專(zhuān)利名稱(chēng)：一種利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 涉及一種利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒的制備方法。
背景技術(shù)：
殼聚糖具有良好的生物相容性、生物粘附性和生物可降解性，已在生物醫(yī)藥領(lǐng)域 得到了深入的研究和廣泛的應(yīng)用。殼聚糖季銨鹽是殼聚糖經(jīng)季銨化改性后的產(chǎn)物，它在作 為生物體內(nèi)的緩釋及靶向載體方面已有研究。利巴韋林是一種核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥，該產(chǎn)品能抑制脫氧核糖型病毒和核糖型病 毒的生長(zhǎng)，其結(jié)構(gòu)與鳥(niǎo)苷和肌苷相似，在人體內(nèi)參與鳥(niǎo)嘌呤代謝，干擾鳥(niǎo)嘌呤、GMPC-磷酸鳥(niǎo) 苷的生物合成，阻止病毒RAN或DNA的復(fù)制。近年，人們還發(fā)現(xiàn)利巴韋林在SARS治療中有 應(yīng)用價(jià)值。國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道利巴韋林的相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)，中國(guó)專(zhuān)利CN 03122357. 5、歐洲專(zhuān)利 CA2609998 (Al)、CN 1437936(A)及美國(guó)專(zhuān)利20060083785都描述了利巴韋林作為緩釋片劑 和小丸的制備方法及用途，但所述產(chǎn)品都不能滿足靶向給藥的需求。目前，有關(guān)殼聚糖季銨 鹽納米微粒作為利巴韋林的載體的專(zhuān)利未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以殼聚糖季銨鹽為載體的利巴韋林納米微粒的制備 方法，將藥物制成納米微粒通過(guò)靜脈注射的方式能將藥物直接送到病灶部位，達(dá)到靶向給 藥的目的。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒的粒徑為 Inm-lOOOnm，它由利巴韋林、殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉組成。利巴韋林的重量百分 比為8% -15%，殼聚糖季銨鹽的重量百分比為56% -79%，三聚磷酸鈉的重量百分比 為12% -23%。其中所用殼聚糖季銨鹽的平均分子量為5. OX IO4-S. OX 105，取代度為 10% -50%。本發(fā)明提供的上述納米微粒的制備方法是先取適量殼聚糖季銨鹽溶解于質(zhì)量分 數(shù)為0. 5% -1. O %的醋酸溶液中，制成濃度為1. 0-2. 5mg/mL, pH值在3. 0-6. O之間的殼聚 糖季銨鹽溶液，在25°C條件下按所需比例加入濃度為1. 0-2. Omg/mL的三聚磷酸鈉水溶液， 充分?jǐn)嚢韬?，將產(chǎn)物高速離心分離，真空冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽納米微粒，殼聚糖季銨 鹽的重量百分比為56% -79%，三聚磷酸鈉的重量百分比為12% -23%。其中所用殼聚糖 季銨鹽的平均分子量為5.0X 104-8.0X 105，取代度為30% -50%。包埋利巴韋林時(shí)，先將利巴韋林溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，再于25°C條件下加入 濃度為1. 0-2. Omg/mL的三聚磷酸鈉水溶液，充分?jǐn)嚢韬?，將產(chǎn)物用高速離心分離，真空冷 凍干燥即得殼聚糖季銨鹽納米微粒。所制備的載藥納米微粒具有良好的緩釋效果，包封率可達(dá)22.5%，載藥量可達(dá) 20%，利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒在pH = 7. 4的磷酸緩沖液中釋放2天以上，可用于體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)。本發(fā)明的制備條件溫和，不需要特殊儀器，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，所用的殼聚糖季銨鹽具 有良好的生物相容性，對(duì)所包埋的藥物具有良好的緩釋效果，同時(shí)可增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)胞膜表 面的靶向性和滲透能力，達(dá)到靶向給藥的目的，提高藥物在體內(nèi)的生物利用度。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1將取代度為30%的殼聚糖季銨鹽用醋酸溶解完全，得到殼聚糖季銨鹽溶液， 其濃度為2. 5mg/mL，再將模型藥物利巴韋林溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，得到利巴韋林的濃 度為2. 5mg/mL ；然后將IOmL的1. 