專利名稱：尼麥角林鼻粉劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種尼麥角林鼻粉劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
血管性癡呆癥(VD)近年來(lái)呈現(xiàn)出迅速上升之勢(shì)，隨著城市化和老齡化趨勢(shì)加重， 中國(guó)老年人口已經(jīng)超過(guò)1.2億人，老年疾病的發(fā)病率也逐年提高。而隨著居民收入的提高， 使得老年人對(duì)生活質(zhì)量的要求也隨之提高。在此趨勢(shì)下，對(duì)諸如血管性癡呆等疾病的治療 藥物的需求也大幅提高。VD癥是一種機(jī)能下降，需要長(zhǎng)期服藥治療的疾病，隨著社會(huì)發(fā)展和 人們對(duì)于這類疾病重視程度的提高，對(duì)治療藥物的需求不斷增長(zhǎng)。在對(duì)醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果中 顯示，8. 16%的醫(yī)生認(rèn)為這類市場(chǎng)藥物供給嚴(yán)重不足，63. 2%的醫(yī)生認(rèn)為市場(chǎng)供給不足。
尼麥角林是意大利愛(ài)寶藥廠首先開發(fā)的半合成麥角堿衍生物，屬于神經(jīng)系統(tǒng)藥 物，具有a受體阻滯作用和血管擴(kuò)張作用；可加強(qiáng)腦細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄 糖的利用；可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的轉(zhuǎn)換而增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)；加強(qiáng)腦部蛋白質(zhì)生物合成，改 善腦功能，從而對(duì)血管性癡呆具有良好的治療作用，是直接對(duì)腦部起作用的藥物。
尼麥角林為淡黃色結(jié)晶性粉末，穩(wěn)定性差，在乙酸或丙酮中易溶，在水中不溶，在 氯仿或苯中溶解，在乙醚中微溶。目前，尼麥角林已上市的品種有片劑、緩釋顆粒劑、膠囊 劑、粉針劑和注射液。有報(bào)道其口腔崩解片已完成臨床前研究。尼麥角林口服制劑生物利用 度低，黏膜給藥可以大大提高其生物利用度，同時(shí)也減少使用劑量，從而減少不良反應(yīng)。與 注射劑相比，黏膜給藥方法簡(jiǎn)便，病人可自行完成用藥，在病人不能自主用藥時(shí)，可由家人 給其用藥，使用方便，順應(yīng)性好。由于尼麥角林是直接對(duì)腦部起作用的藥物，因此鼻腔給藥 是比其他給藥方式有更快捷、更有效地直接到達(dá)腦靶向的途徑。但截至目前，尚未見(jiàn)有關(guān)尼 麥角林黏膜給藥的報(bào)道， 鼻腔作為全身治療的給藥途徑，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中已具有悠久歷史。20世紀(jì)80年代以 后鼻黏膜給藥的研究領(lǐng)域非?；钴S，有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道不斷增多，特別是對(duì)于一些蛋白質(zhì)和 多肽類藥物，鼻黏膜給藥將有可能成為取代長(zhǎng)期注射的有效方法。另外，由于鼻黏膜在解剖 生理與腦部存在獨(dú)特的聯(lián)系，是實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥的有效途徑。經(jīng)鼻黏膜進(jìn)腦給藥的基礎(chǔ)研 究是近年鼻腔給藥新劑型研究的新熱點(diǎn)。目前，已報(bào)道的鼻黏膜給藥的藥物有蛋白質(zhì)和多 肽類藥物，如黃體生成素釋放激素、胰島素等；口服難以吸收的藥物，如慶大霉素、頭孢唑啉 等抗生素；在胃腸道很不穩(wěn)定以及明顯受胃黏膜和肝臟首過(guò)效應(yīng)影響的藥物，如納洛酮、毒 扁豆堿等。已上市的鼻腔給藥制劑有十幾種，其中一些藥物的鼻腔給藥系統(tǒng)在很多國(guó)家已 獲得專利。 人體鼻腔的總?cè)莘e是15ml，壁上都有鼻黏膜，其面積約為150cm2，厚度為2 5mm， 鼻黏膜上還有眾多的纖毛，可增加藥物吸收的有效面積，鼻腔前部的黏膜比底部和鼻竇內(nèi) 粘膜厚，血管密集，是藥物吸收的主要區(qū)域。鼻上皮細(xì)胞下有許多大而多孔的毛細(xì)血管和豐 富的淋巴網(wǎng)，血管的內(nèi)膜具有網(wǎng)格空隙，可以使體液迅速通過(guò)血管壁。藥物經(jīng)鼻腔毛細(xì)血管 吸收后，直接進(jìn)入體循環(huán)，而不經(jīng)過(guò)門-肝系統(tǒng)，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)。鼻黏膜表面覆蓋黏液層，它起著防止異物進(jìn)入的屏障作用。隨著纖毛的運(yùn)動(dòng)，黏液層以5mm/min的速度向鼻 甲和鼻咽部運(yùn)動(dòng)，從而減少藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間，這是藥物粉末或溶液很容易迅速被 清除的原因。黏液層中所含的蛋白水解酶是影響藥物鼻腔吸收的重要因素之一。鼻腔粘液 的pH值為5.5 6.5(平其能.現(xiàn)代藥劑學(xué).北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1998,526-529)， 是蛋白水解酶的最適pH值，若采用改變黏液pH值的方法來(lái)抑制蛋白水解酶的活性，可能會(huì) 增大細(xì)菌感染的可能性。鼻腔黏膜中有一部分為嗅神經(jīng)上皮粘膜，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外 界接觸的最薄弱的環(huán)節(jié)，它的屏障作用比血腦屏障小得多，有利于難以透過(guò)血腦屏障的藥 物直接進(jìn)入顱內(nèi)，達(dá)到腦靶向。 