專利名稱：：用于局部眼科應(yīng)用的溴莫尼定和噻嗎洛爾的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼科藥物組合物，具體地講，本發(fā)明涉及用于治療青光眼或眼性高血壓的眼科藥物組合物、其應(yīng)用、以及含有它們的制造物品。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及當(dāng)需要進(jìn)行青光眼或眼性高血壓治療時溴莫尼定與噻嗎洛爾聯(lián)合的局部眼科應(yīng)用。該類組合或制劑在眼科現(xiàn)有技術(shù)中可以以單獨(dú)應(yīng)用的形式獲得并且在青光眼的治療過程中在系列應(yīng)用中已經(jīng)被合用。但是，當(dāng)患者需要將單獨(dú)的藥物進(jìn)行給藥以治療單一的疾病或病癥如青光眼時在眼科方面應(yīng)考慮并預(yù)先考慮患者的并發(fā)癥。此外，長期以來一直需要穩(wěn)定性增加并需要比各物質(zhì)單獨(dú)使用時所需防腐劑的有效濃度更低的安全有效的包括溴莫尼定和噻嗎洛爾的局部眼科藥物組合物。最后，因為眾所周知許多該類局部應(yīng)用的眼科試劑可以造成全身性副作用例如瞌睡、心臟作用等等，所以需要不會增加該類局部物質(zhì)的全身濃度地來增加許多局部眼科試劑的效力?，F(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)溴莫尼定與噻嗎洛爾結(jié)合符合這些條件。在US3，890，319中對溴莫尼定進(jìn)行了公開。在US5，856，329;6，194，415和6,248,741中公開了溴莫尼定為眼睛提供神經(jīng)保護(hù)作用的應(yīng)用。在US4，195，085和4，861，760中公開了作為眼科藥物的蓉嗎洛爾
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的描述溴莫尼定是一種如下式所示的ot腎上腺素能激動劑溴莫尼定的化學(xué)名為5-溴-6-(2-咪唑烷亞基氨基)喹喔啉L-酒石4酸鹽.噻嗎洛爾是一種如下式所示的0腎上腺素能物質(zhì):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>溴莫尼定可以由Allergan,Inc.，Irvine,加利福尼亞，以名稱為Alphagan㊣的眼科藥品的形式獲得.逸嗎洛爾可以通過各種來源獲得，包括可以從MerckCo.，Rahway，新澤西獲得'本發(fā)明的組合物一般被局部給藥。其劑量為例如0.001至1.0mg/每只眼睛BID;其中所列舉的質(zhì)量數(shù)值表示了兩種組分——溴莫尼定和噻嗎洛爾的總和。本發(fā)明的組合物可以以在適宜眼用賦形劑中的溶液的形式被進(jìn)行給藥。在形成用于局部給藥的組合物時，該混合物優(yōu)選地被制備成在pH為4.5至8.0，例如約6.9的水中的0.01至0.5%重量的溴莫尼定和0.1至1.0%重量的逸嗎洛爾溶液的形式。雖然確切的方案將由臨床醫(yī)師來進(jìn)行判斷，但建議將其通過每天兩次地將一滴該溶液局部應(yīng)用到每只眼睛中來進(jìn)行應(yīng)用。在本發(fā)明的眼科制劑中可以根據(jù)需要使用的其它成分包括防腐劑、助溶劑和粘度構(gòu)造劑?？咕姆栏瘎┰撗劭飘a(chǎn)品一般以多劑量形式進(jìn)行包裝。因此，需要防腐劑來防止使用期間的微生物污染。適宜的防腐劑包括苯扎氯銨、硫汞撒、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、0namerM或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)'在現(xiàn)有技術(shù)的眼科產(chǎn)品中，該類防腐劑的用量一般為0.004%至0.02%。在本發(fā)明組合物中所用防腐劑的用量可以為0.001%至小于0.01%，例如0.001%至0.008%,優(yōu)選地為約0.005%重量，本發(fā)明組合物中所用防腐劑優(yōu)選地是苯扎氯銨。