專利名稱：一種含鹽酸文拉法辛的口服固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及一種抗抑郁藥鹽酸文拉法辛的口服固體制 劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法辛片是美國(guó)Wyeth公司開(kāi)發(fā)的一種新型的抗抑郁藥，是5_羥色胺-去 甲腎上腺素再攝取抑制藥。Wyeth公司的鹽酸文拉法辛片，包含鹽酸文拉法辛、纖維素、氧化 鐵、乳糖、硬脂酸鎂和乙醇酸淀粉鈉。在PCT專利W02007138301中公開(kāi)了一種鹽酸文拉法 辛的口服固體制劑，輔料主要采用了乳糖或淀粉，其中鹽酸文拉法辛含量為20% 40%。 Wyeth公司的鹽酸文拉法辛片該藥物通過(guò)顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而 發(fā)揮抗抑郁、抗焦慮作用，適用于嚴(yán)重抑郁性障礙，包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮 癥。Wyeth公司還開(kāi)發(fā)了該產(chǎn)品的緩釋膠囊劑型，用于治療嚴(yán)重的抑郁性障礙、泛化性 焦慮癥、社交恐懼癥以及驚恐性障礙。緩釋膠囊Effexor XR，包含鹽酸文拉法辛、纖維素、乙 基纖維素、明膠、羥丙甲纖維素、氧化鐵和二氧化鈦。鹽酸文法拉辛片劑1994年首先在美國(guó) 上市，然后陸續(xù)在加拿大、英國(guó)、荷蘭、丹麥、澳大利亞等歐洲國(guó)家上市，其緩釋膠囊2001年 底在世界范圍內(nèi)上市。自上市以來(lái)已取得較好的臨床療效。歐洲藥典已收錄其原料藥。本發(fā)明采用特定的輔料比例可使鹽酸文拉法辛在制劑中的重量比可達(dá)45%以上， 輔料用量更低，可壓制成更小的片劑，便于服用同時(shí)節(jié)約了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸文拉法辛口服固體制劑及其制備方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇適宜的賦形劑，可以達(dá)到提高主藥在整個(gè)組合物中的含 量，降低賦形劑的用量的目的。發(fā)明人通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，選用微晶纖維素為稀釋劑，交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮(簡(jiǎn)稱PVP)為崩解劑，主藥鹽酸文拉法辛在制劑中的重量百分比可達(dá)到45%以 上。本發(fā)明所述的鹽酸文拉法辛口服固體制劑，以重量百分比計(jì)，含有鹽酸文拉法辛 45% 60% ；稀釋劑20% 45% ；崩解劑5% 15% ；助流劑0. 5% 3% ；潤(rùn)滑劑0. 5% ；還可添加或不加穩(wěn)定劑、表面活性劑等。所述稀釋劑為微晶纖維素，優(yōu)選密度約為0. 32 0. 45g/cm3的微晶纖維素；所述崩解劑為交聯(lián)PVP;所述助流劑選自二氧化硅如Aerosil、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和三元磷 酸鈣，或其混合物；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣，或其混合物。優(yōu)選鹽酸文拉法辛的含量為50% 53%。本發(fā)明還提供了上述口服固體制劑的制備方法，該方法包括如下步驟
i)將鹽酸文拉法辛和藥用賦劑劑研磨；ii)將磨細(xì)混合物壓制成壓緊物；iii)將該壓緊物轉(zhuǎn)化成?；铮缓蚷v)將該?；飰褐瞥伤璧目诜瑒Ｔ摲椒ㄔ跓o(wú)水條件下進(jìn)行，即它是一種干壓制方法。該方法可在環(huán)境溫度和濕度 的條件下進(jìn)行；不必保證該方法在干燥氣氛中進(jìn)行。初始研磨步驟i)可按常規(guī)研磨方法或微粉化方法操作，鹽酸文拉法辛和賦形劑 可單獨(dú)地或者一起研磨到粒徑在約0. 1 μ至約200 μ范圍，優(yōu)選為1. 0μ至100 μ，鹽酸文 拉法辛和賦形劑二者的晶體至少有90%在這些范圍內(nèi)。該尺寸的粒子可用常規(guī)粉碎方法獲 得的，例如在下列磨機(jī)中研磨空氣噴射磨機(jī)、錘篩磨機(jī)、精細(xì)沖擊磨、球磨或振動(dòng)磨機(jī)；該 尺寸的粒子還可微粉化方法獲得，微粉化優(yōu)選通過(guò)已知方法用高速攪拌器攪拌懸浮物，例 如應(yīng)用H0M0REX型攪拌器。將步驟i)得到的粒子混合，壓制成壓緊物?？蓱?yīng)用預(yù)壓片技術(shù)或者優(yōu)選用輥壓緊 法進(jìn)行壓緊。輥壓緊裝置是一種常規(guī)裝置，主要是利用兩個(gè)輥相向滾壓。液壓頂迫使輥之 一對(duì)著另一輥對(duì)通過(guò)螺旋輸送機(jī)系統(tǒng)送入輥壓緊機(jī)的磨細(xì)粒子施加壓緊力。優(yōu)選應(yīng)用25 65kN的壓緊力。意外地發(fā)現(xiàn)在該壓緊力范圍內(nèi)，應(yīng)對(duì)每種特定的 制劑采用一個(gè)最小壓緊力以獲得一種口服固體制劑，這種口服固體制劑中在所需速度下將 ?；锓纸獬呻x散的初級(jí)粒子，例如在比高于最小壓緊力下壓制的口服固體制劑大約快六 倍的速度下發(fā)生崩解。這樣快的崩解速度對(duì)片劑來(lái)說(shuō)不尋常，它類似于膠囊制劑的崩解速 度。具體的最小壓緊力取決于任何給定制劑中的活性劑含量，因而也取決于存在的賦形劑 的量和賦形劑性質(zhì)。