專利名稱：一種給藥組合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及藥物傳遞領(lǐng)域，尤其適用于傳統(tǒng)給藥吸收差、生物利用率低的藥 劑組分，以提高治療藥物的吸收，提高生物利用率。具體地說，本發(fā)明涉及給藥組合物及其 制備和使用方法。
背景技術(shù)：
口服給藥是最普遍最易于被接受的給藥方式。但對很多藥物來說，口服給藥的吸 收效率并不好。比如，蛋白、多肽、多糖、核酸等生物活性大分子由于酶降解、吸收差或不穩(wěn) 定等因素，通常不能口服給藥。同樣，很多小分子藥物，如環(huán)孢霉素A、非諾貝特、他汀類降脂 藥物、沙坦類降壓藥物、頭孢曲松或阿奇霉素等抗生素、雙磷酸鹽clodronrate等均存在口 服吸收差、藥代動力學不穩(wěn)等問題。為了解決這些問題，人們進行了大量的探索和研究，以提高這些難吸收藥物 的生物利用率。采用吸收促進劑促進藥物的吸收是比較普遍的方法(綜述文章見 B. J. Aungst, J. Pharm. Sci. ,2000,89(4) =429-442) 無數(shù)實例證明，采用吸收促進劑可 以提高經(jīng)皮給藥或粘膜給藥的吸收效果，如美國專利4，525，339,4, 722，941，5，318，781， 5，393，738, 5，424，289, 5，597，562, 5，714，477, 5，817，624, 5，827，534, 5，854，281, 5，912，014,5，929，027,5，952，000,5，972，911,6, 071, 538,6, 156，731,6，200，602, 6，333，046，6，423，334，6，747，014，7，316，819，7，576，067 ；美國應用專利 2007/0148228， 2007/0196464，2007/0238707，2008/0275001，2008/0299079，2009/0087484，2009/0111736 及歐洲專利EP 1 154 761等均公開了相關(guān)的實例。但由于相關(guān)的毒性問題，吸收促進劑在口服制劑中的使用還是受到了一定 限制。一個成功的商業(yè)案例就是丹麥氨比西林結(jié)腸拴劑的開發(fā)上市(Doktacillin ， Astra Lakemedel AB)。該制劑含有25mg癸酸鈉作為吸收促進劑，與單獨氨芐西林制劑比 較，可將最高血藥濃度、血清濃度-時間曲線面積及尿回收氨芐西林分別提高2. 6,2. 3,1. 8 倍(見 T. Lindmark etal.，Pharm. Res.，1997，14(7) :930-935)。結(jié)腸的環(huán)境在蠕動性、藥劑滯留時間、液體流動性、粘度及腸容物等方面均與口服 環(huán)境有很大差別，因此，在口服給藥中，吸收促進劑的需要量也要相對更高些。如Burcham 等人研究了癸酸鈉和其他吸收促進劑對肽類仿制藥DMP7^在狗體內(nèi)吸收的影響(Wiarm. Res.，1995，12(12) :2065-7200)。結(jié)果表明，在明膠膠囊中加入115 120mg癸酸鈉產(chǎn)生一 定的促吸收效果，生物利用率可以從13.0%提高到17.7%，而加入相同量癸酸鈉的腸溶制 劑卻并未顯示出任何效果。為了獲得顯著的促吸收效果，提高生物利用率，在每片制劑中需要加入癸酸鈉的 量為 275 550mg(U. S. Patent Application Pub. No. 2008/0275001)。但是在口服制劑中 加入如此高劑量的吸收促進劑常常會導致毒性反應，引發(fā)安全隱患。到目前為止，對于那些吸收較難、生物利用率較低的口服藥物，還沒有安全有效的 解決途徑。