發(fā)現(xiàn)0.005%的苯扎氯銨濃度足以保護(hù)本發(fā)明的組合物不受微生物的攻擊。這種濃度與保護(hù)在各商業(yè)上可獲得的單獨(dú)的眼科產(chǎn)品中的噻嗎洛爾所需的0.01%的苯扎氯胺相比可以同樣有益。此外，與FDA批準(zhǔn)的將溴莫尼定眼科溶液即Alphagan⑧眼科溶液一天三次地進(jìn)行給藥和將瘞嗎洛爾眼科溶液即Timoptic逸眼科溶液一天兩次地進(jìn)行給藥的方案相比，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)將本發(fā)明的組合物一天兩次地進(jìn)行給藥時已經(jīng)可以荻得足夠的降低眼內(nèi)壓的作用。用本發(fā)明的組合物使得患者接觸的苯扎氯銨相當(dāng)分別使用Alphagan⑧和TimopUc⑧進(jìn)行給藥時所接觸苯扎氯銨量的67%和50%,在FDA批準(zhǔn)連續(xù)進(jìn)行Alphagan⑧和Timoptic⑧給藥的附加治療中，患者接觸到的苯扎氯銨濃度幾乎為將本發(fā)明組合物一天兩次地進(jìn)行給藥時患者所接觸苯扎氯銨濃度的三倍。(注意到已知苯扎氯銨在高濃度時具有細(xì)胞毒性。因此，在由苯扎氯銨提供防腐作用的同時將患者所接觸到的苯扎氯銨最小化顯然是十分理想的。)助溶劑可以通過在組合物中使用表面活性劑或其它適宜的助溶劑來提高本發(fā)明組合物組分的溶解度。該類助溶劑包括聚山梨醇酯20、60和80，PluronicF68、F-84和P-103、環(huán)糊精、或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)。該類助溶劑的用量一般為0.01%至2%重量'粘度劑被增加得高于原始水性溶液的粘度的粘度可能是理想的，以增加該活性化合物的眼部吸收、減少在將該制劑進(jìn)行調(diào)劑時的變異性、減少該制劑的混懸液或乳液組分的物理分離和/或在其它方面對該眼科制劑進(jìn)行改善。該類粘度增效劑的實例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、鞋丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)。該類物質(zhì)的用量一般為0.01%至2%重量的水平，6本發(fā)明進(jìn)一步包括包含包裝材料和包含在所說包裝材料內(nèi)的藥學(xué)試劑的制造的物品，其中所說的藥學(xué)試劑是降低眼內(nèi)壓的治療有效量并且所說的包裝材料包括一種表明該藥學(xué)試劑可用于降低眼內(nèi)壓的標(biāo)簽并且所說的藥學(xué)試劑包括有效量的溴莫尼定和有效量的塞嗎洛爾。下面的實施例是當(dāng)表明用于治療青光眼時用于局部應(yīng)用的本發(fā)明藥物組合物的有代表性的實例。具體實施方式實施例I活性藥物成分的組合如下酒石酸溴莫尼定0.20%(w/v)和馬來酸逸嗎洛爾0.68%(w/v)(相當(dāng)于0.50%(w/v)蕃嗎洛爾)列于下表中的溴莫尼定-噻嗎洛爾組合制劑是無菌、防腐的水性溶液。該制劑賦形劑是以pH為6.9的包含等滲的磷酸鹽緩沖系統(tǒng)的噻嗎洛爾眼科溶液為基礎(chǔ)的。該制劑的防腐劑是濃度為0.005%(w/v)(50ppm)的苯扎氯銨(BAK)。被管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的制劑必需符合USP(美國藥典)和EP(歐洲藥典-A和-B)24個月的防腐劑功效試驗(PET)標(biāo)準(zhǔn)。表成分功能濃度％(w/v)酒石酸溴莫尼定活性成分0.2馬來酸噢嗎洛爾，EP活性成分0.68'苯扎氯銨，NF，EP防腐0.005磷酸鈉，一元單水合物，USP緩沖劑0.43礴酸鈉，二元七水合物，USP緩沖劑2.15氫氧化鈉，NF調(diào)節(jié)pH將pH調(diào)至6.9鹽酸，NF調(diào)節(jié)pH將pH調(diào)至6.9凈化水，USP，EP溶劑加至適量'相對于0.5%(w/v)游離堿形式的噻嗎洛爾在下面報告的臨床研究中使用實施例I的藥物組合物。