專利名稱：：康普瑞丁磷酸二鈉的凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及康普瑞丁磷酸二鈉的穩(wěn)定制劑，具體是康普瑞丁磷酸二鈉的凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：—百多年前人們就發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織較正常組織富含血管。1971年Folkman最早提出腫瘤生長是血管依賴性的，這一觀點(diǎn)為越來越多的證據(jù)所支持，并使這一領(lǐng)域成為腫瘤研究的熱點(diǎn)及腫瘤治療的新策略。以血管生長的各個(gè)環(huán)節(jié)及其發(fā)生過程中的生化改變?yōu)榘悬c(diǎn)，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，已成為腫瘤防治的一個(gè)重要途徑。選擇合理的治療時(shí)機(jī)和治療方案，將成為其療效好壞的決定因素，與傳統(tǒng)化療、放療的聯(lián)合使用，將是血管生成抑制劑的發(fā)展方向。一方面，血管生成抑制劑有可能提高傳統(tǒng)化療、放療的療效；另一方面，傳統(tǒng)治療后處于腫瘤消退期的患者，應(yīng)用血管生成抑制劑有可能使微小轉(zhuǎn)移處于靜息狀態(tài)，從而控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。在國外，目前大約有20種血管抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？灯杖鸲×姿岫c作為其中的一個(gè)，已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)?？灯杖鸲×姿岫c(康普瑞汀A4前藥)是由美國OXIGENE公司開發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，其原藥為CA4(CombretastatinA4)，系從非洲灌木CombretumCaffrum的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產(chǎn)物。康普瑞丁磷酸二鈉是CA4的磷酸酯二鈉鹽前藥，水溶性良好?？灯杖鸲×姿岫c具有很強(qiáng)的抗血管效應(yīng)、抑制癌細(xì)胞增長、抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用，其抗腫瘤作用對瘤體呈現(xiàn)靶向性，康普瑞丁磷酸二鈉還因其前體化設(shè)計(jì)而具有適合臨床應(yīng)用的良好藥代動力學(xué)性質(zhì)，被譽(yù)為血管靶向劑(VascularTargetingAgent,VTA)中的佼佼者?？灯杖鸲×姿岫c親脂性弱，口服不易吸收，不宜口服給藥。故將康普瑞丁磷酸二鈉制成注射劑。
發(fā)明內(nèi)容初步穩(wěn)定性研究表明康普瑞丁磷酸二鈉對光極不穩(wěn)定，易發(fā)生順反異構(gòu)，生成無效的反式異構(gòu)體，其水溶液比固體粉末更不穩(wěn)定?？灯杖鸲×姿岫c對高溫穩(wěn)定，但其水溶液對高溫不穩(wěn)定，易分解生成CA4，并變色。因此，將康普瑞丁磷酸二鈉制成固體制劑是合理的選擇。康普瑞丁磷酸二鈉親脂性弱，水溶性良好，口服不易吸收，故將其制成注射劑。注射用無菌粉末分為無菌分裝產(chǎn)品和冷凍干燥制品兩種，其中無菌分裝產(chǎn)品要求原料藥流動性好，不易吸濕，而康普瑞丁磷酸二鈉易吸濕、流動性差，故將其制成凍干粉針。為了解決康普瑞丁磷酸二鈉水溶液不穩(wěn)定，容易降解的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明的上述發(fā)明目的是通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的，即一種康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑，由康普瑞丁磷酸二鈉、穩(wěn)定劑、助溶劑pH調(diào)節(jié)劑的混合溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；康普瑞丁磷酸二鈉與穩(wěn)定劑的重量比為5-20:l-4，與助溶劑的重量比為1.0:1.0-2.0;所述混合溶液的pH值范圍為8.59.5;所述穩(wěn)定劑為醋酸鈉；所述助溶劑選自葡萄糖，甘露醇，甘氨酸，乳糖；所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或磷酸。本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟，a:制備藥液稱取處方量的康普瑞丁磷酸二鈉、穩(wěn)定劑、助溶劑，用注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.01-0.05%的活性炭、混勻；靜置30分鐘，先用布氏漏斗粗濾，調(diào)ra值8.59.5，后用0.22iim的微孔濾膜精濾，檢測康普瑞丁磷酸二鈉的濃度；將精濾液分裝于西林瓶中，每一瓶含有相當(dāng)于50-100mg康普瑞丁磷酸二鈉；b:冷凍，干燥，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。本發(fā)明提供的上述制劑有效的克服了原水溶液劑型不穩(wěn)定，容易降解的缺點(diǎn)。穩(wěn)定性好，適合長期保存。產(chǎn)品穩(wěn)定性檢測康普瑞丁磷酸二鈉與助溶劑的重量比為1.0:1.0-2.0，每瓶中含50-100mg康普瑞丁磷酸二鈉，醋酸鈉5-20mg，康普瑞丁磷酸二鈉與水的用量比為1.0:10-20，再加適量ra調(diào)節(jié)劑，溶液經(jīng)灌裝，冷凍，干燥、壓塞，軋蓋，即得。本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果如下將本發(fā)明制劑康普瑞丁磷酸二鈉凍干于溫度4(TC、濕度75%，加速6個(gè)月和溫度25t:、濕度60%，長期6個(gè)月，隨后用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行含量及有關(guān)物質(zhì)測定。含量測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀-甲醇-乙腈(50:49:1)為流動相；檢測波長為288nm，理論板數(shù)按康普瑞丁磷酸二鈉峰計(jì)算應(yīng)不低于5000?？灯杖鸲×姿岫c與相鄰峰的分離度應(yīng)大于1.5。測定法避光操作。取本品適量，精密稱定，加流動相溶解，制成每lml中約含40iig的溶液作為供試品溶液，立即取20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取康普瑞丁磷酸二鈉對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C18H1908Na2P的含量有關(guān)物質(zhì)避光操作。取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每lml中約含O.5mg的溶液，作為供試品溶液。