鼻腔給藥的優(yōu)點(diǎn)(1)藥物經(jīng)鼻腔給藥后，可起局部作用，也可經(jīng)鼻黏膜吸收進(jìn)入 體循環(huán)，或達(dá)到腦靶向。(2)藥物吸收迅速，給藥后起效時(shí)間快。(3)避免了口服時(shí)胃腸道的 降解作用和肝臟的首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高。部分小分子藥物其生物利用度接近靜注[2]。 (4)對(duì)于胃腸道中容易破壞，極性大且難以吸收的小分子藥物，鼻黏膜能很好的吸收；而分 子量大的多肽類、蛋白類藥物，則在吸收促進(jìn)劑存在的情況下也能較好的吸收。(5)易被患 者接受，順應(yīng)性好，適用于需進(jìn)行長(zhǎng)期用藥的患者，對(duì)兒童、吞咽困難及昏迷患者較為方便。
藥物在鼻黏膜的吸收一般認(rèn)為是被動(dòng)吸收過(guò)程，分子量小于1000的藥物，脂溶性 藥物容易被吸收，生物利用度高， 一般可接近100% ，血藥濃度與靜脈注射相似。藥物可以經(jīng) 鼻黏膜給藥后，通過(guò)嗅神經(jīng)與嗅黏膜上皮兩條通路直接吸收入腦，且具體吸收通路的選擇 有藥物依賴性。嗅神經(jīng)通路是病毒進(jìn)入腦的主要通路，病毒被嗅神經(jīng)元軸突末梢攝取，在神 經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)隨軸漿流動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至嗅球，進(jìn)而到達(dá)嗅腦。其中，嗅球也是藥物經(jīng)鼻腔吸收進(jìn)入腦 的必經(jīng)之路。嗅黏膜上皮通路是多數(shù)小分子經(jīng)鼻腔吸收入腦的途徑，且吸收速度較嗅神經(jīng) 通路快。借助胞飲或擴(kuò)散作用，藥物分子經(jīng)粘膜上皮嗅神經(jīng)元受體細(xì)胞以外的其它區(qū)域，進(jìn) 入支持細(xì)胞和腺細(xì)胞，也可穿過(guò)細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞間液。 影響藥物鼻黏膜吸收的因素(1)鼻黏膜的生理屏障包括鼻黏膜厚度、水溶性細(xì) 胞間隙、黏膜的脂質(zhì)雙分子層等。(2)藥物的理化性質(zhì)包括藥物的脂溶性、分子量、電荷、 溶液pH值和滲透壓等。藥物的脂溶性是影響鼻黏膜吸收的重要因素，一般認(rèn)為脂溶性大的 藥物容易吸收。藥物的相對(duì)分子量大小與鼻黏膜吸收有密切關(guān)系， 一般來(lái)說(shuō)藥物相對(duì)分子 量越大，親水性越強(qiáng)，越不易被吸收。Hussain認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量小于300的藥物可以通過(guò) 鼻黏膜中的水溶性通道迅速吸收而不受其他因素的影響；相對(duì)分子質(zhì)量大于300的藥物， 鼻黏膜的吸收程度與藥物分子量有著密切的關(guān)系；相對(duì)分子質(zhì)量超過(guò)1000的藥物，在沒(méi)有 吸收促進(jìn)劑的存在下，生物利用度通常小于5% 。分子在非離解的pH條件下吸收最好，部分 離解時(shí)吸收較好，如果完全離解后，吸收最差。pH值除了影響藥物的分子型和離子型的比例 外，還可以影響藥物的溶解度和鼻纖毛的清除率。此外，溶液的滲透壓也可影響鼻纖毛運(yùn)動(dòng) 的頻率。(3)制劑因素制劑中藥物的濃度影響藥物的吸收，一般隨藥物的濃度增加，吸收 增大。增加藥物溶液的黏度，可以降低鼻纖毛的清除率，延長(zhǎng)藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間，提 高生物利用度。另外，劑型的不同對(duì)鼻腔吸收影響很大。如滴鼻液若僅是局部治療作用，則 起效快，但對(duì)全身治療而言，其生物利用度比噴霧劑和粉霧劑低。同時(shí)，鼻腔給藥的裝置對(duì) 鼻吸收量影響很大，主要是決定藥物在鼻腔中的吸收部位。 在胃腸道易被失活和具有明顯肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物，可以考慮采用鼻腔給藥。若 藥物相對(duì)分子質(zhì)量小于1000，脂溶性大，可以直接制成鼻腔給藥制劑。相對(duì)分子質(zhì)量較大的肽類和蛋白質(zhì)類藥物，應(yīng)當(dāng)加入適當(dāng)?shù)拇偻竸?，以提高生物利用度。為了克服鼻黏膜與藥物 接觸時(shí)間短的缺點(diǎn)，可以選用具有生物黏附性的親水凝膠或微球制劑，篩選出不具纖毛毒 性、對(duì)患者呼吸保護(hù)功能無(wú)影響的制劑處方。 盡管在現(xiàn)有技術(shù)中公開了尼麥角林片劑、緩釋顆粒劑、膠囊劑、粉針劑和注射液， 但是尚無(wú)文獻(xiàn)公開尼麥角林鼻粉劑，特別是穩(wěn)定性好、鼻腔給藥腦靶向、使用方便、順應(yīng)性 好、起效快、生物利用度高的尼麥角林鼻粉劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明通過(guò)對(duì)尼麥角林鼻粉劑的研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種使用方便、順應(yīng)性好、 腦靶向作用、起效快、生物利用度高的尼麥角林鼻粉劑，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的不 足。 本發(fā)明的目的之一是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便、順應(yīng)性好、腦靶向作用、起效 快、生物利用度高的尼麥角林鼻粉劑。