專利名稱：：一種穩(wěn)定的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方片劑的制備，更具體地涉及一種穩(wěn)定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹復(fù)方片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：青蒿琥酯主要作用于瘧原蟲紅內(nèi)期無線體，作用方式主要是干擾表膜一線粒體的功能，其有如下作用特點(diǎn)1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；2)可快速殺滅瘧原蟲紅內(nèi)期無性體，控制瘧疾癥狀；3)與其他抗瘧藥相比，該產(chǎn)品副作用小。但是該產(chǎn)品半衰期短，短療程治療，殺蟲不徹底，原蟲復(fù)燃率高，需延長療程(6-7天)才能徹底殺滅瘧原蟲而提高治愈率。并且，它與其他抗瘧藥相比，價格比較貴，臨床應(yīng)用受到一定限制。阿莫地喹結(jié)構(gòu)與作用和氯喹相似，能有效殺滅紅內(nèi)期內(nèi)各種虐原蟲無性體，對間ti瘧、三日瘧和卵形瘧的成熟配子體亦有一定作用，但對肝細(xì)胞內(nèi)的休眠子紅外期瘧原蟲則無效。其有如下作用特點(diǎn)1)對耐氯喹惡性瘧疾有效；2)對血內(nèi)各種瘧原蟲的無性體均有較強(qiáng)的殺滅作用，可迅速控制臨床癥狀，對間日瘧、三日瘧和卵形瘧的成熟配子體和未成熟的惡性瘧原蟲配子體亦有殺滅作用；3)價格低廉，用于治療瘧疾時療效確切且耐受性良好，所以在非洲地區(qū)仍將其作為一線抗瘧治療用藥。但是，該產(chǎn)品毒性比其他抗瘧藥大。青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑是目前最有效的抗瘧疾藥物，其治療瘧疾的治愈率可達(dá)到95%，且起效時間比單方制劑要短?？娠@著提高瘧疾療效，限制耐藥的傳播。WHO推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥(ACT)作為一線抗瘧用藥，它已被普遍認(rèn)為是治療惡性瘧的最佳方案。用于治療各種瘧疾，尤其是治療對其它抗瘧藥(如氯喹)產(chǎn)生耐藥的惡性瘧原蟲引起的瘧疾，也用于瘧疾的急性發(fā)作，具有良好的耐受性。將青蒿琥酯和阿莫地喹制備成復(fù)方制劑，可減少聯(lián)合用藥過程中出現(xiàn)的錯服藥物現(xiàn)象(尤其針對兒童)，在不改變藥物原有藥物活性的基礎(chǔ)上，便于人們服用方便，同時減少劑量，降低副作用。然而，由于青蒿琥酯在酸性或堿性條件下均易于水解，在現(xiàn)有的青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑的制備過程中，常發(fā)生如下反應(yīng)H+<:19112808(青蒿琥酯)-(:15112405(雙氫青蒿素)+(:411604(琥珀酸)OH-從而導(dǎo)致復(fù)方制劑的不穩(wěn)定性。目前上市的制劑Coarsucam⑧采用雙層片的劑型以解決制劑不穩(wěn)定的問題，但由于青蒿琥酯和阿莫地喹需分兩層分別打片，制備工藝較為復(fù)雜。為了既解決復(fù)方制劑穩(wěn)定性的問題，又簡化工藝，本發(fā)明對配方和工藝進(jìn)行了改良，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足之處。本發(fā)明的第一個目的是提供一種穩(wěn)定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹復(fù)方片。本發(fā)明的第二個目的是提供這種穩(wěn)定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹復(fù)方片的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯畫份鹽酸阿莫地喹352-353份pH調(diào)節(jié)劑45-55份填充劑75-180份粘合劑5-35份崩解劑70-80份助流劑3-13份潤滑劑5.7-10.7份所述復(fù)方片由青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹分別制粒后壓片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用異丙醇作為溶劑。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的pH調(diào)節(jié)劑為堿性物質(zhì)，優(yōu)選碳酸鈣。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的填充劑可選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或幾種。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的粘合劑可選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的崩解劑選自可交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的助流劑較佳為二氧化硅。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片中采用的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片的一個優(yōu)選實(shí)施方案為由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯100份鹽酸阿莫地喹352-353份碳酸鈣45-55份預(yù)膠化淀粉15-60份微晶纖維素60-120份聚維酮和/或羥丙纖維素5-35份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉70-80份二氧化硅3-13份硬脂酸鎂5.7-10.7份本發(fā)明提供的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片的制備方法包括如下步驟a)青蒿琥酯的制粒將青蒿琥酯與充當(dāng)pH調(diào)節(jié)劑、助流劑、填充劑、崩解劑及粘合劑的各類輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物用含有粘合劑的異丙醇溶液制粒，干燥、過篩；b)鹽酸阿莫地喹的制粒將鹽酸阿莫地喹與充當(dāng)粘合劑、助流劑的輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物與粘合劑混合均勻后加入純水制粒，干燥、過篩；d)制片將青蒿琥酯顆粒、鹽酸阿莫地喹顆粒與充當(dāng)崩解劑、填充劑的輔料均勻混合，加入潤滑劑，混合后壓片。本發(fā)明的制備方法中，采用的pH調(diào)節(jié)劑為堿性物質(zhì)，優(yōu)選碳酸鈣。本發(fā)明的制備方法中，采用的填充劑可選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法中，采用的粘合劑可選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法中，采用的崩解劑選自可交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法中，采用的助流劑較佳為二氧化硅。本發(fā)明的制備方法中，采用的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明制備方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，包括如下步驟a)青蒿琥酯的制粒將青蒿琥酯、碳酸鈣、膠態(tài)二氧化硅及兩種以上選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素PH101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素和(或)聚維酮的輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物用聚維酮K30的異丙醇溶液制粒，干燥、過篩；b)鹽酸阿莫地喹的制粒將鹽酸阿莫地喹與微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物與聚維酮K30混合均勻后加入純水制粒，干燥、過篩；C)制片將青蒿琥酯顆粒、鹽酸阿莫地喹顆粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素均勻混合，加入硬脂酸鎂，混合后壓片。