因此，人們迫切需要發(fā)展一種給藥體系，即既能產(chǎn)生明顯的藥物吸收效果，提高生物利用率，使用的吸收促進劑又不會導致毒性反應。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種能夠促進難吸收藥物的吸收、能夠提高生物利用率 而又不會產(chǎn)生毒性隱患的藥劑組合物。另一方面就是調(diào)節(jié)藥代動力學特征、提高藥物吸收 效率，而且制劑的價格低廉、相對容易生產(chǎn)。一方面，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，組合物中包括載有有效劑量 治療組分、吸收促進劑及藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，另一 方面，藥劑組合物可進一步采用腸溶材料包衣，使制劑能在胃腸道的特定區(qū)域內(nèi)釋放。令人 驚訝的是，生物黏附層的存在，可以降低吸收促進劑的需求量，顯著提高難吸收藥物的吸收 及生物利用率。在一些具體實例中，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，組合物中包括載 有有效劑量治療組分、吸收促進劑、藥用輔料、含有生物黏附聚合物的生物黏附層、防滲透 或半滲透式包衣層的固體制劑，制劑中的治療組分和吸收促進劑具有單向釋放能力。另一 方面，藥劑組合物可進一步采用腸溶包衣，使制劑能在胃腸道的特定區(qū)域內(nèi)釋放。在一些具體實例中，制劑中的治療組分和吸收促進劑具有幾乎相同的釋放速率。 這樣，制劑中的治療組分和吸收促進劑就可以實現(xiàn)分區(qū)段的、緩慢的同步釋放，因此，同之 前的他人成果比較，本發(fā)明可以顯著的降低對吸收促進劑的使用量，促進藥物吸收，提高治 療效果。另一方面，本發(fā)明中的藥劑組合物可以調(diào)整治療組分的藥代動力學特征。通過制 劑的生物黏附層、可選的防滲透式或半滲透式涂層調(diào)整藥物組分及吸收促進劑的釋放動力 學參數(shù)，根據(jù)治療效果需要，采用突釋、延釋或緩釋等釋放方式。本發(fā)明同時提供了藥劑組合物的制備方法，包括制備負載有效治療組分、吸收促 進劑、藥物輔料的固體制劑；采用生物黏附聚合物對固體制劑包衣；采用可選的防滲透式 或半滲透式涂層技術(shù)對固體制劑包衣，使制劑中的治療成分及吸收促進劑從預留通道中單 向釋放。在具體實例中，生物黏附層包衣和防滲式或半透式包衣的順序是可相互調(diào)換的；在 一些具體實例中，制備方法還包括對組合進一步進行腸溶包衣。另一方面，本發(fā)明為需要藥物治療的患者提供了一種治療方法，即通過口服、鼻 腔、口腔、舌下、直腸或陰道等給藥方式將本發(fā)明的藥劑組合輸送至指定部位。發(fā)明詳述一種給藥組合物，組成包括a)載有有效治療組分、吸收促進劑及輔料組成的固體制劑；b)由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。本發(fā)明中的給藥組合物還包括防滲透或半滲透式包衣層，使制劑中的治療組分和 吸收促進劑具有單向釋放能力。本發(fā)明中的治療組分和吸收促進劑從固體制劑中的釋放速率幾乎同步。
本發(fā)明中的給藥組合物還包括腸溶層。 本發(fā)明中黏附聚合物從卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素、殼聚糖及其鹽或衍 生物中選擇一種或幾種。