實施例II目的比較給患有青光眼或眼性高血壓的患者進(jìn)行三個月(加9個月的隱蔽性延長)每天給藥兩次的酒石酸溴莫尼定0.2%/逸嗎洛爾0.5%眼科溶液組合(此后被稱為組合)的給藥和給其進(jìn)行每天給藥兩次的噻嗎洛爾眼科溶液0.5%(此后被稱為逸嗎洛爾)與每天給藥三次的ALPHAGAN(酒石酸溴莫尼定眼科溶液)0.2%(此后被稱為溴莫尼定)的給藥的安全性和功效。方法構(gòu)成:多中心，雙隱蔽，隨機(jī)，平行組，活性對照隨機(jī)化:在各個地點(diǎn)在偶數(shù)分配的基礎(chǔ)上將患者隨機(jī)化于3個隱蔽性治療組(組合、溴莫尼定或蓬嗎洛爾)中的一個視察時間表:研究前，基線(第0天)，第2周，第6周，第3個月，第6個月，第9個月，和第12個月患者數(shù)目(計劃的和進(jìn)行了分析的)計劃招募560名；招募了586名(組合=193，溴莫尼定=196，逸嗎洛爾=197);有502名完成了該研究。平均(范圍)年齡62.4(23至87)歲；46.1%(270/586)為男性，53.9%(316/586)為女性。診斷和進(jìn)入研究的主要標(biāo)準(zhǔn)診斷眼性高血壓，慢性開角青光眼，伴有開放性虹膜切開術(shù)的慢性閉角青光眼，假表皮脫落性青光眼或色素性青光眼并需要雙側(cè)治療.進(jìn)入研究的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn):>18歲，第O天(洗脫期后)眼內(nèi)壓(IOP)>22mmHg并且在各只眼睛中<34mmHg并10P的不對稱性《5mmHg,各只眼睛矯正最好的糖尿病視網(wǎng)膜病研究的早期治療(ETDRS)的視敏度的Snellen得分等于20/100或更好。被排除在研究外的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)未受控制的全身疾病,對于其年齡而言異常低或高的血壓或脈搏率或不能進(jìn)行e-腎上腺素能受體拮抗劑治療，預(yù)期會改變現(xiàn)存的用對IOP具有很大作用的物質(zhì)進(jìn)行的慢性治療，不能用溴莫尼定進(jìn)行治療，對該研究藥物成分中的任何一種過敏或敏感，預(yù)期在研究期間會出現(xiàn)隱形眼鏡磨損，在最近三個月內(nèi)進(jìn)行過激光手術(shù)、眼內(nèi)濾除手術(shù)或任何其它眼科手術(shù)，或在研究期間需要長期使用其它眼科藥物(但是允許間歇性地使用人工淚液產(chǎn)品)。試驗產(chǎn)品，給藥劑量和給藥方式，批號8在早晨和晚上向每只眼睛BID中滴注一滴(~35^L)酒石酸溴莫尼定0.2%/噻嗎洛爾0.5%的組合眼科溶液；和在下午每天一次地向每只眼睛中滴注一滴(~35juL)組合眼科溶液的賦形劑(QD)(為了進(jìn)行掩蔽)。治療的持續(xù)時間3個月(加9個月掩蔽延長)參照治療，給藥劑量和給藥方式，批號在早晨、下午和晚上向每只眼睛TID中滴注一滴(~35mU活性對照ALPHAGA^(酒石酸溴莫尼定眼科溶液)0.2%,在早晨和晚上向每只眼睛中BID滴注一滴(~35pL)活性對照逸嗎洛爾眼科溶液0.5%;和在下午每天一次地向每只眼睛中滴注一滴(~35uL)組合眼科溶液的賦形劑(QD)(為了進(jìn)行掩蔽)。評估標(biāo)準(zhǔn)功效IOP(第O,2,7，和9小時)，患者滿意性調(diào)查表，患者對研究藥物舒適感的調(diào)查表，實驗者進(jìn)行的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評估安全性不利情況(AE),活組織顯微鏡檢查，視敏度(VA)，視野，眼底檢查，杯/盤比例，心率，血壓，血液學(xué)，血清化學(xué)，尿分析和妊娠試驗其它血漿溴莫尼定和噱嗎洛爾濃度(在所選擇的部位)的定量，資源利用(在該為期1年的研究結(jié)束后進(jìn)行報告)。統(tǒng)i十方法所有的數(shù)據(jù)都是用所描述的統(tǒng)計學(xué)、頻率表、和/或數(shù)據(jù)列表來進(jìn)行總結(jié)的。安全性分析包括接受了至少1個研究藥物劑量的所有患者。