專利名稱：用于治療疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?00380103502.7、發(fā)明名稱為“用于治療疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物”的專利申請的分案申請。
本申請要求2002年11月18日提交的美國臨時申請序列號60/427,381，2003年4月3日提交的美國臨時申請序列號60/460,278，和2003年7月17日提交的美國臨時申請序列號60/488,488的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此處引入作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的組合物，以及預(yù)防和治療動物的疼痛或腹瀉的方法，該方法包括將有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于需要上述治療或預(yù)防的動物。
2.
背景技術(shù)：
疼痛是尋求醫(yī)學(xué)診斷和治療的患者的最普通的癥狀。疼痛可以是急性的或慢性的。雖然急性疼痛通常是自限的，但是慢性疼痛可持續(xù)3個月或更長，可導(dǎo)致患者的個性、生活方式、職責(zé)能力或整個生活質(zhì)量發(fā)生顯著的變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107，J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996)。
疼痛傳統(tǒng)上通過服用非阿片類止痛藥如乙酰基水楊酸、三柳膽鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、氟苯水楊酸(diflusinal)和萘普生；或類阿片止痛藥如嗎啡、氫化嗎啡酮、美沙酮、左啡烷、芬太奴、羥可待酮和氫羥嗎啡酮來控制。
Yaksh在美國專利6,576,650B1、美國專利6,166,039和美國專利5,849,761中，Yaksh等人在美國專利6,573,282中描述了1，4-取代的哌啶衍生物，聲稱用作末梢活性的抗痛覺過敏的麻醉劑。
Mogi等人在美國專利6,362,203B1中描述了4-羥基-4-苯基哌啶衍生物，聲稱具有末梢止痛作用。
Carron等人在加拿大專利公開號949560中描述了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，聲稱用作止痛藥。
Dunn等人在國際公開號WO02/38185A2中描述了1，4-取代的哌啶化合物，聲稱用作抗痛覺過敏的麻醉劑。
國際公開號WO01/70689A1的摘要中也公開了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，聲稱用作類阿片δ受體激動劑。
傳統(tǒng)的類阿片止痛藥一旦通過血腦屏障就能發(fā)揮它們的藥理學(xué)活性。但是該血腦屏障通道可導(dǎo)致令人不希望的中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用，如呼吸壓抑、藥物耐性增加，藥物依賴性增加、便秘和有害的欣快癥。
仍然需要用于治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的新藥物，以減輕或避免一種或多種與治療疼痛或腹瀉的傳統(tǒng)療法有關(guān)的副作用。
本申請第2部分引用的任何參考資料不是承認(rèn)上述參考資料是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
3.發(fā)明概述 本發(fā)明包括通式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， Ar1是-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)CO2R4、或-(C1-C5亞烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； m＝0-4的整數(shù)； n＝1-4的整數(shù)； p＝0或1； q＝0-3的整數(shù)；和 r＝1-6的整數(shù)。
本發(fā)明還包括通式(Ib)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， Ar1是-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； G＝-H、-L-(CH2)nC(O)OR4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)COOR4、或-(C1-C5亞烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； m＝0-4的整數(shù)； n＝1-4的整數(shù)； p＝0或1； q＝0-3的整數(shù)；和 r＝1-6的整數(shù)。
本發(fā)明還包括通式(Ic)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)COOR4、或-(C1-C5亞烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； m＝0-4的整數(shù)； n＝1-4的整數(shù)； p＝0或1； q＝0-3的整數(shù)；和 r＝1-6的整數(shù)。
本發(fā)明還包括通式(Id)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)COOR4、或-(C1-C5亞烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代； m＝0-4的整數(shù)； n＝1-4的整數(shù)； p＝0或1； q＝0-3的整數(shù)；和 r＝1-6的整數(shù)。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(每個是“4-四唑基-4-苯基哌啶化合物”)用于治療和預(yù)防動物的疼痛或腹瀉。
本發(fā)明還涉及包含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。本發(fā)明組合物用于治療和預(yù)防動物的疼痛或腹瀉。
本發(fā)明還涉及包括含有有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的容器和用它來治療和預(yù)防疼痛或腹瀉的說明書的試劑盒。
本發(fā)明還涉及預(yù)防動物的疼痛或腹瀉的方法，包括向有需要的動物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本發(fā)明還涉及治療動物的疼痛或腹瀉的方法，包括向有需要的動物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本發(fā)明還另外涉及刺激細(xì)胞的類阿片-受體功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接觸能表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞。
本發(fā)明還另外涉及制備藥物組合物的方法，包括將4-四唑基-4-苯基哌啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
根據(jù)下面的詳細(xì)描述和說明性的實施例可更全面地理解本發(fā)明，上述實施例是用于舉例說明本發(fā)明的非限定性實施方案。
4.發(fā)明詳述 4.1定義 本文所使用的以上術(shù)語具有下述意思 “-C1-C3烷基”意思是具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴鏈。有代表性的直鏈和支鏈-C1-C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。
“-C1-C4烷基”意思是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴鏈。有代表性的直鏈-C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、和正丁基。有代表性的支鏈-C1-C4烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、和叔丁基。
“-C1-C6烷基”意思是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴鏈。有代表性的直鏈-C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。有代表性的支鏈-C1-C6烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C10)烷基”意思是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴鏈。有代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。有代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基、和3，3-二甲基庚基。
“-C1-C5亞烷基”意思是具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀二價烴。有代表性的直鏈-C1-C5亞烷基是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。有代表性的支鏈-C2-C5亞烷基包括-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH3)2(CH2)2C-和-CH(CH3)CH2CH(CH3)-。
“-C3-C8環(huán)烷基”意思是具有3-8個碳原子的飽和環(huán)狀烴。有代表性的-C3-C8環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“-(5-7元)雜芳基”意思是5-7元的芳雜環(huán)，其中環(huán)上的至少一個碳原子被獨立地選自氮、氧、和硫的雜原子所取代。-(5-7元)雜芳基的環(huán)上包含至少一個碳原子。有代表性的-(5-7元)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、和三嗪基。
“鹵素”意思為F、Cl、Br、或I。
術(shù)語“動物”包括，但不局限于牛、猿、猴、黑猩猩、狒狒、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是酸與4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的堿性氮所形成的鹽。有說明性的鹽包括，但不局限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、谷氨酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和雙羥萘酸鹽(如1，1’-亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))?！八帉W(xué)上可接受的鹽”也指具有酸性官能團(tuán)如羧酸官能團(tuán)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和藥學(xué)上可接受的無機或有機堿的鹽。有說明性的堿包括，但不局限于堿金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬如鈣和鎂的氫氧化物；其他金屬如鋁和鋅的氫氧化物；銨；和有機胺，如未取代或羥基取代的單、二、或三烷基胺；二環(huán)己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單、二、或三(2-羥基低級烷基胺)，如單、二、或三(2-羥基乙基)胺、2-羥基叔丁基胺、或三(羥甲基)甲基胺，N，N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或三(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。
術(shù)語“治療”疼痛或腹瀉包括疼痛或腹瀉嚴(yán)重程度的減輕或停止。在一個實施方案中，“治療”包括抑制，例如減少疼痛或腹瀉發(fā)作的總頻率。
術(shù)語“預(yù)防”疼痛或腹瀉包括避免疼痛或腹瀉的發(fā)作。
短語“類阿片受體”意思是δ-類阿片受體、κ-類阿片受體、μ-類阿片受體或ORL-1受體。
短語“有效量”當(dāng)與4-四唑基-4-苯基哌啶化合物有關(guān)時意思是用于治療或預(yù)防動物的疼痛或腹瀉或刺激細(xì)胞的類阿片-受體功能的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量。
短語“有效量”當(dāng)與另一種治療劑有關(guān)時意思是得到治療劑治療效果的量。
當(dāng)?shù)谝换鶊F(tuán)被一個或多個第二基團(tuán)取代時，一個或多個第一基團(tuán)中的每一個的氫原子被第二基團(tuán)取代。
在一個實施方案中，第一基團(tuán)被多至三個第二基團(tuán)所取代。
在另一實施方案中，第一基團(tuán)被一個或兩個第二基團(tuán)所取代。
在另一實施方案中，第一基團(tuán)只被一個第二基團(tuán)所取代。
4.24-四唑基-4-苯基哌啶化合物 如上文所述，本發(fā)明包括具有通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定義。
在一個實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-H。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-C(O)-。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-SO2-或-SO-。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝H。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-C1-C10烷基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2C(O)N(CH3)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8環(huán)烷基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)雜芳基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)雜芳基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是環(huán)己基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是環(huán)己基和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一實施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