本發(fā)明中的防滲透層或半滲透層含有不透水或半透水的材料以及一種增塑劑。本發(fā)明中的不滲透水或半滲透水的材料從乙基纖維素、醋酸纖維素及其鹽或衍生 物中選擇一種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進劑從脂肪酸、中鏈甘油酯、表面活性劑、留體清潔劑、脂酰肉 毒堿、烷膽堿、N-乙酰氨基酸、酯類及其鹽或衍生物中選擇一種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進劑由含有8 12個碳原子的脂肪鏈組成。本發(fā)明中的吸收促進劑從癸酸及其鹽或酯或其衍生物中選擇一種或幾種。本發(fā)明中的治療組分及吸收促進劑傳輸?shù)饺嘶騽游锏恼衬け砻妗１景l(fā)明中的給藥組合物通過口服方式將治療組分輸送到指定的部位。本發(fā)明中的治療組分從蛋白、多肽、多糖、核酸、脂類或碳水化合物生物活性大分 子中選擇一種或幾種組合物。本發(fā)明中的生物活性大分子從胰島素、促紅細胞生成素、干擾素、生長激素、艾塞 那肽、GLP-I促效劑、甲狀旁腺激素、降血鈣素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功 能化的類似物、突變體、鹽或衍生物中選擇一種。本發(fā)明中的治療組分從艾塞那肽及其鹽或其功能化的類似物或衍生物中選擇一 種。本發(fā)明中的給藥組合物可以制備成膠囊、片劑、粉末或顆粒形式。本發(fā)明中給藥組合物的制備方法包括a)制備含有有效劑量治療組分、吸收促進劑及藥學輔料的固體制劑；b)采用生物黏附聚合物對固體制劑進行包衣，使其具有生物黏附特性。本發(fā)明中的制備方法，其步驟進一步包括c)對固體制劑進行防滲透層或半滲透層包衣，使制劑中的治療組分和吸收促進劑 具有單向釋放能力。本發(fā)明的制備方法中步驟b)和C)是可互換的。本發(fā)明中的制備方法包括進一步采用腸溶層包衣。本發(fā)明中給藥組合物的使用方法包括服用所述的給藥組合物至指定部位。術(shù)語及定義除非特別定義，所有技術(shù)和科學術(shù)語與業(yè)界常規(guī)所理解的意義一致。所有專利、公 布的專利申請及其他出版物、數(shù)據(jù)庫指全文引用。如果本節(jié)的定義與引用的其他專利、公布 的專利申請及其他出版物、數(shù)據(jù)庫文獻不一致，以本節(jié)定義為準。對出版物或文件的引用不意味著對先前這些出版物或文件的承認，也不意味著對 這些出版物或文件中內(nèi)容或數(shù)據(jù)的承認。本發(fā)明中，“一個”指“至少一個”或者“一個甚至更多”。本發(fā)明中，“藥劑組合”及“藥劑配方”指各組分能夠有效分布的組合及配方或在體 內(nèi)能達到最佳活性的復方。本發(fā)明中，“有效劑量”或“治療的有效劑量”指不會產(chǎn)生毒性但對大多數(shù)患者或個 體都能提供理想的治療或預防效果的活性成分。一般認為，活性成分的有效劑量會隨著給 藥途徑、年齡、體重、性別的變化而變化。領(lǐng)域內(nèi)的有經(jīng)驗者會考慮如新陳代謝、生物利用度 及其他影響血藥濃度的因素等確定有效劑量范圍，并采用不同的給藥途徑給藥。
本發(fā)明中，“藥學上可接收的”指的是無毒的、惰性，與人類或其他哺乳動物生理相 容的組分。本發(fā)明中，“藥用輔料”指佐劑、載體、pH調(diào)節(jié)緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、潤濕劑、防腐劑 及其他類似材料。本發(fā)明中，“病人”、“個體”、“宿主”、“患者”可互換使用，指需要治療、觀察、實驗的 “動物”?！皠游铩卑棺祫游锖蜔o脊椎動物，如魚、貝類、爬行類動物、鳥類，尤其指“哺乳動 物”?！安溉閯游铩卑ǖ幌夼c小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類如猴 子、猩猩、猿類，尤指人類。本發(fā)明中，“治療”是指全部任何使用的補救或預防疾病或感染的措施、或以其他 方式阻止、妨礙、延緩、或逆轉(zhuǎn)疾病或感染的進展或其他不良癥狀的措施。