對于初步功效變量IOP的分析是用前期進(jìn)行了最后一次觀察(LOCF)的計劃進(jìn)行治療(ITT)的群體和具有所觀測情況的各方案的群體進(jìn)行的。序數(shù)分類變量是用Wilcoxonranhum試驗來進(jìn)行分析的，標(biāo)稱分類變量是用Fisher，s精密度或Pearson's卡方檢驗來進(jìn)行分析的。分類變量相對于基準(zhǔn)的組內(nèi)變化是用Wilcoxon有正負(fù)號的秩檢驗進(jìn)行分析的。連續(xù)變量(例如IOP)是用方差分析(ANOVA)來進(jìn)行分析的。連續(xù)變量相對于基準(zhǔn)的組內(nèi)變化是用成對t-檢驗來進(jìn)行分析9的。用帶有治療和研究者因素的2-途徑AN0VA模型來進(jìn)行IOP的分析。比較是在該組合和2種單獨(dú)治療中的各治療之間在相同誤差項的情況下以成對方式用得自AN0VA模型的對比度進(jìn)行的。在IOP的各小時/各次視察測量時使用一種獨(dú)立的ANOVA模型。在0.05顯著性水平下對兩種零假設(shè)(組合對噢嗎洛爾和組合對溴莫尼定)中的各種進(jìn)行試驗。在各時間點(diǎn)提供平均治療差異的點(diǎn)估計以及該差異的雙側(cè)95%置信限(CT).概述-結(jié)論功效在基準(zhǔn)時，每日IOP的均值對組合組而言其范圍為22.2mmHg至24.9mmHg，對溴莫尼定組而言其范圍為22.5mmHg至25,0mmHg和對蓉嗎洛爾組而言其范圍為22.3mmHg至24.8mmHg。各治療組之間在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異。在第2周、第6周和第3個月時與基準(zhǔn)相比每日IOP平均變化的范圍為在組合組中為-5.2至-7.9mmHg在溴莫尼定組為-3.5至-5.7鵬Hg在嚷嗎洛爾組為-4.5至-6.4m邁Hg與基準(zhǔn)相比，各治療組之間在各跟蹤的時間點(diǎn)間每日IOP的下降均值在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異(p<0.001)。與基準(zhǔn)相比，在所有的跟蹤視察時在第0、2和7小時時組合的每曰IOP下降均值在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于溴莫尼定(p〈0.001)。此外，在所有的跟蹤視察時在第0、2和7小時時觀察到組合相對于基準(zhǔn)的IOP變化均值高于溴莫尼定相對于基準(zhǔn)的IOP變化均值，二者之間在臨床上具有高于1.5m邁Hg的顯著差異。在所有的跟蹤視察時，在第9小時，組合組每日IOP相對于基準(zhǔn)的下降高于溴莫尼定，但是該差異在統(tǒng)計學(xué)上不顯著(p》0.104)。在所有的跟蹤視察時，在第0、2、7和9小時時組合的每日IOP相對于基準(zhǔn)的下降均值在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于^嗎洛爾組(p《o.041).此外，在第2周(第0，2和7小時)、第6周(第2和7小時)、和第3個月(0和2小時)時看到有利的組合的IOP相對于基準(zhǔn)的變化均值高于噻嗎洛爾相對于基準(zhǔn)的變化均值，二者之間在臨床上具有高于1.5邁mHg的顯著差異，在第2周、第6周和第3個月時每日IOP均值的范圍為在組合組為15.9至18.1mmHg在溴莫尼定組為17.4至21.5mmHg在嚷嗎洛爾組為17.5至18.9mmHg。在所有的跟蹤視察時在第0、2和7小時時(pa.OOl)和在第6周和第3個月在第9小時時(p《0.Oll)組合的每曰IOP均值在統(tǒng)計學(xué)上都顯著低于溴莫尼定的每日IOP均值。在第2周第9小時時組合組IOP的均值低于溴莫尼定組，盡管該差異在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著(p-0.205)。此外，在所有的跟蹤視察時的第0、2和7小時以及在第3個月第9小時看到有利優(yōu)于溴莫尼定的組合與溴莫尼定的平均IOP之間在臨床上具有高于1.5mmHg的顯著差異，在第2周和第3個月第0小時；和在所有跟蹤視察時在第2、7和9小時時組合的每日IOP均值在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于噻嗎洛爾的每日IOP均值(p《0.050)。