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供了一種青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片及其制備方法。本發(fā)明在青蒿琥酯的濕法造粒過程中采用異丙醇作為溶劑，避免了在工藝過程中接觸水；又通過加入堿性物質(zhì)(如碳酸鈣)，避免了與鹽酸阿莫地喹顆粒壓片過程中后者解離出氫離子的影響，即控制了酸對青蒿琥酯水解的催化作用，從而增加了制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明的青蒿琥酯、阿莫地喹復(fù)方片的溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明在30分鐘內(nèi)青蒿琥酯溶出度達(dá)到70%以上，阿莫地喹溶出度達(dá)到80%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出中國藥典規(guī)定的青蒿琥酯溶出度60%、及美國藥典規(guī)定的阿莫地喹溶出度75%的要求。與上市制劑Coarsucam⑧雙層片相比，本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片的制備工藝較為簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)需要。附圖的簡單說明圖1為復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度曲線。圖2為復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地喹溶出度曲線。圖3為穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度曲線。圖4為穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地溶出度曲線。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非對本發(fā)明有任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說明書的啟示下對本發(fā)明實(shí)施中所作的任何變動都將落在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。工藝處方實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>溶出度試驗(yàn)按照中國藥典方法，在pH4.5緩沖液中，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下，對本發(fā)明不同規(guī)格復(fù)方片中青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹的溶出度進(jìn)行了測定，溶出時間總長為60分鐘，間隔10分鐘。將溶出數(shù)據(jù)與市售青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹雙層片Coarsucam⑧的溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果見表2、表3、圖l、圖2。表2復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將表2數(shù)據(jù)作圖，得到復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度曲線(圖l)。圖l的橫坐標(biāo)為復(fù)方制劑中青蒿琥酯溶出時間(分鐘)，總長為60分鐘，間隔為10分鐘；縱坐標(biāo)為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為10。圖例標(biāo)示依次從上到下為Coarsucam⑧、規(guī)格為100mg/270mg的實(shí)施例復(fù)方制劑、規(guī)格為50mg/135mg的實(shí)施例復(fù)方制劑、規(guī)格為25mg/67.5mg的實(shí)施例復(fù)方制劑。從表2和圖l可見，本發(fā)明的復(fù)方制劑與現(xiàn)有品牌藥Coarsucam的溶出數(shù)據(jù)相比，在一定范圍內(nèi)青蒿琥酯的溶出速率是可控的。表3復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地喹溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將表3數(shù)據(jù)作圖，得到復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地喹溶出度曲線(圖2)。圖2的橫坐標(biāo)為復(fù)方制劑中鹽酸阿莫地喹溶出時間(分鐘)，總長為60分鐘，間隔為IO分鐘;縱坐標(biāo)為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為10。圖例標(biāo)示依次從上到下為-Coarsucam⑧、規(guī)格為100mg/270mg的實(shí)施例復(fù)方制劑、規(guī)格為50mg/135mg的實(shí)施例復(fù)方制劑、規(guī)格為25mg/67.5mg的實(shí)施例復(fù)方制劑。從表3和圖2可見，本發(fā)明的復(fù)方制劑與現(xiàn)有品牌藥Coarsucam⑧的溶出數(shù)據(jù)相比，在一定范圍內(nèi)鹽酸阿莫地喹的溶出速率是可控的。穩(wěn)定性試驗(yàn)按照中國藥典方法，在pH4.5緩沖液中，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下，對本發(fā)明的青蒿琥酯阿莫地喹復(fù)方片進(jìn)行了0-3個月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)與已上市青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹雙層片Coarsucam⑧進(jìn)行對比，結(jié)果見表4、表5、圖3、圖4。表4穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將表4數(shù)據(jù)作圖，得到穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中本發(fā)明復(fù)方制劑的青蒿琥酯溶出度曲線(圖3)。圖3的橫坐標(biāo)為復(fù)方制劑中青蒿琥酯溶出時間(分鐘)，總長為60分鐘，間隔為IO分鐘；縱坐標(biāo)為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為10。圖例標(biāo)示依次從上到下為Coarsucam⑧、本發(fā)明復(fù)方制劑O個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、1個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、2個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和3個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。從表4和圖3可見，本發(fā)明的復(fù)方制劑與現(xiàn)有品牌藥Coarsucam的3個月加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，本發(fā)明復(fù)方制劑的青蒿琥酯釋放速度保持穩(wěn)定可控。