說明性的通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的結(jié)構(gòu)
是其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中G和R1如下所示






本發(fā)明還包括具有通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定義。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)R5。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(C1-C5亞烷基)COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8環(huán)烷基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)雜芳基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)雜芳基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是環(huán)己基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是環(huán)己基和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
說明性的通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的結(jié)構(gòu)
及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中G和R1如下所示






本發(fā)明還包括具有通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定義。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝(C1-C5亞烷基)R5。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)雜芳基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
說明性的通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的結(jié)構(gòu)
其中G和R1如下所示





本發(fā)明還包括具有通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定義。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亞烷基)R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(R)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在另一實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，與R3相連的碳原子是(S)-構(gòu)型的。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)雜芳基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一個或多個R2基團(tuán)所取代。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一個實施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
說明性的通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的結(jié)構(gòu)
及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中G和R1如下所示





4.3制備4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的方法 本發(fā)明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可利用常規(guī)的有機合成根據(jù)下面的說明性方法來制備 方案1描述了其中R1是-C(O)NZ2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法，其中每個Z是-(C1-C4烷基)，或者兩個Z與它們相連結(jié)的氮原子一起形成N-(4-R4)-N’-1-哌嗪基、氮丙啶基(aziridyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidyl)、吡咯烷基、哌啶基、單哌啶基、吡咯基或嗎啉基。溴代酸1利用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化為溴代酸氯化物2(J.S.Pizey，SyntheticReactions 265(1974))。溴代酸氯化物2與Z2NH反應(yīng)，任選地在堿如Na2CO3的存在下，得到活性中間體3，該中間體用4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)處理得到氰基苯基化合物5。氰基苯基化合物5用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化錫處理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物6(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584134-4141(1993))，其中R1是-C(O)NZ2和G是-H?；衔?與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物7和8的混合物，其中G1是上文所定義的所有的G，但不是氫，和X是離去基團(tuán)如鹵素、三氟甲基磺酸根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根。化合物7和8利用常規(guī)的方法，如硅膠色譜法、高效液相色譜法或重結(jié)晶是可分離的。通式G1-X化合物可通過商購來獲得或利用常規(guī)的有機合成方法來制備。
方案1
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案2描述了其中R1是-CO2R4的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。溴代酸氯化物2(方案1)與R4OH反應(yīng)，任選地在堿如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或Hünig堿的存在下，得到溴酯9。溴酯9與4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)反應(yīng)得到氰基苯基化合物10，該化合物用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化錫處理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物11(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))，其中R1是R4OC(O)-和G是-H。化合物11與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物12和13的混合物，其中G1和X如上文所定義?；衔?2和13利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案2
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案3描述了其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法?；衔?1(方案2)用堿穩(wěn)定的保護(hù)基如均三甲苯磺酰胺；環(huán)己基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯；N-(1-乙氧基)乙基；或相似的保護(hù)基(參見T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis 615-631(1999))進(jìn)行保護(hù)得到被保護(hù)的化合物14?；衔?4利用氫氧化物堿水解，任選地在甲醇存在下，處理后得到酸15，該酸利用(C1-C4)NH2酰胺化得到被保護(hù)的化合物16?；衔?6利用強酸(Greene，在615-631頁)去保護(hù)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物17，其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)和G是-H?；衔?7與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物18和19的混合物，其中G1和X如上文所定義?；衔?8和19利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案3
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案4描述了其中R1是-C(O)NHOH的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。酸15(方案3)用NH2OH處理得到被保護(hù)的化合物20，該化合物用強酸(Greene，在615-631頁)去保護(hù)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物21，其中R1是-C(O)NHOH和G是-H?；衔?1與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物22和23的混合物，其中G1和X如上文所定義?；衔?2和23利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案4
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案5描述了其中R1是-H的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。溴化物24用4-氰基-4-苯基哌啶4處理得到氰基苯基中間體25，該中間體與Me3SnN3或Me3SiN3和氧化錫(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物26，其中R1和G是-H?；衔?6與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物27和28的混合物，其中G1和X如上文所定義?；衔?7和28利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案5
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案6描述了其中R1是-CHO的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物化合物27(方案5)用強堿如NaNH2處理并用二甲基甲酰胺停止反應(yīng)(參見U.T.Mueller-Westerhoff等人，Synlett 975(1994))，處理后得到被保護(hù)的醛28，被保護(hù)的醛28(Greene，在615-631頁)去保護(hù)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物29，其中R1是-CHO和-G是-H?；衔?9與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物30和31的混合物，其中G1和X如上文所定義，上述化合物利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案6
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案7描述了其中R1是-(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法?；衔?7(方案5)用強堿如NaNH2處理并用(C1-C4烷基)-X停止反應(yīng)得到被保護(hù)的化合物32，其中X如上文所定義?；衔?2(Greene，在615-631頁)去保護(hù)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物33，其中R1是-(C1-C4烷基)和G是H?；衔?3與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物34和35的混合物，其中G1和X如上文所定義，上述化合物利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案7
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案8描述了其中R1是-C(O)NH2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。被保護(hù)的酯14(方案3)用NH3處理(參見M.B.Smith等人，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure 510-511(2001))得到被保護(hù)的酰胺36，該酰胺去保護(hù)(Greene，在615-631頁)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37，其中R1是-C(O)NH2和-G是-H?；衔?7與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物38和39的混合物，其中G1和X如上文所定義，上述化合物利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案8