組合組在第0小時、第6周時的IOP均值低于噻嗎洛爾組，但是其在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異(P-O.102)。此外，在第2周(第0、2和7小時)、第6周(第2、7和9小時)和第3個月(第2和9小時)時所觀測到的有利的優(yōu)于盡嗎洛爾的組合的平均I0P與噻嗎洛爾之間在臨床上有高于1.5咖Hg的顯著差異。在第3個月或退出視察時，研究者藥學(xué)經(jīng)濟(jì)評估記錄的接受組合的患者的"是，，響應(yīng)(91.1%，173/190)在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于使用溴莫尼定的患者(73.4%，141/192，p<0.001)。所記錄的使用噻嗎洛爾的患者的"是"響應(yīng)為92.7%(179/193)。組合組和各單治療組之間在治療舒適感相對于基準(zhǔn)的變化方面沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異.組合組患者對治療滿意程度的百分比(23.4%，36/154)在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于溴莫尼定組(13.2%,20/151，p-O.005)。在噻嗎洛爾組一共有19.9%(30/151)的患者報告與基準(zhǔn)相比其感到更滿意。安全性在3個月的研究中，不考慮閎果性，組合組有53.4%dO3/193)的患者、溴莫尼定組有61.7%(121/196)的患者和噻嗎洛爾組有50.8%(100/197)的患者出現(xiàn)了一種或多種不利情況。組合組口千、眼睛搔癢、異物感和結(jié)膜濾泡增生的發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于溴莫尼定組(p《0.034)，而組合組灼燒和刺痛在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于溴莫尼定組(p《0.028)。組合和^嗎洛爾組之間的不利情況在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異，只是與噻嗎洛爾(0%，0/197;p-0.029)相比，組合組的眼睛溢液在統(tǒng)計學(xué)上顯著較高(2.6%，5/193)。最經(jīng)常報告的不利情況(在各治療組>3%)如下，按照組合組中不利情況發(fā)生率的降序來制表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>不利情況使得組合組有3.6%(7/193)的患者不能繼續(xù)進(jìn)行治療，這一比例與噻嗎洛爾組3.0%(6/197)的患者比例相似，但其在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于溴莫尼定組14.3%(28/196)的患者比例(p〈0.001)。組合組有1.0%(2/193)的患者報告有嚴(yán)重的不利情況，而在溴莫尼定組有2.0%(4/196)的患者，在噻嗎洛爾組有2.0%(4/197)的患者報告有嚴(yán)重的不利情況。兩名使用噻嗎洛爾的患者具有4種認(rèn)為可能與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不利情況(一名患者肺氣腫；另一名患者惡心、出汗和心動過速)。在炎莫尼定組有1名患者死亡，其可能是由于心臟手術(shù)的并發(fā)癥而導(dǎo)致的，可能與研究藥物無關(guān)。3個月中任何血液學(xué)、化學(xué)或尿分析參數(shù)相對于基準(zhǔn)的平均變化在組合和各單一成分中的任何一種之間在臨床上沒有相關(guān)差異。發(fā)現(xiàn)組內(nèi)相對于基準(zhǔn)的變化在統(tǒng)計學(xué)上顯著(p《0.048)，但是其較小并且與臨床不相關(guān)。