)釋放方面的劑型纟合予。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述緩釋劑型在24小時(shí)內(nèi)4是供的雷i若。秦的血漿水平在550和7500ng基質(zhì)/ml之間。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述緩釋劑型包括42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述緩釋劑型包括:組分雷諾。秦微晶纖維素(充填劑)甲基丙烯酸共聚物氫氧化鈉羥丙基曱基纖維素硬脂酸鎂重量范圍(％)75組分雷諾。秦-微晶纖維素(充填劑)甲基丙烯酸共聚物氫氧化鈉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂雷諾漆劑型(mg)500全文摘要本發(fā)明提供了用于治療糖尿病，降低HbA1c的血漿水平、葡萄糖血漿水平、總膽固醇血漿水平，以及在糖尿病、前驅(qū)糖尿病、或非糖尿病哺乳動(dòng)物中延遲糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)作同時(shí)將不希望的副作用降至最小程度的方法，該方法包括給予諸如雷諾嗪這樣的部分脂肪酸氧化抑制劑。文檔編號(hào)A61K45/00GK101658673SQ200910171670公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2003年5月21日優(yōu)先權(quán)日2002年5月21日發(fā)明者安德魯·沃爾夫,馬庫(kù)斯·耶林申請(qǐng)人:Cv醫(yī)藥有限公司