取對照品反式康普瑞丁磷酸二鈉12.5mg、康普瑞丁25mg，精密稱定，置于同一50ml量瓶中，作為已知雜質(zhì)的對照品溶液。分別精密量取上述兩種溶液各1.Oml置同一100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定色譜條件，在波長230nm處檢測，取對照溶液20y1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使最小主峰達(dá)滿量程的20%，再精密量取上述供試品溶液和對照溶液各20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有與已知雜質(zhì)保留時(shí)間一致的峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，反式康普瑞丁磷酸二鈉不得大于0.5%，康普瑞丁不得大于1%，其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液中主峰面積的1/2(0.5%)，有關(guān)物質(zhì)含量之和應(yīng)小于2.0%。表l加速試驗(yàn)研究結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>加速6個(gè)月和長期9個(gè)月結(jié)果表明康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑質(zhì)量較穩(wěn)定，適合長期保存。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1:稱取CA4P50g、甘露醇lOOg及醋酸鈉5g，加注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.02%的活性炭靜置吸附30分鐘，用0.45iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜粗濾，加注射用水定容至1000ml，搖勻，用磷酸調(diào)節(jié)ra約9.O，后用0.22iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜精濾，檢測CA4P的濃度；將精濾液分裝于7ml棕色西林瓶中。冷凍，干燥，壓塞，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。實(shí)施例2:稱取CA4P50g、甘氨酸50g及醋酸鈉5g，加注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.05%的活性炭靜置吸附30分鐘，用0.45iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜粗濾，加注射用水定容至1000ml，搖勻，用磷酸調(diào)節(jié)ra至8.59.5，后用0.22iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜精濾，檢測CA4P的濃度；將精濾液分裝于7ml棕色西林瓶中。冷凍，干燥，壓塞，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。實(shí)施例3:稱取CA4P50g、葡萄糖50g及醋酸鈉5g，加注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.02%活性炭靜置吸附30分鐘，用0.45iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜粗濾，加注射用水定容至1000ml，搖勻，用鹽酸調(diào)節(jié)ra至8.59.5，后用0.22iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜精濾，檢測CA4P的濃度；將精濾液分裝于7ml棕色西林瓶中。冷凍，干燥，壓塞，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。實(shí)施例4:稱取CA4P50g、乳糖50g及醋酸鈉5g，加注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.05%的活性炭靜置吸附30分鐘，用0.45iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜粗濾，加注射用水定容至1000ml，搖勻，用鹽酸調(diào)節(jié)ra至8.59.5，后用0.22iim的復(fù)合纖維素微孔濾膜精濾，檢測CA4P的濃度；將精濾液分裝于7ml棕色西林瓶中。冷凍，干燥，壓塞，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。權(quán)利要求一種康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑，由康普瑞丁磷酸二鈉、穩(wěn)定劑、助溶劑pH調(diào)節(jié)劑的混合溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；康普瑞丁磷酸二鈉與穩(wěn)定劑的重量比為5-20∶1-4，與助溶劑的重量比為1.0∶1.0-2.0；所述混合溶液的pH值范圍為8.5～9.5；所述穩(wěn)定劑為醋酸鈉；所述助溶劑選自葡萄糖，甘露醇，甘氨酸，乳糖；所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或磷酸。2.權(quán)利要求1所述的康普瑞丁磷酸二鈉的凍干制劑的制備方法，包括以下步驟a:制備藥液稱取處方量的康普瑞丁磷酸二鈉、穩(wěn)定劑、助溶劑，用注射用水溶解，加入康普瑞丁磷酸二鈉重量0.01-0.05%的活性炭、混勻；靜置30分鐘，先用布氏漏斗粗濾，調(diào)ra值8.59.5，后用0.22iim的微孔濾膜精濾，檢測康普瑞丁磷酸二鈉的濃度；將精濾液分裝于西林瓶中，每一瓶含有相當(dāng)于50-100mg康普瑞丁磷酸二鈉；b:冷凍，干燥，軋蓋，質(zhì)量檢查，即得成品。全文摘要本發(fā)明涉及康普瑞丁磷酸二鈉凍干制劑，由康普瑞丁磷酸二鈉、穩(wěn)定劑、助溶劑pH調(diào)節(jié)劑的混合溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；康普瑞丁磷酸二鈉與穩(wěn)定劑的重量比為5-20∶1-4，與助溶劑的重量比為1.0∶1.0-2.0；所述混合溶液的pH值范圍為8.5～9.5；所述穩(wěn)定劑為醋酸鈉；所述助溶劑選自葡萄糖，甘露醇，甘氨酸，乳糖；所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或磷酸。本發(fā)明還涉及制備所述制劑的方法。產(chǎn)品穩(wěn)定性好，適合長期保存。文檔編號A61K31/661GK101697964SQ20091019128公開日2010年4月28日申請日期2009年10月30日優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日發(fā)明者唐鳳,廖海燕,李明川,趙洪武申請人:西南合成制藥股份有限公司