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述尼麥角林鼻粉劑的制備方法。 具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種尼麥角林干粉與載體干粉以膠囊或泡囊的形式，使 用Helioeast干粉給藥裝置，將霧化尼麥角林噴至鼻腔，通過(guò)鼻腔黏膜吸收腦靶向給藥治 療VD的鼻粉劑及其制備方法。 針對(duì)本發(fā)明目的而使用的上述尼麥角林干粉是以本領(lǐng)域中已知的方法通過(guò)適當(dāng) 的研磨及/或過(guò)篩而制得；其在鼻粉劑中的重量份數(shù)為1 16，優(yōu)選地1 4重量份，特別 優(yōu)選地2重量份；其最大平均粒徑可達(dá)到250 ii m，優(yōu)選為介于80 220 y m之間，特別優(yōu)選 為介于120 180iim之間。 針對(duì)本發(fā)明目的而使用的上述載體干粉是以本領(lǐng)域中已知的方法通過(guò)適當(dāng)?shù)难?磨及/或過(guò)篩而制得。本發(fā)明使用的載體粉末也可以通過(guò)將不同重量份、不同平徑粒徑的 載體混合而得的載體的混合物。 可用于本發(fā)明的生理上可接受的載體包括但不限于單糖類(例如葡萄糖、果糖 或阿拉伯糖)、雙糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖類(例如葡聚糖、 糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇類(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、環(huán)糊精類(例 如a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、甲基-e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精)、氨基酸 類(例如甘氨酸、鹽酸精氨酸)或鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物，優(yōu)選為使用 氨基酸類、單糖類、雙糖類、鹽類、多元醇類、環(huán)糊精類，且更優(yōu)選為使用氨酸類、雙糖類、環(huán) 糊精類，特別優(yōu)選為使用甘氨酸與P-環(huán)糊精或乳糖與e-環(huán)糊精。針對(duì)本發(fā)明的目的，甘 氨酸與e-環(huán)糊精為尤其優(yōu)選的載體。 本發(fā)明生理可接受的載體粉末的最大平均粒徑可達(dá)到250ym，優(yōu)選為介于80 220iim之間，特別優(yōu)選為介于120 180iim之間。 用于本發(fā)明生物可接受的載體在鼻粉劑中的重量份為15 45，優(yōu)選地為20 30 重量份，特別優(yōu)選地為甘氨酸25重量份與13 -環(huán)糊精2重量份。 本發(fā)明使用的Helioeast干粉給藥裝置是一種鼻腔噴霧給藥器，它包括一根鼻藥 管、二個(gè)手柄、一個(gè)藥囊倉(cāng)和一個(gè)操作泵壓裝置，鼻藥管在藥囊倉(cāng)的上部并與藥囊倉(cāng)相通相 連，2個(gè)手柄安裝在鼻藥管的兩側(cè)，操作泵壓裝置安裝在藥囊倉(cāng)的底部并與藥囊倉(cāng)相通相連。 本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑的制備方法為稱取尼麥角林原料藥，粉碎，過(guò)篩，制成為 達(dá)到本發(fā)明目的所需的尼麥角林干粉。另稱取載體，粉碎，過(guò)篩，制成為達(dá)到本發(fā)明目的所 需的載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干粉混合均勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻 的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 上述特制的干粉填充器如附圖所示，它包括粉末飼料器1、計(jì)量盤2、落料器3和聯(lián) 動(dòng)裝置4，粉末飼料器1包括藥料槽5、轉(zhuǎn)軸軸套6、轉(zhuǎn)軸7和下料刮板8，轉(zhuǎn)軸7套在轉(zhuǎn)軸軸 套6之中、正視縱向安裝在藥料槽5內(nèi)、計(jì)量盤2之上，下料刮板8呈長(zhǎng)方框形、固定在轉(zhuǎn)軸 7上、其框長(zhǎng)度略小于藥料槽5縱向內(nèi)徑、其框?qū)挾嚷孕∮谵D(zhuǎn)軸7與定量板9之間的距離，計(jì) 量盤2包括定量板9和底板10、通過(guò)若干個(gè)螺母19安裝在膠囊填充機(jī)上，定量板9在底板 10之上、安裝在粉末飼料器1的底部、可以在水平方向往復(fù)移動(dòng)，定量板9和底板10的一端 在與轉(zhuǎn)軸7平行方向上開有若干個(gè)數(shù)量相同的貫穿的粉孔11或囊孔20，落料器3包括落 料桿12、落料桿板13、彈簧14和落料導(dǎo)柱15，落料器3安裝在底板10開有囊孔20 —端的 上方、并通過(guò)若干個(gè)螺母17與膠囊填充機(jī)連接，落料器3內(nèi)在與囊孔20相同位置的上方設(shè) 有與囊孔20數(shù)量相同的落料導(dǎo)柱15，落料導(dǎo)柱15通過(guò)螺母16與落料桿板13和落料桿12 連接并固定在落料器3中，落料導(dǎo)柱15安裝在彈簧14之中并與彈簧14一同連在落料桿12 下方，定量板9通過(guò)若干個(gè)螺母18與聯(lián)動(dòng)裝置4連接并與轉(zhuǎn)軸7和落料桿12聯(lián)動(dòng)。轉(zhuǎn)軸7 的轉(zhuǎn)動(dòng)可采用減速電機(jī)或齒輪齒條等傳動(dòng)裝置與膠囊填充機(jī)聯(lián)動(dòng)；定量板9的水平方向往 復(fù)移動(dòng)可采用氣缸推動(dòng)，也可以利用膠囊填充機(jī)上的沖桿運(yùn)動(dòng)裝置進(jìn)行聯(lián)動(dòng)；落料桿12的 上下垂直運(yùn)動(dòng)可利用膠囊填充機(jī)上的沖桿裝置進(jìn)行聯(lián)動(dòng)。