5mg/mL三聚磷酸鈉溶液加入到20mL的利巴韋林-殼聚糖 季銨鹽溶液中，在25°C條件下以SOOrpm的速度攪拌30分鐘制成納米粒子懸浮液。將懸浮 液在20000rpm的轉(zhuǎn)速下離心30分鐘，最后將沉淀物冷凍干燥10小時(shí)。得到利巴韋林-殼 聚糖季銨鹽納米微粒。納米微粒的包封率為16. 8%，載藥量為17. 5%，在pH = 7. 4的磷酸 緩沖液中，2天累計(jì)釋放量達(dá)到90%。實(shí)施例2將取代度為45%的殼聚糖季銨鹽用醋酸溶解完全，得到殼聚糖季銨鹽溶液， 其濃度為2. 5mg/mL，再將模型藥物利巴韋林溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，得到利巴韋林的濃 度為2. 5mg/mL ；然后將IOmL的1. 5mg/mL三聚磷酸鈉溶液加入到20mL的利巴韋林-殼聚 糖溶液中，在25°C條件下以SOOrpm的速度攪拌30min制成納米粒子懸浮液。將懸浮液在 20000rpm的轉(zhuǎn)速下離心30分鐘，最后將沉淀物冷凍干燥10小時(shí)。得到利巴韋林-殼聚糖 季銨鹽納米微粒。納米微粒的包封率為18%，載藥量為18. 2%，在pH = 7. 4的磷酸緩沖液 中，2天累計(jì)釋放量達(dá)到91%。實(shí)施例3將取代度為45%的殼聚糖季銨鹽用醋酸溶解完全，得到殼聚糖季銨鹽溶液， 其濃度為2. 5mg/mL，再將模型藥物利巴韋林溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，得到利巴韋林的濃 度為2. Omg/mL ；然后將IOmL的1. Omg/mL三聚磷酸鈉溶液加入到20mL的利巴韋林-殼聚 糖溶液中，在25°C條件下以SOOrpm的速度攪拌30min制成納米粒子懸浮液。將懸浮液在 20000rpm的轉(zhuǎn)速下離心30分鐘，最后將沉淀物冷凍干燥10小時(shí)。得到利巴韋林-殼聚糖 季銨鹽納米微粒。納米微粒的包封率為19. 4%，載藥量為20. 2%，在pH = 7. 4的磷酸緩沖 液中，2天累計(jì)釋放量達(dá)到94%。
權(quán)利要求
一種利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒的制備方法，其特征在于該納米微粒的粒徑為1nm-1000nm，它由利巴韋林、殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉組成，利巴韋林的重量百分比為8％-15％，殼聚糖季銨鹽的重量百分比為56％-79％，三聚磷酸鈉的重量百分比為12％-23％，其中所用殼聚糖季銨鹽的平均分子量為5.0×104-8.0×105，取代度為30％-50％，先取適量殼聚糖季銨鹽溶解于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％-1.0％的醋酸溶液中，制成濃度為1.0-2.5mg/mL，pH值在3-6之間的殼聚糖季銨鹽溶液，在25℃條件下按所需比例加入濃度為1.0-2.0mg/mL的三聚磷酸鈉水溶液，充分?jǐn)嚢韬螅瑢a(chǎn)物高速離心分離，真空冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽納米微粒，殼聚糖季銨鹽的重量百分比為56％-79％，三聚磷酸鈉的重量百分比為12％-23％。其中所用殼聚糖季銨鹽的平均分子量為5.0×104-8.0×105，取代度為30％-50％。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林_殼聚糖季銨鹽納米微粒的制備方法，其特征在 于先將利巴韋林溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，再于25°C條件下加入濃度為1.0-2. Omg/mL的 三聚磷酸鈉水溶液，充分?jǐn)嚢韬?，將產(chǎn)物用高速離心分離，真空冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽 納米微粒。
全文摘要
一種利巴韋林-殼聚糖季銨鹽納米微粒的制備方法，該載藥納米粒子由利巴韋林、殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉組成，將利巴韋林固體溶于殼聚糖季銨鹽的醋酸溶液中，滴入作為交聯(lián)劑的三聚磷酸鈉水溶液中，經(jīng)離心，冷凍干燥，得到載藥的殼聚糖季銨鹽納米微粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于將水溶性大、難以作為緩釋藥物的利巴韋林以物理和化學(xué)方式包埋和吸附在納米微粒中，提高了利巴韋林的生物利用度和緩釋效果；制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，易于規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/12GK101804031SQ200910193768
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者佘曉東, 權(quán)維燕, 李思東, 章超樺, 董靜靜 申請(qǐng)人:廣東海洋大學(xué)