“治療”或“處理” 指疾病后果的改善或改良，并非特指疾病的根除。某一特定癥狀的改善是指服用本發(fā)明的 藥劑組合后癥狀的減輕，或者癥狀的減輕與本發(fā)明的藥劑組合有關(guān)，無論長期還是暫時的。本發(fā)明中，“服用，，或“給藥”指采用任何可行的方法為患者提供本發(fā)明的藥物組 合。可通過口服、鼻腔、口腔、舌下、直腸或陰道等方式給藥。藥劑組合可制備為適合各途徑 給藥的劑量單位。本發(fā)明中，“固體制劑”是指在形式上是固體的任何劑型，包括但不限于片劑、膠 囊。膠囊包括硬或軟材料制成的膠囊，如明膠或天然或合成的明膠替代物、錠劑、其組合或 類似物等。本發(fā)明中，“吸收促進劑”是指可以改善藥物活性成分穿透粘膜表面?zhèn)鬏斔俾实慕M 分。通常，吸收促進劑能夠增加治療組分在粘膜組織上的滲透性。如吸收促進劑能增加治療 組分穿透粘膜進入血液的速率。使用吸收促進劑后，可以觀察到這種增強的滲透作用。例 如，可以測量橫跨動物或人體細胞膜藥理活性成分的通量。吸收促進劑的“有效的”量指能 夠?qū)崿F(xiàn)理想的黏膜通透量的量，例如能達到理想的藥物吸收或生物利用率。本發(fā)明中，“生物黏附”通常是指與活體組織和/或生理液體接觸的任何黏附?！吧?物黏附層”是指黏附到個體粘膜組織的固態(tài)層。該生物粘附層包含至少一種“生物黏附聚 合物”，包括但不限與卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、海藻酸鈉、蒼耳膠、丙烯酸聚合物及其衍生 物和混合物。本發(fā)明中，“非滲透或半滲透”指生理液體和藥物傳遞系統(tǒng)中的組分不足以滲透的 材料，這樣液體和組分通過非滲透或半滲透材料進出系統(tǒng)的遷移量較低，不會對系統(tǒng)的功 能產(chǎn)生嚴重影響。本發(fā)明中，“單向釋放”指固體制劑中的治療組分和吸收促進劑能夠從非滲透或 半滲透性涂層表面的預留通道中，釋放出超過50 %、60 %、70 %，甚至80 %、90 %，最好超過 95%。本發(fā)明中，“相同的釋放速率”指固體制劑中的治療組分和吸收促進劑的釋放幾乎 是同步的。例如，在指定的時間內(nèi)，治療組分的釋放比率與吸收促進劑在同等時間內(nèi)的釋放 比率的差別低于50%,40%,30%,甚至低于20%,10%,最好低于5 %。本發(fā)明中，“腸溶層”、“腸溶包衣”、“腸溶材料”、“腸溶聚合物”指可用于固體制劑 的藥學輔料的混合物，其可防止活性成分在口腔、食道或胃中的釋放，但是當制劑經(jīng)過胃腸道下端時，其中的藥物會快速的徹底釋放。腸溶層在固體制劑總重中可占1 15%、或3 12%、最好6 10%。腸溶聚合物可選擇但不限于鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Eudragit S or L)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽、乙酸-1，2，4-苯三 酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠和甲基丙烯酸共聚物。根據(jù)需要的釋放速率選擇 涂層厚度，而釋放速率依賴與涂層的性質(zhì)和厚度。本發(fā)明中，“增塑劑”是指可復合在藥物組分中，通過提高聚合物鏈之間的自由體 積而減少玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔體粘度的聚合物材料。