本發(fā)明有益的效果 1、本發(fā)明提供了一種通過(guò)鼻腔黏膜噴霧給藥腦靶向治療VD的尼麥角林鼻粉劑。
2、本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑的穩(wěn)定性顯著提高在高溫(6(TC)、高濕(25°C、 RH92. 5%)及光照(4500LX)條件下放置10天，在40°C 、 RH75 %條件下放置6個(gè)月和在 25t:、RH65X條件下放置36個(gè)月，本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑的外觀，性狀、雜質(zhì)和含量等考核 指標(biāo)顯著優(yōu)于尼麥角林溶液劑和注射液，穩(wěn)定性顯著提高。 3、本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑安全性好以蟾蜍上腭黏膜為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分別采用離體 和在體兩種方法考察尼麥角林原料藥及本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑對(duì)鼻纖毛的毒性。離體試驗(yàn)
結(jié)果表明，尼麥角林對(duì)蟾蜍上腭黏膜纖毛有一定毒性，但這種毒性是可逆的，不會(huì)對(duì)纖毛造 成永久損傷。在體試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑對(duì)蟾蜍上腭黏膜基本無(wú)毒性，安全 性好。 4、本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑藥效顯著以尼麥角林片和尼麥角林靜脈注射劑為對(duì) 照，以抗血栓形成為藥效考核指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑對(duì)大鼠血栓形成 的抑制作用與尼麥角林靜脈注射劑相似，但顯著優(yōu)于尼麥角林片。 5、本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑生物利用度高以尼麥角林片和尼麥角林靜脈注射劑為 對(duì)照，以血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、血漿峰濃度、藥一時(shí)曲線下面積等為考核指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果表明， 本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑的生物利用度與尼麥角林靜脈注射劑相似，但顯著高于尼麥角林 片，吸收分布快，起效迅速，生物利用度高。 6、本發(fā)明尼麥角林鼻粉劑使用方便、順應(yīng)性好，特別適合VD患者長(zhǎng)期使用。


圖1是微粉微量膠囊填充裝置正視剖面圖。
圖2是微粉微量膠囊填充裝置俯視圖。 其中1是粉末飼料器，2是計(jì)量盤，3是落料器，4是聯(lián)動(dòng)裝置，5是藥料槽，6是轉(zhuǎn)軸 軸套，7是轉(zhuǎn)軸，8是下料刮板，9是定量板，10是底板，11是粉孔，12是落料桿，13是落料桿 板，14是彈簧，15是落料導(dǎo)柱，16、 17、 18、 19是螺母，20是囊孔。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，應(yīng)當(dāng)理解為下
列實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)而做出的修
改或替換都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。 實(shí)施例1 尼麥角林 2g 甘氨酸 25g |3 -環(huán)糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸25g 和！3-環(huán)糊精2g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例2 尼麥角林 2g 乳糖 25g |3 -環(huán)糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖25g 和！3-環(huán)糊精2g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例3 尼麥角林 2g 葡萄糖 25g |3 -環(huán)糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取葡萄糖25g 和！3-環(huán)糊精2g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均 勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例4 尼麥角林 2g 甘露醇 25g |3 -環(huán)糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇25g 和！3-環(huán)糊精2g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例5 尼麥角林 2g 氯化鈉 25g P -環(huán)糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉25g 和！3-環(huán)糊精2g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例6 尼麥角林 2g 甘氨酸 25g 糊精 2g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸25g
