專利名稱：：一種水楊酸凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及藥物新劑型及其制備方法，具體涉及一種水楊酸凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：痤瘡是一種常發(fā)于臉面部的皮膚病，是毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥，其發(fā)病與多種因素有關，如內(nèi)分泌異常、皮脂腺功能亢進，毛囊皮脂導管角化異常、毛囊內(nèi)微生物及炎癥、雄性激素分泌等。在青少年中患痤瘡比例最高，且隨著社會壓力的加大，生活節(jié)奏的加快，成年人的發(fā)病例率也在逐年上升。在美國患痤瘡比例更高，在13-18歲的青少年中，有近80%有痤瘡困擾。雖然痤瘡不是大問題，但是如果痤瘡不能及時得到有效的系統(tǒng)治療，會使平滑的皮膚變成凹凸不平的瘢痕，有些病例，如中重度痤瘡，形成瘢痕的痤瘡，暴發(fā)性痤瘡，不僅給患者造成了嚴重的精神負擔，產(chǎn)生瘢疸，面部膿腫，甚至伴有發(fā)熱和關節(jié)疼痛等全身癥狀。嚴重地影響了患者的身心健康。治療痤瘡的產(chǎn)品很多，主要有角質(zhì)層分離劑、抗微生物制劑、抗雄性激素及抑制皮脂腺功能制劑、磨擦劑、抗炎劑等。主要藥物有過氧苯甲酰、水楊酸、維A酸、抗雄性激素藥、間苯二酚及抗生素等，其中局部使用水楊酸為治療痤瘡最安全有效的手段之一。水楊酸為角質(zhì)層分離劑，可制備多種劑型的藥物。高濃度的水楊酸制劑對于過度的皮膚角質(zhì)化如尋常疣、足底疣、牛皮癬、雞眼等有去除角質(zhì)蛋白作用。低濃度的水楊酸制劑用于治療痤瘡、粉刺等，它通過多個環(huán)節(jié)對痤瘡產(chǎn)生作用抑制皮脂腺而使皮脂溢出率下降；抗毛囊皮脂導管角化，軟化、去除角質(zhì)層；抗炎等。因此在1991年美國FDA批準水楊酸作為非處方藥物，0.5~2%水楊酸產(chǎn)品為有效的非處方藥物，用于治療痤瘡等皮膚疾病，它可改善癥狀、縮短病程。水楊酸與一些其它的治療痤瘡的活性成份比，具有以下優(yōu)點(1)有效率高研究表明水楊酸對痤瘡及黑頭粉剌的療效優(yōu)于過氧苯甲酸；水楊酸治療皮膚老化及去皺紋的療效，明顯優(yōu)于羥乙酸，且副作用低于羥乙酸。(2)安全性好研究表明局部使用2%的親水醇性水楊酸凝膠不僅吸收良好，而且連續(xù)使用沒有全身性的副作用。(3)具有皮膚護理功能如去皺和脫色，F(xiàn)DA巳推薦水楊酸作為OTC藥物用于去皺，高濃度的水楊酸可安全用于有色皮膚如色素沉著，黑斑病，皮膚粗，油性并有粗孔的脫色及癥狀緩解治療。水楊酸原料為中國及美國藥典收錄品種。在國外，有關水楊酸的制劑產(chǎn)品很多，劑型有凝膠劑、軟膏、貼劑、香波、洗劑、清潔劑等，規(guī)格(水楊酸濃度)也有多種，3主要用于治療痤瘡、疣和脂溢性皮炎。研究表明它對痤瘡及黑頭粉刺的療效優(yōu)于過氧苯甲酰；水楊酸透皮吸收不受皮膚條件影響，親水性醇性基質(zhì)中吸收最好；14%的水楊酸去除表面角質(zhì)化，5%以上的濃度可用于去深層角質(zhì)化。根據(jù)《臨床藥物大全》，0.52%濃度的水楊酸治療痤瘡，安全有效，主要用于輕至中度痤瘡，因此水楊酸制劑在國外已被廣泛應用。在國內(nèi)，水楊酸的制劑有水楊酸軟膏，執(zhí)行衛(wèi)生部部頒標準1989年，為消毒防腐藥，可溶解角質(zhì)層。參照中國藥典2000年版二部《臨床用藥須知》，水楊酸用于尋常痤瘡，脂溢性皮炎等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種水楊酸凝膠劑，以豐富國內(nèi)水楊酸的劑型，方便患者的使用。本發(fā)明還要解決的一個技術(shù)問題是提供上述水楊酸凝膠劑的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種水楊酸凝膠劑，它是由如下質(zhì)量百分比的組分組成水楊酸1~10%，基質(zhì)占0.5~20%，穩(wěn)定劑0.01~0.02%，其余為溶劑。上述水楊酸凝膠劑粘度為4-40Pa-S。其中，所述的基質(zhì)為天然膠類、維生素衍生物類、非纖維素多糖類、合成聚合物類和改性淀粉類中的任意一種或幾種。所述的天然膠類為果膠、魔芋膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、交叉菜膠、瓜耳樹膠和刺槐豆膠中的任意一種或幾種。所述的維生素衍生物類為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的任意一種或幾種。所述的非纖維素多糖類為殼多糖、脫乙酰殼多糖、半乳糖和甘露糖中的任意一種或幾種。所述的合成聚合物類為聚乙烯醇、卡波姆和聚乙二醇中的任意一種或幾種。所述的改性淀粉類為預交化淀粉或淀粉甘油。其中，所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和二乙三胺五乙酸中的任意一種。其中，所述的溶劑為醇、或醇與水的混合物。所述的醇為乙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇和異丁醇中的任意一種或幾種。上述水楊酸凝膠劑的制備方法，包括如下步驟(1)將配方量的水楊酸加入醇內(nèi)溶解，得水楊酸醇溶液；(2)將配方量的基質(zhì)和穩(wěn)定劑在水或醇內(nèi)分散均勻；(3)將步驟(1)和步驟(2)得到的混合液混合均勻，溶脹，靜置，得水楊酸凝膠。