增塑劑包括但不限于檸檬酸酯(例 如，枸櫞酸三乙酯，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亞烷基氧化物(如聚乙二醇，聚丙二醇， 聚乙烯/丙烯乙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酯、醋酸或三乙酸鹽、丙二醇、鈉琥珀酸二乙 酯。增塑劑可以為藥劑重量的0.1% 25%，最好0.5 15%或1 20%。其他增塑劑實 例見 Ash 等的 THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES (Gower Publishing，2000)。在本發(fā)明的公開項中，各種指標常采用數(shù)據(jù)范圍來表述，這種表述只是為了滿足 方便與簡潔的需要，而并不構(gòu)成對本申請權(quán)限要求的限制范圍。因此，這種表述同樣涵蓋了 范圍內(nèi)的更小的范圍以及范圍內(nèi)的單個數(shù)字。例如，對1 6的描述，涵蓋了范圍內(nèi)的如 1 3、1 4、1 5、2 3、2 4、2 5、2 6等等，同時也包括了范圍內(nèi)的單個數(shù)字，如 1、2、3、4、5和6。這項定義在任何寬泛的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)均適用。給藥體系如上所述，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，包括載有有效劑量治療組 分、吸收促進劑及藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，如壓片、貼 片、點、粉末等。在具體實例中，藥物組合可進一步采用腸溶材料包衣，使藥物在胃腸道的指 定部位釋放。發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)生物黏附聚合物涂層的存在，可以明顯降低對吸收促進劑 的需求量，顯著提高對難吸收治療藥物的吸收效果及生物利用率。在一些具體實例中，顯示了所公開的藥劑組合的效果。使用的吸收促進劑是癸酸 鈉，藥物是含有39個氨基酸的艾塞那肽(禮來公司銷售的Byetta 被用于治療2期糖尿 病)。在前期的文獻中，癸酸鈉的加入量需要達到275 550mg才能在狗體內(nèi)實現(xiàn)顯著增加 的吸收(U. S. Patent Application Pub. No. 2008/0275001)，在同樣的動物模型中，更少量 的癸酸鈉(115 120mg)腸溶制劑被證明是無效的(Burcham et al.，Pharm Res.，1995， 12(12) :2065-7200)。同他人的實驗結(jié)果相似，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)單獨含有IOOmg癸酸鈉的制劑確是無效的。 但驚奇的是，加入同樣量癸酸鈉(IOOmg)和生物黏附層的配方與單獨加入更高劑量癸酸鈉 的配方比較，效果相同甚至更好。在含有更高劑量癸酸鈉的配方中(400mg)復合生物黏附 層，吸收效果更好。一個生物粘附層的存在會影響對吸收促進劑的需求量，并降低到如此程 度，這完全是意料之外的現(xiàn)象。在一些具體實例中，本發(fā)明提供了 一種用于給藥的藥劑組合物，由壓片、貼片、點、 粉末等固體制劑組成，含有有效劑量治療組分、吸收促進劑及藥用輔料和含有生物黏附聚 合物的生物黏附層，含有非滲或半透膜包衣層，使治療組分和吸收促進劑能從固體制劑的 通道中單向釋放。在一些具體實例中，藥物組合可進一步采用腸溶材料包衣，使藥物在胃腸 道的指定部位釋放。令人驚奇的是，這種組合可進一步降低對吸收促進劑的需求量，而不會 影響對藥物吸收效果。