和糊精2g，粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特
制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例7 尼麥角林 2g 甘氨酸 28g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸28g，
粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填
充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例8 尼麥角林 2g 乳糖 28g _
制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖28g，粉
碎過(guò)IOO目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填
充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例9 尼麥角林 2g 葡萄糖 28g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取葡萄糖
28g，粉碎過(guò)IOO篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干
粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例10 尼麥角林 2g 氯化鈉 28g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉28g，
粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填
充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例11 尼麥角林 2g P-環(huán)糊精 28g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取P-環(huán)糊
精28g，粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的
干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例12 尼麥角林 2g 甘露醇 28g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林2g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇28g，
粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填
充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例13 尼麥角林 4g 甘氨酸 22g
e-環(huán)糊精 4g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸22g 和！3-環(huán)糊精4g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例14
尼麥角林 4g
乳糖 22g
P-環(huán)糊精 4g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖22g和
e-環(huán)糊精4g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，
使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例15 尼麥角林 4g 氯化鈉 22g P-環(huán)糊精 4g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉22g 和！3-環(huán)糊精4g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例16 尼麥角林 4g 甘露醇 22g P-環(huán)糊精 4g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇22g 和！3-環(huán)糊精4g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例17 尼麥角林 8g 甘氨酸 16g P-環(huán)糊精 6g _ 制成 1000支
制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸16g 和！3-環(huán)糊精6g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例18
尼麥角林 8g
乳糖 16g
P-環(huán)糊精 6g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖16g 和！3-環(huán)糊精6g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例19
尼麥角林 8g
氯化鈉 16g