其中，步驟(1)或(2)所述的醇為乙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇和異丁醇中的任意一種或幾種。其中，其中制備方法的關鍵是基質(zhì)分散要均勻，盡量不要有團塊，這是保證膠體透明均勻的關鍵。本發(fā)明的水楊酸凝膠劑的使用方法為局部外用，溫水清洗患部后，取適量本品均勻涂于患處一薄層，每日2次，建議夜間使用。有益效果本發(fā)明的水楊酸凝膠采用了高分子成膠材料，適用于輕、中度痤瘡的治療，與傳統(tǒng)的軟膏相比，具有如下優(yōu)點(1)物理穩(wěn)定性好軟膏基質(zhì)對pH要求苛刻，對酸性藥物很不穩(wěn)定，易出現(xiàn)發(fā)泡、分層等現(xiàn)象，有效期短。而水楊酸凝膠外觀透明，均勻，物理穩(wěn)定性好。(2)與皮膚親和性好，穿透能力強，使療效增強。(3)使用舒適痤瘡病人皮脂腺功能過強，多為油脂性皮膚，軟膏基質(zhì)會使病人感覺油膩而不舒服。而用凝膠劑會感覺比較舒服，會有干爽的感覺。(4)本發(fā)明的水楊酸凝膠劑制備方法簡單易行，易于產(chǎn)業(yè)化，具有很好的前景，會帶來較好的社會效益和經(jīng)濟效益。具體實施例方式根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領域的技術(shù)人員應理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。實施例1:配方水楊酸2%，基質(zhì)占3%，穩(wěn)定劑0.01%，具體配方見表l。表1實施例1的水楊酸凝膠劑的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和1，2-丙二醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將乙二胺四乙酸二鈉和羥丙纖維素攪拌均勻分散于熱純化水中。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續(xù)攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為4-6Pa-S。實施例2:配方水楊酸4%，基質(zhì)占1%，穩(wěn)定劑0.02%，具體配方見表2。表2實施例2的水楊酸凝膠劑的配方原輔料名稱每10g含量水楊酸0.4g丙三醇5g95%乙醇2ml瓊脂O.lg乙二胺四乙酸鈣二鈉0.002g水補足至10g制備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和丙三醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將乙二胺四乙酸二鈉與瓊脂溶于熱水中成膠狀。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續(xù)攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為20-40Pa-S。實施例3:配方水楊酸6%，基質(zhì)占15%，穩(wěn)定劑0.01%，具體配方見表2。制備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和1,2-丙二醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將聚乙烯醇溶于熱水中，并快速將乙基纖維素均勻分散于熱溶液中。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續(xù)攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為8-20Pa-S。6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例4:穩(wěn)定性研究。取實施例l制備的水楊酸凝膠做穩(wěn)定性實驗。經(jīng)影響因素試驗，初步證明水楊酸凝膠對光和高溫(60°C)及低溫基本穩(wěn)定；經(jīng)加速試驗考察，水楊酸凝膠在40i2。C,RH75。/oi5。/。條件下，加速試驗六個月，水楊酸凝膠的質(zhì)量沒有明顯變化；水楊酸凝膠在上市包裝條件下，長期試驗考察24個月，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。若以復合軟管包裝，并在40士2。C,RH75Yci5。/。條件下做加速試驗考察6個月、長期穩(wěn)定性試驗的考察，水楊酸凝膠的質(zhì)量沒有明顯的變化。根據(jù)各項穩(wěn)定性試驗結(jié)果，以及劑型、處方的特點，確定保存條件為密封，在陰涼處保存；有效期暫定二年。實施例5:藥理研究。實驗就水楊酸凝膠對豚鼠皮膚的刺激性進行了試驗，結(jié)果表明豚鼠正常皮膚和破損皮膚一次和連續(xù)7天涂用水楊酸凝膠后，未見皮膚刺激性反應，表明水楊酸凝膠對皮膚無明顯刺激性反應。實驗對水楊酸凝膠進行了豚鼠皮膚過敏試驗，結(jié)果表明豚鼠局部皮膚反復多次涂用水楊酸凝膠后未見過敏反應。實施例4:臨床研究。本試驗根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)藥物臨床研究批件，批件號為2003L00727,對實施例1制備的2%水楊酸凝膠治療尋常痤瘡的療效和安全性進行了臨床試驗。240例符合要求的受試者參加了此項試驗，6例受試者脫落。脫落率為2.5%。