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案9描述了其中R1是-CN的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制備方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37(方案8)用Ph3P和CCl4處理(W.J.Rogers，Synthesis 41(1997))得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物40，其中R1是-CN和G是-H。化合物40與G1-X反應(yīng)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物41和42的混合物，其中G1和X如上文所定義，上述化合物利用上文所述的常規(guī)方法是可分離的。
方案9
m、p、q、R2和R3如上文所定義，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案10描述了制備4-氰基-4-苯基哌啶4的方法。(R3)p-取代的氨基二醇43利用芐基氯44的NaHCO3/H2O溶液進(jìn)行N-烷基化得到N-芐基二醇45，該二醇用SOCl2氯化得到二氯化物46。二氯化物46與脫質(zhì)子化(NaNH2的甲苯溶液)的芐基氰化物47縮合得到芐基化合物48，該化合物利用H2和Pd/C(95％的EtOH)脫芐基化得到4-氰基-4-苯基哌啶4。
方案10
某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可具有不對稱中心，因此存在不同的對映體和非對映體。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以是光學(xué)異構(gòu)體或非對映體的形式。因此，本發(fā)明包括以單個的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體、其混合物包括外消旋混合物形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及它們在本文所述的用途。
另外，某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在。例如，其中G＝H時，通式I(a)和通式I(b)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如結(jié)構(gòu)AAT和BAT)，和通式I(c)和通式I(d)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如結(jié)構(gòu)CAT和DAT)互相為互變異構(gòu)體。此處所述的每種結(jié)構(gòu)是想包括其所有的互變異構(gòu)體，其中的每一種都理解為被包括在本發(fā)明內(nèi)，不管是否具體公開，不管此處所描述的互變異構(gòu)體是否代表了對于其他互變異構(gòu)體相對過量的互變異構(gòu)體。因此，本發(fā)明還包括單個互變異構(gòu)體形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其在本文所述的用途。
另外，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的一個或多個氫、碳或其他原子可被氫、碳或其他原子的同位素所取代。包括在本發(fā)明內(nèi)的上述化合物在代謝藥物動力學(xué)研究和粘合測定中用作研究和診斷工具。
4.44-四唑基-4-苯基哌啶化合物的治療用途 根據(jù)本發(fā)明，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于動物，在一個實施方案中是哺乳動物，在另一實施方案中是人，用于治療和預(yù)防疼痛。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治療和預(yù)防急性或慢性疼痛。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不局限于，治療或預(yù)防癌痛、神經(jīng)痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、腹痛、手術(shù)后痛、頭痛、肌肉痛以及與重病特護(hù)相關(guān)的疼痛。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物還可用于抑制、預(yù)防、或治療動物的與炎癥或炎性疾病相關(guān)的疼痛。所要抑制、治療或預(yù)防的疼痛可與炎性疾病相關(guān)的炎癥有關(guān)。該疾病可發(fā)生在身體組織的炎癥部位，可以是局部的炎性反應(yīng)和/或系統(tǒng)炎癥。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于抑制、治療、或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，包括，但不局限于器官移植排斥；由器官移植導(dǎo)致的再氧合損傷(參見Grupp等人，J.Mol.Cell Cardiol.31297303(1999))，包括，但不局限于心臟、肺、肝臟、或腎的移植；關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和增加骨吸收相關(guān)的骨疾??；炎性腸病，如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴特雷綜合癥、和克羅恩氏??；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、和慢性梗阻性氣管病；眼睛的炎性疾病，包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感神經(jīng)眼炎和眼內(nèi)炎；牙齦的慢性炎性疾病，包括齒齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻瘋??；腎的炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎變??；皮膚的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)變性和阿爾茨海默疾病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏癥、亨廷頓疾病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、和病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫疾病，包括I型和II型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥，包括，但不局限于糖尿病白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(微白蛋白尿癥和進(jìn)行性的糖尿病腎病)、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、腳的壞疽、動脈粥樣硬化的冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、非動態(tài)高血糖高容積滲摩爾濃度昏迷、腳潰瘍、關(guān)節(jié)問題、和皮膚或黏膜并發(fā)癥(如傳染病、脛前斑、念珠菌感染或漸進(jìn)性壞死類脂糖尿病)；免疫復(fù)合物脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；心臟的炎性疾病，如心肌癥、缺血性心臟病高膽甾醇血、和動脈硬化癥；以及多種其他的可具有明顯炎性成分的疾病，包括預(yù)驚厥、慢性肝功能衰竭、腦和脊髓損傷、和癌癥。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物也可用于抑制、治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，上述炎性疾病可以是例如身體的系統(tǒng)炎癥，如革蘭氏陽性休克或革蘭氏陰性休克，出血性休克或過敏性休克，或響應(yīng)前炎性細(xì)胞素的癌癥化療引起的休克，例如與前炎性細(xì)胞素相關(guān)的休克。上述休克可由例如用于癌癥治療的化療劑引起。
在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于動物，在一個實施方案中是哺乳動物，在另一實施方案中是人，用于治療和預(yù)防腹瀉。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治療或預(yù)防急性或慢性腹瀉。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不限制于治療或預(yù)防由病毒引起的急性腹瀉，上述病毒例如，但不局限于諾瓦克病毒、諾瓦克樣病毒、輪狀病毒、和細(xì)胞巨化病毒；原生動物，例如，但不局限于蘭氏賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲和溶組織內(nèi)阿米巴；和細(xì)菌，包括但不局限于金黃色葡萄球菌、臘狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、產(chǎn)腸毒素的大腸桿菌、霍亂弧菌、腸出血的大腸桿菌O157:H5、副溶血弧菌、艱難梭菌、空腸彎曲桿菌、沙門氏菌、腸入侵的大腸桿菌、氣單胞菌、鄰單胞菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、衣原體、淋病奈瑟菌、和單核細(xì)胞增生李斯特氏菌。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治療或預(yù)防慢性腹瀉，分類為，但不局限于滲透性腹瀉、分泌腹瀉、或由炎性條件、吸收不良綜合癥、自動力紊亂、和慢性感染所致的腹瀉。
申請人:認(rèn)為，不像傳統(tǒng)的類阿片激動劑和非甾族的消炎劑，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不會明顯地通過血腦屏障。因此，申請人認(rèn)為，對動物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物只產(chǎn)生較小的副作用，包括由施用傳統(tǒng)的類阿片激動劑或非甾族消炎劑所致的呼吸壓抑、有害的欣快癥、鎮(zhèn)靜、便秘、藥物耐性增加，和藥物依賴性增加。在一個實施方案中，給動物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不會導(dǎo)致上述的副作用。因此，在某些實施方案中，本方法包括治療或預(yù)防疼痛，同時減輕或消除一種或多種上述的副作用。
不想受到理論的限制，因此可以認(rèn)為，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物是能夠刺激類阿片受體的激動劑。
本發(fā)明還涉及刺激細(xì)胞的類阿片受體功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物能夠接觸表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞。該方法還用于刺激動物體內(nèi)細(xì)胞的類阿片受體功能，在一個實施方案中是人，用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接觸動物的能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞。在一個實施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動物的疼痛或腹瀉。腦組織、脊髓組織、免疫細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞以及原始傳入神經(jīng)細(xì)胞是能夠表達(dá)類阿片受體的組織和/或細(xì)胞的實例。該方法可用于體外使用，例如選擇表達(dá)類阿片受體細(xì)胞的測定。
4.4.1治療/預(yù)防和本發(fā)明的組合物 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物由于它們的活性可有利地用于獸醫(yī)和人類醫(yī)藥中。如上文所述，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于治療或預(yù)防有需要的動物的疼痛或腹瀉。
當(dāng)給動物用藥時，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物作為藥物組合物中的一種組分來用藥，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。含有4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的本發(fā)明組合物在一個實施方案中是口服用藥。本發(fā)明組合物也可通過任一其他的常規(guī)途徑用藥，例如灌注或造影劑團(tuán)注射，通過上皮或粘膜與皮膚的內(nèi)層的吸收(例如口腔黏膜、直腸黏膜和腸黏膜等)，可與另一種治療劑一起施用。給藥可以是全身的或局部的。多種傳遞系統(tǒng)是已知的，例如脂質(zhì)體的膠囊化、微顆粒、微膠囊、膠囊等，可用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的給藥。
用藥的方法包括，但不局限于皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬腦膜外、口服、舌下、大腦內(nèi)、葉鞘內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、吸入、或局部，特別是耳、鼻、眼或皮膚。用藥的模式取決于從業(yè)者的判斷力。在大多數(shù)情況下，用藥會使4-四唑基-4-苯基哌啶化合物釋放到血流中。
在具體的實施方案中，理想地是局部施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。這可以通過以下方式來完成，例如，但不是進(jìn)行限制，通過手術(shù)過程中的局部灌輸，局部用藥，例如結(jié)合手術(shù)后的傷口包扎，通過注射，通過導(dǎo)管，通過栓劑，或通過植入物，所述的植入物是可滲透的、非滲透的、或凝膠狀的材料，包括膜，如sialastic膜，或纖維。