表5穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地喹溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將表5數(shù)據(jù)作圖，得到穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中本發(fā)明復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地溶出度曲線(圖4)。圖4的橫坐標(biāo)為復(fù)方制劑中鹽酸阿莫地溶出時間(分鐘)，總長為60分鐘，間隔為10分鐘；縱坐標(biāo)為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為IO。圖例標(biāo)示依次從上到下為Coarsucam⑧、本發(fā)明復(fù)方制劑0個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、1個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、2個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和3個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。從表4和圖3可見，本發(fā)明的復(fù)方制劑與現(xiàn)有品牌藥Coarsucam的3個月加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，本發(fā)明復(fù)方制劑的鹽酸阿莫地釋放速度保持穩(wěn)定可控。三個月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中相關(guān)雜質(zhì)數(shù)據(jù)見表6。表6復(fù)方制劑中的雜質(zhì)含量<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表6可見，本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片能夠保持總雜質(zhì)在2.0%以下，單一雜質(zhì)在0.5%以下。說明該制劑較為穩(wěn)定。權(quán)利要求1.一種青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯100份鹽酸阿莫地喹352-353份pH調(diào)節(jié)劑45-55份填充劑75-180份粘合劑5-35份崩解劑70-80份助流劑3-13份潤滑劑5.7-10.7份所述復(fù)方片由青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹分別制粒后壓片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用異丙醇作為溶劑。2.如權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中pH調(diào)節(jié)劑為碳酸鈣。3.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中填充劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。6.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中助流劑為二氧化硅。7.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，所述復(fù)方片中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求l所述的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯100份鹽酸阿莫地喹352-353份碳酸鈣45-55份預(yù)膠化淀粉15-60份微晶纖維素60-120份青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹pH調(diào)節(jié)劑45-55份75-180份5-35份70-80份3-13份100份352-353份填充劑粘合劑崩解劑助流劑潤滑劑5.7-10.7份聚維酮和/或羥丙纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂9.權(quán)利要求1所述青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片的制備方法，包括如下步驟a)青蒿琥酯的制粒將青蒿琥酯與充當(dāng)pH調(diào)節(jié)劑、助流劑、填充劑、崩解劑及粘合劑的各類輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物用含有粘合劑的異丙醇溶液制粒，干燥、過篩；b)鹽酸阿莫地喹的制粒將鹽酸阿莫地喹與充當(dāng)粘合劑、助流劑的輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物與粘合劑混合均勻后加入純水制粒，干燥、過篩；C)制片將青蒿琥酯顆粒、鹽酸阿莫地喹顆粒與充當(dāng)崩解劑、填充劑的輔料均勻混合，加入潤滑劑，混合后壓片。10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，包括如下步驟a)青蒿琥酯的制粒將青蒿琥酯、碳酸鈣、膠態(tài)二氧化硅及兩種以上選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素PH101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素和(或)聚維酮的輔料混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物用聚維酮K30的異丙醇溶液制粒，干燥、過篩；b)鹽酸阿莫地喹的制粒將鹽酸阿莫地喹與微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅混合、高速粉碎、過篩，將過篩后的混合物與聚維酮K30混合均勻后加入純水制粒，干燥、過篩；C)制片將青蒿琥酯顆粒、鹽酸阿莫地喹顆粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素均勻混合，加入硬脂酸鎂，混合后壓片。全文摘要本發(fā)明提供一種青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片，由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯100份、鹽酸阿莫地喹352-353份、pH調(diào)節(jié)劑45-55份、填充劑75-180份、粘合劑5-35份、崩解劑70-80份、助流劑3-13份、潤滑劑5.7-10.7份。所述復(fù)方片由青蒿琥酯和鹽酸阿莫地喹分別制粒后壓片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用異丙醇作為溶劑。復(fù)方片中采用碳酸鈣作為pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的青蒿琥酯鹽酸阿莫地喹復(fù)方片穩(wěn)定性良好，制備工藝簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)需要。文檔編號A61K31/4706GK101647799SQ20091019543公開日2010年2月17日申請日期2009年9月10日優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日發(fā)明者平何,錢曉明申請人:上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;桂林南藥股份有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司