包含單位劑量為鹽酸文拉法辛50mg(以文拉法辛計(jì))、以及適量合適的藥用賦形 劑的口服固體制劑優(yōu)選通過(guò)這種方法制備，即其中用于產(chǎn)生壓緊物的壓緊力至少為30kN。 對(duì)該活性成分來(lái)說(shuō)，適量的合適的藥用賦形劑可以是31mg微晶纖維素、1.5mg無(wú)水膠態(tài)二 氧化硅、3. Omg硬脂酸鎂和18mg交聯(lián)PVP。包括單位劑量為鹽酸文拉法辛100mg(以文拉法辛計(jì))以及適量合適的藥用賦形 劑的口服固體制劑優(yōu)選通過(guò)這種方法制備，即其中用于產(chǎn)生壓緊物的壓緊力至少為25kN。 對(duì)該活性成分來(lái)說(shuō)，適當(dāng)量的合適的藥用賦形劑可以是62mg微晶纖維素、3. Omg無(wú)水膠態(tài) 二氧化硅、6. Omg硬脂酸鎂和36mg交聯(lián)PVP。給定該信息，技術(shù)人員顯然能應(yīng)用常規(guī)試驗(yàn)而沒(méi)有過(guò)度負(fù)擔(dān)地確定其它制劑的最 小壓緊力。輥速度設(shè)定在1 15rpm之間，優(yōu)選為2. 5 7. 5rpm。通過(guò)輥后，壓緊的物質(zhì)(壓 緊物)類似于成段的薄帶狀物。由此形成的粒化物具有很寬的粒徑分布，例如從9至340微米。在輥壓緊處理的 此步驟，通常分選出太小的和太大的粒子，將它們從?；镏刑舫龊笥糜谠傺h(huán)。這樣挑出 的太大和太小的粒子一般另外被壓緊一次或多次以便獲得需要的?；锪椒植?。這種處 理費(fèi)時(shí)因而將增大口服固體制劑的生產(chǎn)成本。此外，在這樣的高壓緊力下另外地通過(guò)輥壓 緊機(jī)會(huì)對(duì)活性劑產(chǎn)生不利影響，還會(huì)使?；锔贿m合壓制成口服固體制劑。將該壓緊物篩分或研磨成?；?。篩分的最簡(jiǎn)單形式包括使從輥出來(lái)的壓緊物在機(jī)械壓力下通過(guò)篩。更優(yōu)選地，應(yīng)用振動(dòng)式磨機(jī)篩分該壓緊物。在篩分或研磨后先從輥壓 緊機(jī)出來(lái)并且包含太大的和太小的粒子的粒化物實(shí)際上可被壓制成口服固體制劑而不影 響該口服固體制劑的特性。將?；飰褐瞥善瑒┬究稍诔Ｒ?guī)壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)式壓制機(jī)中，優(yōu)選在大于5kN的壓 緊力下進(jìn)行。片劑芯的形狀可變，例如可以是球形、橢圓形、長(zhǎng)方形、圓柱形或其它任何合適 的形狀，大小也可根據(jù)活性劑的濃度而變。本發(fā)明片劑的特征在于它們的尺寸相對(duì)于其中 包含的活性劑量來(lái)說(shuō)較小。本發(fā)明制得的口服固體制劑在生產(chǎn)過(guò)程中和貯存期間都是穩(wěn)定的，在常規(guī)包裝如 密封鋁泡罩包裝中可貯存2年。本發(fā)明通過(guò)提高鹽酸文拉法辛在制劑中的重量比，減少了 輔料的用量，降低了總片重，使其可壓制成更小的片劑，方便患者服用，同時(shí)節(jié)約了生產(chǎn)成 本。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)給出下列實(shí)施例以闡述本發(fā)明，但不限制保護(hù)范圍于此。實(shí)施例1配方
權(quán)利要求
1.一種鹽酸文拉法辛口服固體制劑，以重量百分計(jì)，含有鹽酸文拉法辛45% 60%， 稀釋劑20% 45%，崩解劑5% 15%，助流劑0. 5% 3%，潤(rùn)滑劑0. 5% ；所述稀釋劑為微晶纖維素； 所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述助流劑選自二氧化硅如Aerosil、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和三元磷酸 鈣，或其混合物；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣，或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛口服固體制劑，鹽酸文拉法辛的含量為50% 53%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸文拉法辛口服固體制劑的制備方法，包括以下步驟i)將鹽酸文拉法辛和藥用賦形劑研磨； )將磨細(xì)后的鹽酸文拉法辛和藥用賦形劑的混合物壓制成壓緊物；iii)將該壓緊物轉(zhuǎn)化成?；?；iv)將該粒化物壓制成所需的片劑形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中步驟ii)是應(yīng)用輥壓緊法或預(yù)壓片技術(shù)進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述壓緊物是25 65kN的壓力下形成的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸文拉法辛口服固體制劑及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸文拉法辛口服固體制劑，鹽酸文拉法辛在制劑中的重量百分比可達(dá)到45％以上，藥用賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102100660SQ20091019194
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者曹呈勇 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司