小但是統(tǒng)計學(xué)上顯著(p《0.001)指的是與塞嗎洛爾相似，在組合組觀察到的心率降低范圍為-2.1至-3.7bpm。小但是統(tǒng)計學(xué)上顯著(p《0.003)指的是在(給藥后)第2小時是在組合組中所觀察與溴莫尼定相似的血壓降低。僅僅有幾名患者這些在心率和血壓方面的小的變化與臨床癥狀有關(guān)。組合組在活組織顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重結(jié)膜紅斑和結(jié)膜小嚢相對于基準(zhǔn)而言的增加在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于溴莫尼定(p《0.011)。在各治療組中的大多數(shù)患者在視敏度相對與基準(zhǔn)的變化方面表現(xiàn)出小于2-個單位(line)的變化。組間視野或杯/盤比方面的變化沒有顯著差異。藥動學(xué)在組合組、溴莫尼定組和噻嗎洛爾組分別從55、49和54名患者身上獲得血樣。對所有的樣品都進(jìn)行溴莫尼定(較低定量限[LLOQ]為5pg/mL)和噻嗎洛爾(LLOQ5pg/mL)分析。并不是所有的血漿溴莫尼定和噻嗎洛爾濃度都可進(jìn)行計量，但是對于組合和各單一治療組而言在第0天第0小時時要對1個樣品進(jìn)行計量。在組合組，在第2周和第3個月的給藥后1小時時血漿溴莫尼定濃度的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)分別為49.7±36.1和52.8±46,7pg/mL。在溴莫尼定組，在第2周和第3個月時血漿溴莫尼定濃度的均值±SD分別為81.0±63.8和78.6±48.9pg/mL。在組合物，在第2周和第3個月時血漿噻嗎洛爾濃度的均值土SD分別為0.499±0.327和0.586±0.580ng/mL。在逸嗎洛爾組，在第2周和第3個月時血漿噢嗎洛爾濃度的均值土SD分別為0.950±0.709和0.873±0.516ng/mL,13在給藥后1小時血漿溴莫尼定和噻嗎洛爾濃度保持穩(wěn)定并且在3個月的研究持續(xù)期間沒有增加。組合組的溴莫尼定濃度在第2周(p=0.00O、第3個月(p=0.013)和第12個月時分別比單一治療組低39%、34%和39%。組合組的噻嗎洛爾濃度在第2周(p<0.001)和第3個月(p=0.011)時分別比單一治療組低47%和33%。組合組的瘻嗎洛爾濃度也顯著低于漆嗎洛爾單一治療組(p-O.0006)。在第2周、第3個月和第12個月時組合組的噻嗎洛爾濃度分別比單一治療組低49%、32%和21%。溴莫尼定組中男性的溴莫尼定血漿濃度在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于女性(在第2周時低37%[p-O.034],在第3個月時低37%[p-O.017)；在組合組中這種差異在統(tǒng)計學(xué)上不顯著。組合組的男性血漿噻嗎洛爾濃度在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于女性(在第2周時在統(tǒng)計學(xué)上不顯著；在第3個月時低52%[p-O.012]),在噻嗎洛爾組的男性血漿噻嗎洛爾濃度在統(tǒng)計學(xué)上也顯著低于女性(在第2周時低45%[p=0.006，在第3個月時>[氐39°/Up-0.003〗)。從組合組和溴莫尼定治療組的結(jié)合數(shù)據(jù)來看，老年組的血漿溴莫尼定濃度與青年組之間沒有顯著差異(P值-O.1323)。但是，從組合組和噻嗎洛爾治療組的組合數(shù)據(jù)來看，青年組的血漿噻嗎洛爾濃度顯著低于老年組(p值-0.0005)。結(jié)論組合治療(酒石酸澳莫尼定0.2%/嚷嗎洛爾0.5%)給藥3個月BID在降低患有青光眼或眼性高血壓患者升高的IOP方面優(yōu)于噻嗎洛爾(噻嗎洛爾0.5°/。)BID和溴莫尼定(酒石酸溴莫尼定0.2%)TID。將組合組BID給藥表現(xiàn)出一種良好的安全性，其在不利情況發(fā)生率和由于嚴(yán)重不利情況而不能繼續(xù)治療方面可與噻嗎洛爾BID相提并論并優(yōu)于溴莫尼定TID。