肺部用藥也可通過例如使用吸入器或噴霧器，和含有氣霧劑的制劑來進(jìn)行，或通過用碳氟化合物或人工合成肺部表面活性劑灌注來進(jìn)行。在某些實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可與傳統(tǒng)的粘合劑和賦形劑如甘油三酸酯加工成栓劑。
在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可在囊泡，特別是脂質(zhì)體中傳遞(參見Langer，Science2491527-1533(1990)和 Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer 317-327和353-365(1989))。
在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以控制釋放的系統(tǒng)來傳遞(參見，例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115-138(1984))?？墒褂肔anger的綜述Science 2491527-1533(1990)中討論的其他的控制釋放系統(tǒng)。在一個實施方案中，可使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一實施方案中，可使用聚合材料(參見Medical Applications ofControlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)，和Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一實施方案中，控制釋放系統(tǒng)可置于接近4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的靶，因此只需要系統(tǒng)劑量的一部分。
本發(fā)明組合物可任選地包含適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以便得到適于對動物給藥的劑型。
上述藥物賦形劑可以是液體，如水和油，包括石油、動物油、植物油或人工合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物賦形劑可以是鹽水、阿拉伯樹膠、凝膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅膠、尿素等。另外，可使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑、和著色劑。當(dāng)對動物給藥時，藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是無菌的。當(dāng)4-四唑基-4-苯基哌啶化合物靜脈內(nèi)用藥時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和含水葡萄糖以及甘油溶液也可用作液體賦形劑，特別是注射的溶液。適合的藥物賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干的脫脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明組合物還可含有微量的潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物靜脈內(nèi)給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不局限于標(biāo)準(zhǔn)的(約0.9％)鹽水，用鹽水或水稀釋的約25-約30％的聚乙二醇(“PEG”)，和用水稀釋的約2-約30％的羥丙基β-環(huán)狀糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物腹膜內(nèi)給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不局限于標(biāo)準(zhǔn)的(約0.9％)鹽水，用鹽水或水稀釋的約25-約30％的PEG，用鹽水或水稀釋的約25-約30％的丙二醇(PG)，和用水稀釋的約2-約30％的羥丙基β-環(huán)狀糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物皮下和肌肉給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不局限于水、標(biāo)準(zhǔn)的(約0.9％)鹽水，用鹽水或水稀釋的約25-約30％的PEG，和用鹽水或水稀釋的約25-約30％的PG。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物口服給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不局限于水、標(biāo)準(zhǔn)的(約0.9％)鹽水，用鹽水或水稀釋的約25-約30％的聚乙二醇PEG，用水稀釋的約2-約30％的羥丙基β-環(huán)狀糊精、用鹽水或水稀釋的約25-約30％的PG，和用水稀釋的約1-約5％的甲基纖維素。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物大腦內(nèi)心室內(nèi)和鞘內(nèi)給藥的適合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括，但不局限于標(biāo)準(zhǔn)的(約0.9％)鹽水。
本發(fā)明的組合物可采用溶液劑、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、顆粒狀物、膠囊、含有液體的膠囊、粉劑、持續(xù)釋放劑、栓劑、氣霧劑、噴劑、懸浮劑或其他任一適用的形式。在一個實施方案中，該組合物是膠囊的形式(參見例如美國專利5,698,155)。其他適合的藥物賦形劑的實例在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)中描述，在此處引入作為參考。
在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物根據(jù)常規(guī)方法加工成適于動物，特別是人口服的組合物?？诜鬟f的組合物可以是例如片劑、藥糖塊、水或油懸浮劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑?？诜o藥的組合物可含有防腐劑、著色劑、一種或多種制劑，例如甜味劑如果糖、天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯或糖精和調(diào)味劑如薄荷油、冬青或櫻桃的油，得到藥學(xué)上可口的制劑。另外，在片劑或丸劑中，該組合物可被包被以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而得到超過預(yù)期時間的持續(xù)活性。給滲透活性的活性化合物包圍選擇透過的膜也適用于口服給藥的組合物。在這些后平臺中，包圍在膠囊周圍的環(huán)境中的流體被活性化合物所吸收，該化合物膨脹替換了空隙中的制劑或制劑組合物。上述的傳遞平臺可提供與直接釋放劑的錐形曲線相反的基本為零順序的傳遞曲線。也可使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，上述賦形劑是藥物級的。
在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可加工用于靜脈內(nèi)給藥。在一個實施方案中，用于靜脈內(nèi)給藥的組合物包括溶解于無菌等滲的含水緩沖液中的化合物。如果需要，該組合物還可包括加溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可任選地包括局部麻醉藥如利諾卡因以減輕注射部位的疼痛。通常，上述成分分別供給或以單位劑量一起混合，例如冷凍干燥的粉末或無水的濃縮物，在密封容器如顯示活性劑含量的一次用量的針劑或扁囊(sachette)中。當(dāng)4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于灌輸給藥時，它們可分散于例如含有無菌藥物級的水或鹽水的灌輸瓶中。當(dāng)4-四唑基-4-苯基哌啶化合物通過注射給藥時，可提供用于注射的無菌水或鹽水的一次用量的針劑，使得上述成分在給藥前混合。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可通過控制釋放的方法或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的傳遞設(shè)備來給藥。實例包括，但不局限于美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中所描述的，每個專利的內(nèi)容在此處引入作為參考。上述劑型可用于得到一種或多種活性成分的緩慢或控制釋放，利用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透性系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體、或它們的組合得到變化比例的所需的釋放曲線。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的適合的控制釋放劑，包括此處所描述的，可進(jìn)行合理的選擇用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。因此本發(fā)明包括適于口服的單一的單劑量劑型如，但不局限于片劑、膠囊劑、gelcap、和適于控制釋放的囊片。
控制釋放藥物組合物可具有超過非控制釋放的藥物組合物所達(dá)到的提高藥物治療的一般目的。在一個實施方案中，控制釋放組合物含有在最短的時間內(nèi)治療或控制癥狀的最小量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。控制釋放組合物的優(yōu)點包括延長藥物的活性，減少用藥次數(shù)，以及增加患者的順從性。另外，控制釋放組合物可有利地影響活性或其他特性開始的時間，如4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的血濃度，從而可減少副(例如不利的)作用的發(fā)生。
在一個實施方案中，為了維持治療或預(yù)防效果的水平超過預(yù)期時間，控制釋放組合物可開始以迅速地治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量釋放，再逐漸地和連續(xù)地釋放其他量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。為了在體內(nèi)維持該恒量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以能夠代替由身體代謝和排泄的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量的比率由劑型中釋放?；钚猿煞值目刂漆尫趴墒芏喾N條件的刺激，包括但不局限于pH的變化、溫度的變化、酶的濃度或可利用率、水的濃度或可利用率、或其他的生理學(xué)條件或化合物。
在治療或預(yù)防疼痛或腹瀉中有效的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量可取決于導(dǎo)致疼痛的疾病或病癥的種類或嚴(yán)重程度，可通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)來確定。另外，體外或體內(nèi)測定可任選地用于幫助鑒定最佳的有效劑量。要使用的準(zhǔn)確劑量也可取決于預(yù)期的給藥途徑，疼痛或腹瀉的程度和嚴(yán)重性，應(yīng)根據(jù)從業(yè)者的判斷和每位患者的環(huán)境考慮已公開的臨床研究來確定。然而，適合的有效劑量是約每4小時約10毫克至約2500毫克，一般約100毫克或更少。在一個實施方案中，有效劑量約每4小時約0.01毫克至約100毫克的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，在另一實施方案中，約每4小時約0.020毫克至約50毫克，在另一實施方案中，約每4小時約0.025毫克至約20毫克。本文所述的劑量指得是給藥的總量；即如果4-四唑基-4-苯基哌啶化合物給藥超過一次，有效劑量對應(yīng)于給藥總量。
當(dāng)用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物體外接觸能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞時，有效量一般為約0.01mg至約100mg/L，在一個實施方案中約0.1mg至約50mg/L，在另一實施方案中，約1mg至約20mg/L的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的溶液或懸浮液。
當(dāng)用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物體內(nèi)接觸能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞時，有效量一般每公斤體重每天約0.01mg至約100mg，在一個實施方案中，每公斤體重每天約0.1mg至約50mg，在另一實施方案中，每公斤體重每天約1mg至約20mg。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物在用于人類前可在體內(nèi)或體外測定其治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的能力。動物模型系統(tǒng)可用于證明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的安全性或功效。
本發(fā)明治療或預(yù)防動物的疼痛或腹瀉的方法還可包括對動物施用有效量的另一種治療劑。
本發(fā)明刺激細(xì)胞的類阿片受體功能的方法還可包括用有效量的另一種治療劑接觸細(xì)胞。
其他治療劑的實例包括，但不局限于類阿片激動劑、非類阿片止痛藥、非甾族消炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、抗嘔劑、β-腎上腺素阻滯劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、Ca2+通道阻斷劑、抗癌劑、抗焦慮劑、治療或預(yù)防上癮紊亂的制劑，及其混合物。