目前已公開了很多不同的單向釋放的劑型。如美國專利No. 4，772，470和 No. 5，827，525公開了一種用于口腔給藥的貼片或創(chuàng)可貼。美國專利No. 7，097，851和 許多非專利出版物(如 S. Eaimtrakarn et al. , Biomaterials, 2002, 23 (1) :145-152; S. Eaimtrakarn et al. , Intl. J. Pharm. ,2003,250(1) :111-117 ；and S. L. Tao & Τ. A. Desai, Drug Discov. Today, 2005,10 (13) :909-915)都公開了一種口服貼片制劑，貼 片包括位點選擇層、載藥層、黏附層、非滲透層等。有研究者采用大鼠原位模型研究了有非 滲透性乙基纖維素包衣的胰島素生物黏附貼片的給藥效果，結(jié)果表明吸收促進劑并不會對 體系的傳遞效果產(chǎn)生關(guān)鍵影響(K. Whitehead et al. , J. Control. Release, 2004,98 (1) 37-45)。值得注意的是，雖然很多專利和一些非專利出版物都已經(jīng)公開了口腔貼片和單向 釋放的劑型，但在重要的藥學領(lǐng)域，卻沒有后續(xù)的商品化報告，這表明口服貼片形式仍然存 在著重大的技術(shù)挑戰(zhàn)。在具體實施例中，在癸酸鈉存在下，單向釋放包衣層對艾塞那肽吸收效果和生物 利用率的影響。含有50mg癸酸鈉而沒有單向釋放包衣層的配方中，狗對艾塞那肽的吸收是 非常小的，這與早期報道一致(U. S. Patent No. 7，605，123)。但是應用了單向釋放層后，艾 塞那肽的吸收明顯增加。非滲透性或半透性膜均可作為單向釋放包衣層。眾所周知，吸收促進劑需要達到最小的起效濃度才能達到效果。有人估算癸 酸鈉要達到10 13mM的濃度才能起到促進滲透的效果(見E. K. Anderberg et al., Pharm. Res. , 1993,10 (6) :857-864)。同時，人們進一步認識到，吸收促進劑的釋放與治 療組分相比，需要相對快速的同步釋放，以避免被胃腸道中的液體快速稀釋。美國專利 No. 2008/0275001公開了以癸酸鈉為吸收促進劑的低分子量肝素快速釋放與持續(xù)釋放的配 方。在相同的癸酸鈉加入量下，持續(xù)釋放的配方的效果明顯不如快速釋放的配方效果。因此，當含有非滲透或半滲透包衣層并具有延長的釋放特征的配方比簡單配方表 現(xiàn)了更強的促吸收效果時，這是出乎意料的。發(fā)明人還進一步發(fā)現(xiàn)，在單向釋放制劑中，通 過改變非滲或半透膜、增塑劑的含量和性質(zhì)、通道尺寸等可以調(diào)節(jié)治療組分的藥代動力學。 在一些具體實例中，治療組分和吸收促進劑以同步方式釋放。在另一些具體實例中，藥劑組 合延長了釋放時間，實現(xiàn)了持續(xù)吸收。治療組分在具體實例中，需要被傳遞的治療組分包括在胃腸道中難以被吸收的、根據(jù) 生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)分類(見 Food and Drug Administration, "Guidance for Industry :ffaiver of InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage FormsBased on a Biopharmaceutics Classification System”)被歸為 III 類或 IV 類的藥物。