P-環(huán)糊精 6g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉16g 和！3-環(huán)糊精6g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例20 尼麥角林 8g 葡萄糖 16g P-環(huán)糊精 6g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取葡萄糖16g 和！3-環(huán)糊精6g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均
勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例21
尼麥角林 8g
甘露醇 16g
P-環(huán)糊精 6g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇16g 和e-環(huán)糊精6g，粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻， 使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例22
尼麥角林 4g
甘氨酸 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸
26g，粉碎過(guò)IOO篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干
粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例23 尼麥角林 4g 乳糖 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖26g，
粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填
充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例24 尼麥角林 4g 氯化鈉 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉
26g，粉碎過(guò)IOO篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干
粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例25 尼麥角林 4g 葡萄糖 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取葡萄糖 26g，粉碎過(guò)IOO篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干
粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
實(shí)施例26
尼麥角林 4g
甘露醇 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇26g， 粉碎過(guò)IOO目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例27 尼麥角林 4g P -環(huán)糊精 26g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林4g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取e-環(huán)糊
精26g，粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的
干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例28 尼麥角林 8g 甘氨酸 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘氨酸
22g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的
干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例29 尼麥角林 8g 乳糖 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取乳糖22g，
粉碎過(guò)IOO目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉
填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例30 尼麥角林 8g 氯化鈉 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取氯化鈉
22g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的
干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例31 尼麥角林 8g 葡萄糖 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100篩，得尼麥角林干粉。另稱取葡萄糖22g，粉碎過(guò)100目篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干粉
填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例32 尼麥角林 8g 甘露醇 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取甘露醇 22g，粉碎過(guò)IOO篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的干
粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。 實(shí)施例33 尼麥角林 8g |3 -環(huán)糊精 22g _ 制成 1000支 制備方法稱取尼麥角林8g，粉碎過(guò)100目篩，得尼麥角林干粉。另稱取e-環(huán)糊 精22g，粉碎過(guò)100篩，得載體干粉。將尼麥角林干粉與載體干混充分混合均勻，使用特制的 干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中，包裝，即得。
權(quán)利要求
尼麥角林鼻粉劑，其特征在于它是以尼麥角林干粉與載體干粉以膠囊或泡囊的形式，使用Helioeast干粉給藥裝置，將霧化尼麥角林噴至鼻腔，通過(guò)鼻腔黏膜吸收腦靶向給藥治療血管性癡呆癥的制劑；所述的尼麥角林干粉，其在鼻粉劑中的重量份數(shù)為1～16，其粒徑為80～250μm；所述的載體為單糖類(包括葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖類(包括乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖類(包括葡聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇類(包括山梨醇、甘露醇、木糖醇)、環(huán)糊精類(包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、氨基酸類(包括甘氨酸、鹽酸精氨酸)或鹽類(包括氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物；所述的載體干粉，其在鼻粉劑中的重量份數(shù)為15～45，其粒徑為80～250μm；所述的Helioeast干粉給藥裝置是一種鼻腔噴霧給藥器，它包括一根鼻藥管、二個(gè)手柄、一個(gè)藥囊倉(cāng)和一個(gè)操作泵壓裝置，鼻藥管在藥囊倉(cāng)的上部并與藥囊倉(cāng)相通相連，2個(gè)手柄安裝在鼻藥管的兩側(cè)，操作泵壓裝置安裝在藥囊倉(cāng)的底部并與藥囊倉(cāng)相通相連。
2. 尼麥角林鼻粉劑制備方法，其特征在于它是稱取尼麥角林原料藥，粉碎，過(guò)篩，制成尼麥角林干粉；另稱取載體，粉碎，過(guò)篩，制成載體干粉；將尼麥角林干粉與載體干粉混合均勻，使用特制的干粉填充器將混合均勻的干粉填充入膠囊或泡囊中；所述的特制干粉填充器包括粉末飼料器(1)、計(jì)量盤(2)、落料器(3)和聯(lián)動(dòng)裝置(4)，粉末飼料器(1)包括藥料槽(5)、轉(zhuǎn)軸軸套(6)、轉(zhuǎn)軸(7)和下料刮板(S)，轉(zhuǎn)軸(7)套在轉(zhuǎn)軸軸套(6)之中、正視縱向安裝在藥料槽(5)內(nèi)、計(jì)量盤(2)之上，下料刮板(8)呈長(zhǎng)方框形、固定在轉(zhuǎn)軸(7)上、其框長(zhǎng)度略小于藥料槽(5)縱向內(nèi)徑、其框?qū)挾嚷孕∮谵D(zhuǎn)軸(7)與定量板(9)之間的距離，計(jì)量盤(2)包括定量板(9)和底板(10)、通過(guò)若干個(gè)螺母(19)安裝在膠囊填充機(jī)上，定量板(9)在底板(10)之上，定量板(9)安裝在粉末飼料器(1)的底部、可以在水平方向往復(fù)移動(dòng)，定量板(9)和底板(10)的一端在與轉(zhuǎn)軸(7)平行方向上開有若干個(gè)數(shù)量相同的貫穿的粉孔(11)或囊孔(20)，落料器(3)包括落料桿(12)、落料桿板(13)、彈簧(14)和落料導(dǎo)柱(15)，落料器(3)安裝在底板(10)開有囊孔(20) —端的上方、并通過(guò)若干個(gè)螺母(17)與膠囊填充機(jī)連接，落料器(3)內(nèi)在與囊孔(20)相同位置的上方設(shè)有與囊孔(20)數(shù)量相同的落料導(dǎo)柱(15)，落料導(dǎo)柱(15)通過(guò)螺母(16)與落料桿板(13)和落料桿(12)連接并固定在落料器(3)中，落料導(dǎo)柱(15)安裝在彈簧(14)之中并與彈簧(14) 一同連在落料桿(12)下方，定量板(9)通過(guò)若干個(gè)螺母(18)與聯(lián)動(dòng)裝置(4)連接并與轉(zhuǎn)軸(7)和落料桿(12)聯(lián)動(dòng)，轉(zhuǎn)軸(7)的轉(zhuǎn)動(dòng)采用減速電機(jī)或齒輪齒條傳動(dòng)裝置，定量板(9)的水平方向往復(fù)移動(dòng)采用氣缸推動(dòng)或利用膠囊填充機(jī)上的沖桿運(yùn)動(dòng)裝置進(jìn)行聯(lián)動(dòng)，落料桿(12)的上下垂直運(yùn)動(dòng)利用膠囊填充機(jī)上的沖桿裝置進(jìn)行聯(lián)動(dòng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了尼麥角林鼻粉劑及其制備方法。本發(fā)明的尼麥角林鼻粉劑是以尼麥角林干粉與載體干粉以膠囊或泡囊的形式，使用Helioeast干粉給藥裝置，將霧化尼麥角林噴至鼻腔，通過(guò)鼻腔黏膜吸收腦靶向給藥治療血管性癡呆癥的制劑，它含有1～16重量份數(shù)的粒徑為80～250μm的尼麥角林干粉和15～45重量份數(shù)的粒徑為80～250μm載體干粉。本發(fā)明的尼麥角林鼻粉劑使用方便、順應(yīng)性好、腦靶向作用起效快、生物利用度高。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101716164SQ20091018678
公開日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者劉孝樂(lè), 朱丹 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司