其他治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。然而，確定其他治療劑的最佳有效量范圍也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)另一種治療劑對動物給藥時，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的有效量低于沒有使用其他治療劑的有效量。在此情況下，不受理論的限制，可以認(rèn)為，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他治療劑協(xié)同作用治療或預(yù)防疼痛或腹瀉。
可用的類阿片激動劑的實例包括，但不局限于，阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依地佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦芬太奴、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、麥托朋、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、戊唑辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、苯唑星、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的混合物。
在某些實施方案中，類阿片激動劑選自可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、雙氫可待因、雙氫嗎啡、嗎啡、曲多馬、羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的混合物。
可用的非類阿片止痛藥的實例包括非甾族的消炎藥，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡羅洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉昔洛芬、莫羅洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨基洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚甲新、舒林酸、托美丁、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、二氫氧二苯并硫雜、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康或伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的混合物。其他適合的非類阿片止痛藥的實例包括下列藥物，但不限制于止痛藥、解熱藥和非甾族消炎藥的化學(xué)類藥物水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、膽堿鎂三水楊酸鹽、雙水楊酸、二氟尼柳、水楊基水楊酸、柳氮胺吡啶、和奧沙拉嗪；對氨基苯酚衍生物包括醋氨酚和非那西??；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新、舒林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸；鄰氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲滅酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicam類(吡羅昔康、替諾昔康)，和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和脂肪酮，包括萘丁美酮。對于NSAID的更詳細(xì)的描述參見Paul A.Insel，AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in theTreatment of Gout，Goodman&Gilman的The Pharmacological Bisisof Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddoneds.，9th ed 1996)以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Antiinflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部內(nèi)容在此處引入作為參考。適合的Cox-II抑制劑和5-脂氧合酶抑制劑，以及它們的組合，描述在美國專利6,136,839中。Cox II抑制劑包括，但不局限于羅非昔布和塞來昔布。
可用的抗偏頭痛劑的實例包括，但不局限于阿吡必利、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角可寧堿、麥角異可寧堿、麥角隱亭、麥角、麥角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、利舒脲、洛美利嗪、美西麥角奧昔托隆、苯噻啶，以及它們的混合物。
其他的治療劑也可以是抗嘔劑?？捎玫目箛I劑包括，但不局限于氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、賽克利嗪、乘暈寧、地芬尼多、多拉司瓊、美其敏、每沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊，以及它們的混合物。
可用的β-腎上腺素阻滯劑的實例包括，但不局限于醋丁洛爾、阿普洛爾、amosulabol、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、倍凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、賽利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、心得樂、醋氨心安、普羅納塞洛、心得安、心得怡、硫氧洛爾、他林洛爾、特地洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和希苯洛爾。
可用的抗驚厥劑的實例包括，但不局限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛雙酮、氨魯米特、4-氨基-3-羥丁酸、苯乳胺、芐氯丙酰胺、布拉氨酯、溴化鈣、氨甲酰氮草、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙雙酮、二甲雙酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非爾氨酯、氟苯乙砜、加巴噴丁、5-羥基色氨酸、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)醯、3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝基安定、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、普瑞巴林、普里米酮、普魯加比、溴化鈉、茄屬(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼、硫噻嗪、替群妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁劑的實例包括，但不局限于苯奈達(dá)林、卡羅沙酮、西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、吲達(dá)品、鹽酸茚洛嗪、奈福泮、諾米芬辛、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛、異丙氯肼、異煙酰異丙肼、異惡唑肼、煙肼酰胺、奧她莫辛、苯乙肼、可替寧、羅利普令、咯利普蘭、馬普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑倉、阿密曲替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多慮平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛菲帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、諾昔替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、苯乃靜、安非他酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己基戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、苯基六氫吡啶甲醇乙酸酯、美地沙明、米那普侖、米那普令、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、吡貝拉林、普羅林坦、吡啶琥醇、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、強內(nèi)心百樂明、左旋色氨酸、文拉法辛、維洛沙秦和齊美定。
可用的Ca2+通道阻斷劑的實例包括，但不局限于芐普地爾、clentiazem、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、甲基乙烯胺、司莫地爾、特羅地林、戊脈安、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
可用的抗癌藥的實例包括，但不局限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、雙奈法德二甲磺酸鹽、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、亞硝脲氮芥、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉曲濱、克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、地扎胍寧甲磺酸鹽、地吖醌、多西他賽、阿霉素、鹽酸阿霉素、屈洛昔芬、屈洛昔芬檸檬酸鹽、屈他雄酮丙酸鹽、偶氮霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊甙、依托泊甙磷酸鹽、艾托卜寧、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氮尿苷、氟達(dá)拉濱磷酸鹽、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白介素2(包括重組白介素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙鉑、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素I、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米特卡辛、絲裂紅素、米托潔林、絲裂馬菌素、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、霉酚酸、諾考達(dá)唑、諾加霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌波舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、波尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸鈉、稀疏霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、硫唑鳥嘌呤、巰鳥嘌呤、噻替派、磺唑呋啉、替拉扎明、托瑞米芬檸檬酸鹽、醋酸曲托龍、曲西立濱磷酸鹽、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、長春瑞賓酒石酸鹽、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。
其他抗癌劑的實例包括，但不局限于20-橋-1，25-二羥維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷??；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗癌肽類；反義寡核苷酸；蚜腸菌素甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司瓊；重氮毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必?？?；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁基硫堇硫氧胺(buthioninesulfoximine)；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘(canarypox)IL-2；卡培他濱；羧酰胺氨基三唑；羧酰氨基三唑；CaRestM3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉曲濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycinA；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；細(xì)胞溶解因子；細(xì)胞抑制素、達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫海鞘環(huán)肽B；地洛瑞林；地塞美松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；海鞘環(huán)肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮胺苷；二氫紫杉醇；9-二噁霉素；苯基苯螺莫司?。欢辔魉?；天然二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司?。灰赖馗Ｐ?；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊甙磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟噻司?。环尥?；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟桑紅霉素(fluorodaunorubicinhydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；氟莫司?。