在具體實例中、難以被吸收的治療組分從可如下組中選擇乙酰半胱氨酸、阿昔 洛維、丙硫咪唑、雙烯丙毒馬錢堿、阿倫膦酸鹽、阿夫唑嗪、阿普唑侖、前列腺素E1、阿米卡 星、亞甲基氨基二膦酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、安非他命、兩性霉素B、氨 芐西林、蒿甲醚、青蒿酯、阿司匹林、阿扎那韋、阿替洛爾、阿托西汀、阿伐他汀、阿托品、阿齊 紅霉素、疊氮胸苷、枯草菌肽、倍氯米松、芐星青霉素、青霉素、安克痙、博來霉素、波生坦、布 比卡因、丁丙諾啡叔丁啡、丁氨苯丙酮、坎地沙坦、坎沙曲、卷曲霉素、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢 氨噻三嗪、塞來考昔、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯喹、撲爾敏、氯丙嗪、西司他丁、西咪替丁、環(huán) 丙沙星、克拉仙霉素、氯苯吩嗪、氯丙咪嗪、可樂定、氯吡格雷、克霉唑、鄰氯青霉素、環(huán)磷酰 胺、環(huán)孢霉素A、阿糖胞苷；9-右旋4-氫化大麻酚酸、卡巴咪唑、更生霉素、達那唑、對位氨 基雙苯砜、柔紅霉素、去鐵敏、地昔帕明、地塞米松、地達諾新、乙胺嗪、地高辛、氫化麥角胺、 地爾硫卓、二硫基丙醇、doIargin、多潘立酮、多潘立酮、多巴胺、多沙唑嗪、多西他賽、羥基 紅比霉素、度洛西??；依法韋侖、依洛尼塞、依那普利、恩前列腺素、腎上腺素、麥角新素、埃 羅替尼、乙琥紅霉素、艾美拉唑、雌二醇、佐匹克隆、依托泊甙、依澤替米貝；法莫替丁、費樂 地平、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那司提、氟胞嘧啶、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟西汀、 氟奮乃靜、氟吡洛芬、氟地松、氟伐地汀、福莫特羅、呋塞米；加巴噴丁、更昔洛韋、吉西他濱、 慶大霉素、格列本脲、格列美脲、三硝酸甘油、灰黃霉素、灰黃霉素；氟哌啶醇、胼苯噠嗪、二 氫氯噻、氫化可的松、羥鈷胺素；伊班膦酸、布洛芬、亞胺培南、丙咪嗪、印地那韋、異丙托溴 銨、依貝沙坦、依立替康、異煙胼、硝酸異山梨酯、伊曲康唑；卡那徽素、酮康唑、酮洛芬；拉 貝洛爾、拉坦前列素、左旋(四)咪唑、左旋多巴、利多卡因、賴諾普利、洛哌丁胺、洛匹那韋、 氯沙坦、洛伐他汀、本芴醇；甲苯咪唑、甲羥孕酮、甲氟喹、葡甲胺銻鹽、美拉胂醇、巰(基) 嘌呤、巰乙磺酸鈉、甲福明二甲雙胍、美沙酮、甲氨蝶呤、甲基多巴、利他靈、亞甲藍、美托洛 爾、米非司酮、迷索前列醇、莫達非尼、莫米松、孟魯司特、嗎啡；納多洛爾、納洛酮、萘普生、 新斯的明、奈韋拉平、氯硝柳胺、硝苯地平、硝呋噻氧、呋喃妥英、炔諾酮、去甲替林、制霉菌 素；氧氟沙星、奧美沙坦、奧美拉唑、奧坦西隆、奧沙利鉬；紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、對氨基 水楊酸、巴龍霉素、培美曲塞、青霉胺、潘他米丁、苯氧甲基青霉素、苯基乙酸芥、苯妥英、維 生素K1、植物留醇類、炎痛喜康片、毛果蕓香堿、哌拉西林、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、潑尼 松龍、潑尼松、普魯卡因芐青霉素、甲基芐胼、黃體酮、氯胍、異丙嗪、心得安、丙醇、丙基硫尿 嘧啶、前列腺素、噻嘧啶、吡啶斯的明；喹硫平、奎納定、奎寧；雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷米普 利、雷尼替丁、雷帕霉素、三(氮)唑核苷、利塞膦酸、利托那韋、羅匹尼羅、羅蘇伐他汀；舒 喘寧、水楊酸、沙美特羅、沙奎那韋、東莨菪堿、舍曲林、西地那非、辛伐他汀、硝普鈉、壯觀霉 素、司他夫定、類固醇、葡萄糖酸銻鹽、豆留醇、磺胺多辛、磺胺甲惡唑、柳氮磺胺吡啶、舒馬 曲坦、蘇拉明、琥珀膽堿；他克莫司、他達拉非、它莫西芬、替加色羅、替米沙坦、替莫唑胺、 替尼達普、替諾福韋、泰諾福韋、特非那定、睪丸激素、丁卡因、四環(huán)素、噻嗎洛爾、塞托溴胺、 triamcinalone、三氯苯咪唑、曲伐沙星、筒箭毒堿；輔酶Q ；纈昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古 霉素、伐地那非、維庫溴銨、文拉法辛、戊脈安、長春堿、長春新堿；疊氮胸苷、齊拉西酮、唑來 膦酸、唑吡坦、鹽、類似物和衍生物。