在這里參考某些優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述。但是，因為對于本領(lǐng)技術(shù)人員而言顯然可以對其進(jìn)行顯而易見的變化，所以不能認(rèn)為本發(fā)明會受到這些實施方案的限制。權(quán)利要求1.包含有效量的溴莫尼定和噻嗎洛爾的組合物在制備用于治療具有升高的眼內(nèi)壓(IOP)的患者以降低IOP的藥物中的用途。2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述組合物包含0.01至0.5%重量的溴莫尼定和0.1至1.0%重量的噻嗎洛爾。3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述溴莫尼定選自酒石酸溴莫尼定、或溴莫尼定游離堿。4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述蓉嗎洛爾選自酒石酸噢嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、或蓉嗎洛爾游離堿。5.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述溴莫尼定選自酒石酸溴莫尼定或溴莫尼定游離堿，并且所述噻嗎洛爾選自酒石酸噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、或噢嗎洛爾游離堿。6.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定。7.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述漆嗎洛爾是馬來酸蓬嗎洛爾。8.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定，和所述噻嗎洛爾是馬來酸噻嗎洛爾。9.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物包含0.2%重量的溴莫尼定和0.5%重量的噻嗎洛爾。10.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含苯扎氯銨。11.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述溴莫尼定呈酒石酸溴莫尼定的形式。12.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述噻嗎洛爾呈馬來酸噻嗎洛爾的形式.13.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所迷溴莫尼定呈酒石酸溴莫尼定的形式，和所述噻嗎洛爾呈馬來酸噻嗎洛爾的形式。14.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含0.001%至小于0.01%的苯扎氯銨。15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含約0.005%的苯扎氯銨，16.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述患者具有眼性高血壓、慢性開角青光眼、伴有開放性虹膜切開術(shù)的慢性閉角青光眼、假表皮脫落性青光眼或色素性青光眼并需要雙側(cè)治療中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾的用于局部眼部給藥的藥物組合物和一種治療方法，所說的方法包括當(dāng)出現(xiàn)青光眼或有關(guān)情況如人眼睛的眼內(nèi)壓升高時使用所說的組合物。文檔編號A61P27/06GK101664414SQ200910174400公開日2010年3月10日申請日期2003年4月9日優(yōu)先權(quán)日2002年4月19日發(fā)明者A·L·巴圖辛,C·C·普拉特,C·-M·常,G·J·貝克申請人:阿勒根公司