会徧嫔沉?gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘抑制劑；hepsulfam；調(diào)蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增強藥肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素類；白介素類；碘芐胍；磺阿霉素；4-呋喃戊酮醇；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸鹽；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；麗阿唑；線性的聚胺類似物；親脂的二糖肽；親脂的鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷酯；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；馬力馬司他；馬索羅酚；脈絲平；竹桃溶素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍(merbarone)；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂霉素成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體；人絨促性素；單磷?；珹+分枝桿菌細(xì)胞壁骨骼；莫哌達(dá)醇；多抗藥性基因抑制劑；基于治療的多腫瘤抑制基因-1；芥末抗癌劑；印度洋海綿B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；尼沙霉素；一氧化氮調(diào)節(jié)子；硝基氧抗氧劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；派勞胺；棕櫚酰根霉素；帕米磷酸；人參三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普?。慌嚅T冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他?。籶entrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制劑；溶鏈菌制劑；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖溶酶原激活藥抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑化合物；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；強體松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)節(jié)物；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻；蛋白質(zhì)的酪胺酸磷酸抑制劑；嘌呤核苷磷酸化抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血紅素聚氧乙烯絡(luò)合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；錸186依替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII視黃酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司?。凰ダ涎苌囊种苿?；感覺寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子；單一鏈抗原結(jié)合蛋白質(zhì)；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白質(zhì)；索鈉明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；海綿抑制素1；鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；密擠青霉酰胺(stipiamide)；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；豌豆素；合成物質(zhì)糖胺聚糖；他莫司??；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司??；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血細(xì)胞生長素；凝血細(xì)胞生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激激素；錫乙基初紅紫素；替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯化物；topsentin；托瑞米芬；多能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；竇衍生的生長因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)、紅血球基因療法；維拉雷鎖；veramine；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維C；和凈司他丁斯酯。
可用于治療或預(yù)防上癮紊亂的治療劑包括，但不局限于美沙酮、地昔帕明、鹽酸金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、鴉片劑激動劑、3-苯氧劑吡啶、或5-羥色胺拮抗劑。
可用的抗焦慮劑的實例包括，但不局限于苯二氮卓，如阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、氯拉卓酸、安定、哈拉西泮、勞拉西泮、去甲羥基安定、和普拉西泮；非苯二氮卓制劑，如丁螺環(huán)酮；和鎮(zhèn)定劑，如巴比妥酸。
可用的抗腹瀉劑包括，但不局限于咯哌丁胺、含有阿脫托品的苯乙哌啶、可樂定、奧曲肽、和降膽敏。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他的治療劑可以是活性相加的，或者，在一個實施方案者，是增效的。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物與另一種治療劑同時給藥；例如可施用包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物、有效量的另一種治療劑的組合物。有選擇性地，可同時施用含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的組合物和不同的包含有效量的另一種治療劑的組合物。在另一實施方案中，在施用有效量的另一種治療劑的前或后施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。在該實施方案中，當(dāng)其他的治療劑表現(xiàn)出其治療效果時施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，或者當(dāng)4-四唑基-4-苯基哌啶化合物表現(xiàn)出其治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的預(yù)防或治療效果時施用其他的治療劑。
本發(fā)明的組合物通過以下方法來制備，包括混合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。混合可利用已知的混合化合物(或鹽)和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的方法來完成。在一個實施方案中，制備組合物，使得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物以有效的量在組合物中存在。
4.4.2試劑盒 本發(fā)明包括使對動物施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物簡單化的試劑盒。
本發(fā)明的一般試劑盒包含4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的單位劑型。在一個實施方案中，該單位劑型是一個容器，在一個實施方案是無菌容器，含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。該試劑盒還可包含標(biāo)簽和說明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治療和預(yù)防疼痛或腹瀉的用途的打印說明書。該試劑盒還可另外包含另一治療劑的單位劑型，例如，含有有效量的其他治療劑的容器。在一個實施方案中，該試劑盒包含含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和有效量的另一治療劑的容器。另一治療劑的實例包括，但不局限于上文所列舉的治療劑。
本發(fā)明的試劑盒還可包含用于施用單位劑型的設(shè)備。上述設(shè)備的實例包括，但不局限于注射器、點滴器、眼罩、灌腸器包、和吸入器。
下面實施例是用于幫助理解本發(fā)明，當(dāng)然不是具體地限定此處所述和要求保護(hù)的發(fā)明。本發(fā)明的上述改變，包括現(xiàn)在已知的或后來開發(fā)的所有等價形式的替換，都會在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的范圍內(nèi)，以及劑型上的變化或試驗設(shè)計的微小變化，都加入此處，都被認(rèn)為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
5.實施例 實施例1-7涉及本發(fā)明的說明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的合成。
5.1實施例1化合物AAA的合成 方案11
向(A)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2當(dāng)量的DIEA。該混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用水(20mlx2)洗滌。水層用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有機相干燥(Na2SO4)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀分出溶劑。殘余物通過柱色譜法純化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的產(chǎn)物(C)，無色固體?；衔?C)收率85％，純度(HPLC)＞97％；MS m/z 381.3；1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.4-2.5(m，4H)，2.95-3.05(m，2H)，4.0(t，1H)，7.1-7.4(m，11H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.55(m，2H)。
方案12
向(C)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2當(dāng)量的Me3SiN3和0.1當(dāng)量的氧化二丁錫。該混合物在回流溫度氬氣下攪拌24小時。LC/MS表明完全反應(yīng)。真空蒸出溶劑。粗物質(zhì)溶解于CHCl3中，裝載到裝有5g硅膠的柱子上。進(jìn)行快速色譜法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脫，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脫。最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇、和83％的CH2Cl2洗脫。得到化合物(AAA)，固體?；衔?AAA)收率30％；純度(HPLC)＞97％； MSm/z 424.2；1H NMR(MeOD)δ2.3-2.5(m，4H)，2.8-3.1(m，6H)，3.4-3.5(m，2H)，3.9(t，1H)，7.1-7.3(m，15H)。
5.2實施例2化合物ACY的合成 方案13
向(D)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2當(dāng)量的DIEA。該混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用水(20mlx2)洗滌。水層用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有機相干燥(Na2SO4)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀分出溶劑。殘余物通過柱色譜法純化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的產(chǎn)物(E)，無色固體?；衔?E)收率80％，純度(HPLC)＞97％；MS m/z 406.2；1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.5-2.7(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，7.3-7.5(m，15H)。
方案14
向(E)(4.0mmol)的15ml對二甲苯溶液中加入1.1當(dāng)量的Me3SiN3。該混合物在回流溫度氬氣下攪拌36小時。反應(yīng)混合物冷卻，倒入到150ml的1M NaOH中。加入乙醚(150ml)，該溶液在室溫攪拌1小時。分層，水層用乙醚(150mlx1)萃取。水層用乙酸/乙酸銨酸化至pH6.3。固體過濾，用水(100ml)洗滌，用冷的甲醇研制得到白色固體產(chǎn)物?？焖偕V法用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇(70∶30)洗脫，得到化合物(ACY)，白色固體?；衔?ACY)(5.0g，11.14mmol)懸浮在沸騰的甲醇(200mL)中，同時攪拌。加入氨基磺酸(1.08g，11.14mmol)的熱水(5mL)溶液形成清澈的溶液。該溶液緩慢冷卻幾小時，然后過濾得到化合物(ACY)的氨基磺酸鹽(4.46g，73％)，白色針狀。化合物(ACY)(氨基磺酸鹽)純度＞97％(HPLC)； MSm/z 449.2；1H NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.4(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.1-3.25(m，2H)，3.3-3.4(bs，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.3實施例3化合物ADI和BDI的合成 方案15