234名受試者完成了6周治療觀察試驗組118例，對照組116例；236例有療效記錄試驗組118例，對照組118例，238例被納入安全性分析，其中試驗組和對照組各119例。治療前兩組的年齡、性別及病情的嚴重程度均無統(tǒng)計學差異，試驗結(jié)果顯示(1)2%水楊酸凝膠組在治療后的2、4、6周時的總有效率分別為6.78%、40.68%、67.79%，5%過氧苯甲酰凝膠組在治療后的2、4、6周時的有效率分別為6.90%、43.97%、71.55%，兩組之間療效差別無統(tǒng)計學意義，兩組藥物起效時間及療效相似。(2)其中炎癥性皮損和非炎癥性皮損，在治療后第2、4、6周各時間點，兩組的皮損計數(shù)情況、皮損下降率比較，差別均無統(tǒng)計學意義。表明兩組藥物對炎癥性和非炎癥性痤瘡的治療效果是相似的。(3)皮膚不良反應表現(xiàn)為輕度到中度的局部刺激有紅斑、脫屑、干燥、灼痛及瘙癢，皮膚不良反應發(fā)生率2%水楊酸凝膠組為20.17%和5%過氧苯甲酰凝膠組為12.61%，兩組的不良反應發(fā)生率均較低，且兩組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.1606)。2%水楊酸凝膠組皮膚脫屑發(fā)生率明顯高于5%過氧苯甲酰凝膠組，分別為13.45%和3.36%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0086)。皮膚的脫屑反應可能與水楊酸具有較顯著的角質(zhì)剝脫和抗粉刺作用有關，且脫屑反應為輕微，患者均能良好耐受。所發(fā)生的不良反應大多數(shù)為輕度，繼續(xù)用藥或暫時減少用藥次數(shù)后自行緩解，不影響繼續(xù)治療。在試驗過程中，有4例患者因不良反應較重退出試驗，其中2%水楊酸凝膠組1例、5%過氧苯甲酰凝膠組3例，均因紅斑、灼痛、瘙癢明顯而退出。(4)治療過程中兩組均無全身不良反應及嚴重不良事件發(fā)生。兩組治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢査均無有臨床意義的異常改變，兩組間差別無統(tǒng)計學意義。結(jié)論多中心、隨機、盲法、有效藥物平行對照試驗的臨床結(jié)果表明2%水楊酸凝膠治療以粉刺為主的輕、中度痤瘡安全、有效。權(quán)利要求1、一種水楊酸凝膠劑，其特征在于它是由如下質(zhì)量百分比的組分組成水楊酸1～10％，基質(zhì)占0.5～20％，穩(wěn)定劑0.01～0.02％，其余為溶劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的基質(zhì)為天然膠類、維生素衍生物類、非纖維素多糖類、合成聚合物類和改性淀粉類中的任意一種或幾種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的天然膠類為果膠、魔芋膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、交叉菜膠、瓜耳樹膠和剌槐豆膠中的任意一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的維生素衍生物類為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的任意一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的非纖維素多糖類為殼多糖、脫乙酰殼多糖、半乳糖和甘露糖中的任意一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的合成聚合物類為聚乙烯醇、卡波姆和聚乙二醇中的任意一種或幾種。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的改性淀粉類為預交化淀粉或淀粉甘油。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和二乙三胺五乙酸中的任意一種。。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特征在于所述的溶劑為醇、或醇與水的混合物。10、權(quán)利要求1所述的水楊酸凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將配方量的水楊酸加入醇內(nèi)溶解，得水楊酸醇溶液；(2)將配方量的基質(zhì)和穩(wěn)定劑在水或醇內(nèi)分散均勻；(3)將步驟(1)和步驟(2)得到的混合液混合均勻，溶脹，靜置，得水楊酸凝膠。全文摘要本發(fā)明公開了一種水楊酸凝膠劑，它是由如下質(zhì)量百分比的組分組成水楊酸1～10％，基質(zhì)占0.5～20％，穩(wěn)定劑0.01～0.02％，其余為溶劑。本發(fā)明還公開了上述水楊酸凝膠劑的制備方法。本發(fā)明的水楊酸凝膠采用了高分子成膠材料，具有如下優(yōu)點物理穩(wěn)定性好；與皮膚親和性好，穿透能力強，使療效增強；使用舒適；制備方法簡單易行，易于產(chǎn)業(yè)化，具有很好的前景，會帶來較好的社會效益和經(jīng)濟效益。文檔編號A61K9/00GK101664379SQ20091018345公開日2010年3月10日申請日期2009年9月22日優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日發(fā)明者楊倬英,陶月寶,鮑曉芳申請人:南京白敬宇制藥有限責任公司