向化合物(ACY)(0.45mmol)的無水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，繼而加入烷基化試劑Br(CH2)2C(O)O(CH2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，冷卻的混合物在乙醚和鹽水間分配，分出有機相，干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中分出溶劑得到無色至淺黃色膠體。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADI)，白色固體，收率24％；純度(HPLC)＞97％； MSm/z 549.3(M+1)；1HNMR(DMSOd6)δ2.2-2.6(m，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.05(t，3H)，3.2-3.4(m，4H)，3.95(q，2H)，4.9(t，2H)，7.1-8.1(m，17H)。
母液中包含化合物(ADI)和化合物(BDI)，利用常規(guī)的分離方法進(jìn)行分離。
5.4實施例4化合物ADQ和BDQ的合成 方案16
向化合物(ACY)(0.45mmol)的無水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，繼而加入烷基化試劑(Br(CH2)2NHSO2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，冷卻的混合物在乙醚和鹽水間分配，分出有機相，干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中分出溶劑得到無色至淺黃色膠體。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADQ)，白色固體，收率59％；純度(HPLC)＞97％； MSm/z 570.2(M+1)；1H NMR(CD3OD)δ2.1-2.3(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，2.75(s，3H)2.85(d，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.6(t，2H)，4.65(t，2H)，7.15-7.2(m，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.38-7.45(m，8H)。
母液中包含化合物(ADQ)和化合物(BDQ)，利用常規(guī)的分離方法進(jìn)行分離。
5.5實施例5化合物ACZ和BCZ的合成 方案17
向化合物(ACY)(0.78mmol)的無水DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.94mmol)，繼而加入2-溴乙酰胺(0.27mmol)。所得的混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，冷卻的混合物在乙醚和鹽水間分配，分出有機相，干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中分出溶劑得到淺黃色膠體?？焖偕V法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氫氧化銨(1000∶4∶1))得到化合物(ACZ)，白色固體。(48％的收率)?；衔?ACZ)純度＞97％(HPLC)； MSm/z 506.2(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ1.8(m，2H)，2.2(m，4H)，2.6-2.8(m，6H)，5.35(s，2H)，7.0-7.5(m，16H)，7.7(m，1H)。
再進(jìn)行色譜法得到化合物(BCZ)。
5.6實施例6化合物AFD的合成 方案18
4-溴-2，2-聯(lián)苯基丁酸(化合物(F)，23g，72mmol)懸浮在150mL的氯仿中，逐滴地加入20mL的亞硫酰氯(270mmol)。加入亞硫酰氯后，加入0.2mL的二甲基甲酰胺，所得的溶液在回流溫度下加熱約4小時。該反應(yīng)混合物然后減壓濃縮得到4-溴-2，2-聯(lián)苯基丁酰氯(化合物(G)，淺黃色油，不用進(jìn)一步純化用于下一步驟中。
向100mL的飽和Na2CO3水溶液中加入50mL的2M二甲胺的四氫呋喃溶液。所得的溶液冷卻至0℃，逐滴地加入按照上文所述進(jìn)行制備的化合物(G)的溶解于100mL甲苯中的溶液。所得的混合物攪拌約12小時。反應(yīng)混合物的有機層和水層分離，水層用30mL的甲苯萃取，然后用100mL的氯仿萃取3次，合并有機相。合并后的有機萃取液用水(30mL)洗滌，干燥(K2CO3)，減壓分出溶劑得到殘余物，由甲基異丁酮中結(jié)晶得到12g(53％的收率)的二甲基(四氫-3，3-聯(lián)苯基-2-呋喃亞基)銨溴化物(化合物(H))。
方案19
向化合物(H)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10mlDMF溶液中加入3當(dāng)量的Na2CO3?；旌衔镌?0℃攪拌3小時。該反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用水(20mlx2)洗滌。水層用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并的有機相干燥(Na2SO4)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀分出溶劑。殘余物通過柱色譜法純化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到產(chǎn)物化合物(I)，無色晶體(收率81％)；純度(HPLC)＞97％；MSm/z 452.2；1H MR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，5H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，12H)。
方案20
向化合物(I)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2當(dāng)量的Me3SiN3和0.1當(dāng)量的氧化二丁錫。該混合物在回流溫度氬氣下攪拌24小時。LC/MS表明完全反應(yīng)。減壓下蒸出溶劑。粗產(chǎn)物溶解于CHCl3中，裝載到裝有5g硅膠的柱子上。進(jìn)行快速色譜法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脫，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脫，最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇和83％的CH2Cl2洗脫。獲得化合物(AFD)，固體(收率35％)；純度＞97％(HPLC)； MSm/z495.2；1H NMR(DMSO d6)δ2.2(bs，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9(bs，3H)，3.3-3.4(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.7實施例7化合物AFE和BFE的合成 方案21
向化合物(AFD)(0.40mmol)的無水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，繼而加入烷基化試劑Br(CH2)C(O)NH2(0.45mmol)。所得的混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，冷卻的混合物倒入到1M NaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。有機萃取物干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸出溶劑，得到膠體。殘余物經(jīng)快速色譜法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氫氧化銨(200∶10∶1))得到化合物(AFE)，無色膠體。(69％的收率)；純度＞97％(HPLC)； MSm/z 552.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.2-2.3(br s，3H)，2.35-3.0(m，11H)，3.3-3.4(m，4H)，5.35(s，2H)，7.15-7.5(m，16H)，7.8(br s，1H)。
再進(jìn)行色譜法得到化合物(BFE)。
5.8實施例8化合物AFV和BFV的合成 方案22
向化合物(AFD)(0.40mmol)的無水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，繼而加入烷基化試劑Br(CH2)2NHSO2CH3(0.45mmol)。所得的混合物在80℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，冷卻的混合物倒入到1MNaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有機萃取物干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸出溶劑，得到膠體。殘余物經(jīng)快速色譜法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氫氧化銨(200∶10∶1))得到化合物(AFV)，無色樹脂。(收率26％)；純度＞97％(HPLC)； MSm/z 616.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.1-2.2(br s，3H)，2.3-2.4(m，5H)，2.75(s，3H)2.9-2.10(br s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，3.5(m，3H)，4.65(m，2H)，7.15-7.5(m，16H)。
再進(jìn)行色譜法得到化合物(BFV)。
5.9實施例22μ-和ORL-1-受體粘合親和力測定 下面的實施例會證實4-四唑基-4-苯基哌啶化合物與μ-或ORL-1-受體的粘合，因此，用于治療或預(yù)防疼痛或腹瀉。
5.9.1材料和方法 ORL-1受體膜的制備 所有的試劑獲自Sigma(St.Louis，MO)，除非另外注明。來自表達(dá)人類阿片受體樣(ORL-1)受體(Perkin Elmer，Boston，MA)的重組HEK-293細(xì)胞的膜在冰冷的低滲緩沖液(2.5mM的MgCl2，50mM的HEPES，pH7.4)(10mL/10cm dish)中通過溶解細(xì)胞，繼而用組織研磨/聚四氟乙烯槌磨進(jìn)行均質(zhì)化來制備。在4℃，通過30,000xg離心15分鐘收集膜，顆粒狀物再懸浮在低滲緩沖液中至最后濃度為1-3mg/mL。利用伯樂(BioRad)(Hercules，CA)蛋白測定試劑，牛血清蛋白作標(biāo)準(zhǔn)確定蛋白濃度。ORL-1受體膜的等分試樣在-80℃儲存。
μ-和ORL-1-受體粘合測定方法 用于ORL-1和μ受體的放射配體劑量取代粘合測定使用0.1nM[3H]-孤啡肽(nociceptin)或0.2nM[3H]-二丙諾啡(diprenorphine)(NEN，Boston，MA)，分別地，用5-20mg的膜蛋白/孔，最后體積為500ml的粘合緩沖液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5％的DMSO、50mM的HEPES、pH7.4)。反應(yīng)在濃度增加的未標(biāo)記的分別用于ORL-1和μ的孤啡肽(American Peptide Company，Sunnyvale，CA)或納洛酮的存在或未存在下進(jìn)行。所有的反應(yīng)在96深孔聚丙烯皿中室溫進(jìn)行1-2小時。粘合反應(yīng)利用96-孔的組織收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地過濾到預(yù)浸在0.5％聚乙烯亞胺中的96孔Unifilter GF/C過濾皿(Packard，Meriden，CT)上來終止，之后用500μL冰冷的粘合緩沖液進(jìn)行過濾洗滌三次。過濾皿隨后在50℃干燥2-3小時。加入BetaScint scintillation cocktail(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count對各皿計數(shù)，1分鐘/孔。在GraphPad PRISM v.3.0(San Diego，CA)中利用定點競爭(one-site)的曲線擬合函數(shù)(fitting function)分析數(shù)據(jù)。
5.9.2μ-受體結(jié)合數(shù)據(jù) 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物對于μ-類阿片受體的粘合具有約300或更小的Ki(nM)。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約100或更小。在另一實施方案中，本發(fā)明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約10或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約1或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約0.1或更小?；衔顰FD，有說明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，與μ-類阿片受體粘合的Ki(nM)為3.2。
5.9.3ORL-1-受體結(jié)合數(shù)據(jù) 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物對于ORL-1受體的粘合具有約10,000或更小的Ki(nM)。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約2000或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約1000或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約100或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)約10或更小。
5.10實施例23μ-和ORL-1-類阿片受體γS功能活性 下面的實施例將證實4-四唑基-4-苯基哌啶化合物刺激μ-或ORL-1-受體功能，因此用于治療或預(yù)防疼痛或腹瀉。
5.10.1材料和方法 利用剛剛解凍的ORL-1或μ-受體膜適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行[35S]GTPγS功能測定。測定反應(yīng)通過順次地向冰上的粘合緩沖液(100mM NaCl，10mMMgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中加入下列試劑來進(jìn)行(顯示的最后濃度)膜蛋白(0.066mg/ml用于ORL-1受體，0.026mg/mL用于μ-受體)、皂角苷(10mg/ml)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)。所制備的膜溶液(190μL/孔)轉(zhuǎn)移到含有10μL的20x濃縮的在二甲亞砜(“DMSO”)中制備的激動劑孤啡肽儲存溶液的96淺孔聚丙烯皿中。在室溫振蕩溫育上述各皿30分鐘。反應(yīng)利用96-孔的組織收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地過濾到96孔UnifilterGF/C過濾皿(Packard，Meriden，CT)上來終止，之后用200μL冰冷的粘合緩沖液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)進(jìn)行過濾洗滌三次。過濾皿隨后在50℃干燥2-3小時。加入BetaScintscintillation cocktail(Wallac，Turku，F(xiàn)inland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count對各皿計數(shù)，1分鐘/孔。在GraphPad PRISM v.3.0中利用∑形劑量反應(yīng)曲線擬合函數(shù)分析數(shù)據(jù)。
5.10.2μ-受體功能數(shù)據(jù) μGTP EC50是在μ受體上得到化合物的最大反應(yīng)的50％的化合物的濃度。一般μGTP EC50(nM)約5000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激μ類阿片受體功能。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)約1000或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)約100或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)約10或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEC50(nM)約1或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)約0.1或更小。
μGTP Emax％是相對于一種標(biāo)準(zhǔn)的μ激動劑[D-Ala2，N-甲基-Phe4，Gly-ol5]腦啡肽(“DAMGO”)所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，μGTP Emax(％)值測量用于治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEmax(％)大于50％。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于75％。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于88％。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于100％。
5.10.3ORL-1-受體功能數(shù)據(jù) ORL-1GTP EC50是在ORL-1受體上得到化合物的最大反應(yīng)的50％的化合物的濃度。ORL-1GTP EC50(nM)約10,000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激ORL-1類阿片受體功能。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)約1000或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEC50(nM)約100或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)約50或更小。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)約10或更小。
ORL-1GTP Emax％是相對于一種標(biāo)準(zhǔn)的ORL-1激動劑孤啡肽所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，ORL-1GTP Emax(％)值測量用于治療或預(yù)防疼痛或腹瀉的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于50％。在一個實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于75％。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)大于88％。在另一實施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于100％。
本發(fā)明不是通過實施例中的具體實施方案來限定范圍，上述實施例是對本發(fā)明一些方面的說明，功能上等同的任何實施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)然，除去此處所示和描述的，本發(fā)明的多種改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，被認(rèn)為落在了附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
所引用的許多參考文獻(xiàn)，其全部內(nèi)容在此處引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種式(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
Ar1是-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)CO2R4或-(C1-C5亞烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
m＝0-4的整數(shù)；
n＝1-4的整數(shù)；
p＝0或1；
q＝0-3的整數(shù)；且
r＝1-6的整數(shù)。
2.一種式(Ic)或(Id)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)COOR4或-(C1-C5亞烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
m＝0-4的整數(shù)；
n＝1-4的整數(shù)；
p＝0或1；
q＝0-3的整數(shù)；且
r＝1-6的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1和Ar2是苯基。
4.權(quán)利要求2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar3是苯基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中m＝1，且G＝H。
6.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-CN。
7.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中p＝0，且q＝0。
8.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中G＝-(CH2)2NHSO2H、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NH(C1-C4烷基)、-CH2C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(CH2)2C(O)OCH2CH3或-(CH2)4C(O)OCH2CH3。
9.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中p＝1。
10.一種組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物還包含類阿片止痛藥、非類阿片止痛藥或抗嘔劑。
12.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療動物疼痛的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述藥物還包含有效量的類阿片止痛藥、非類阿片止痛藥或抗嘔劑。
14.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于刺激細(xì)胞的類阿片受體功能的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療動物腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述藥物還包含有效量的類阿片止痛藥、非類阿片止痛藥或抗嘔劑。
17.一種體外刺激細(xì)胞的類阿片受體功能的方法，所述方法包括用有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽接觸能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述受體是κ-類阿片受體、μ-類阿片受體、δ-類阿片受體或ORL-1受體。
19.一種制備組合物的方法，所述方法包括混合權(quán)利要求1或2的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
20.一種包含含有權(quán)利要求10的組合物的容器的試劑盒。
21.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物還包含抗腹瀉劑。
22.下式所示化合物
或其藥學(xué)上的鹽。
23.下式所示化合物
或其藥學(xué)上的鹽。
24.一種式(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
Ar1是苯基或-(5至7元)雜芳基，所述苯基或雜芳基分別是未被取代的或者被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
Ar2是苯基或-(5至7元)雜芳基，所述苯基或雜芳基分別是未被取代的或者被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)CO2R4或-(C1-C5亞烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
m＝0-4的整數(shù)；
n＝1-4的整數(shù)；
p＝0或1；
q＝0-3的整數(shù)；且
r＝1-6的整數(shù)。
25.一種式(Ic)或(Id)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
Ar3是苯基或-(5至7元)雜芳基，所述苯基或雜芳基分別是未被取代的或者被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亞烷基)COOR4或-(C1-C5亞烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自獨立地是鹵素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)雜芳基，每個基團(tuán)未被取代或被一個或多個R2基團(tuán)所取代；
m＝0-4的整數(shù)；
n＝1-4的整數(shù)；
p＝0或1；
q＝0-3的整數(shù)；且
r＝1-6的整數(shù)。
26.下式所示化合物
或其藥學(xué)上的鹽。
27.下式所示化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.下式所示化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.下式所示化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.下式所示化合物
或其藥學(xué)上的鹽。
31.權(quán)利要求26-30任一項的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療動物疼痛的藥物中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中所述藥物還包含有效量的類阿片止痛藥、非類阿片止痛藥或抗嘔劑。
33.權(quán)利要求26-30任一項的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于接觸能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述受體是κ-類阿片受體、μ-類阿片受體、δ-類阿片受體或ORL-1受體。
35.一種制備組合物的方法，所述方法包括混合權(quán)利要求26-30任一項的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
36.權(quán)利要求26-30任一項的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
37.權(quán)利要求36的應(yīng)用，其中所述藥物還包含有效量的類阿片止痛藥、非類阿片止痛藥或抗嘔劑。
全文摘要
公開了4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的組合物，治療或預(yù)防動物的疼痛或腹瀉的方法包括對有需要的動物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及刺激細(xì)胞的類阿片受體功能的方法包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接觸能夠表達(dá)類阿片受體的細(xì)胞。
文檔編號A61K31/454GK101648941SQ200910173679
公開日2010年2月17日 申請日期2003年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者陳正明 申請人:歐洲凱爾特公司