在具體實例中，藥物包括那些在特定部位比如小腸上部有選擇性吸收的藥物，包 括但不限于如核黃素、左旋多巴以及呋塞米等。在具體實例中，藥物通常還包括一些生物活性大分子藥物，如蛋白質(zhì)、多肽、糖類、 核苷酸、脂類、碳水化合物以及它們的復合物。在具體實例中，蛋白藥物可以為抗纖維蛋白酶、白蛋白、α-l蛋白水解酶、抗血 友病球蛋白、凝結(jié)因子、抗體、抗⑶20抗體、抗⑶52抗體、抗⑶33免疫毒素、DNA酶、促紅細 胞生成素、IX因子、VII因子、VIII因子、卵胞刺激素、粒細胞集落刺激因子G-CSF、接枝PEG 的G-CSF，α或β半乳糖苷酶、高血糖素、葡萄糖腦苷脂酶、粒-巨噬細胞集落刺激因子、絨毛膜促性腺激素、乙型肝炎抗原、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原、乙型肝炎包封抗 原、丙型肝炎抗原、水蛭素、抗HER-2抗體、抗免疫球蛋白抗體、抗IL-2受體抗體、胰島素、甘 精胰島素、速效胰島素制劑、賴脯胰島素、干擾素、接枝PEG的干擾素，α或C^a或a2b干 擾素、β或β-la或β-Ib干擾素、干擾素Y、白細胞介素2、白細胞間素11、白細胞間素 12、促黃體發(fā)生激素、奈西立肽、成骨蛋白-1、成骨蛋白_2、萊姆疫苗、血小板衍生的生長因 子、抗血小板抗體、抗肉瘤病毒抗體(armti-RSV)、生長激素、抗腫瘤壞死因子抗體、抗腫瘤 壞死因子受體融合蛋白、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、TNK-tPA、促甲狀腺激素、纖維蛋白分 解酶、血栓溶解酶、腺苷脫氨酶、PEG化的腺苷脫氨酶、復合纖溶酶鏈激酶、天冬酰胺酶、膠原 蛋白酶、鏈球菌激酶、蔗糖酶、尿激酶、抑酞酶、肉毒桿菌毒素、成纖維細胞生長因子、內(nèi)皮細 胞生長因子、蛇毒等。所說的蛋白包括從基因重組、化學合成或生物提取等方式獲得。蛋白 同時包括野生型分子的改良類似物或衍生物等。蛋白的最初來源可以為人類或其它物種。在具體實例中，可選擇的肽類包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、抗血管生成多肽、 adamtsostatin、脂聯(lián)素、脂肪分解激素、脂連素、脂肪甘油三酯脂(肪)酶，腎上腺髓質(zhì)素、 刺鼠相關(guān)蛋白、alarin血管活性肽、咽側(cè)體抑制素、牙釉蛋白、降血鈣素、糊精、淀粉狀蛋 白、血管生成素、血管緊縮素、致消瘦肽、消炎肽、抗利尿因子、抗微生物肽、apelin、多肽抗 生素、R⑶肽、心房利鈉肽、心房肽激素、心耳肽、自分泌運動因子、蛙皮素、bombinakinin, 緩激肽、腦促尿鈉排泄肽、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、蛙抗菌肽、C肽、半胱天冬酶抑止因子、胰 [腺]肽、頰肽、法氏囊肽、C型利鈉肽、降血鈣素相關(guān)肽、降鈣素受體激肽、調(diào)鈣蛋白、CART、 cartilostatin、casomokinin、a酷啡月太、catestatin、組織蛋白醇、天香抗菌月太、小腦月太、 chemerin、chelocystokinin、嗜鉻粒蛋白、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、芋螺多肽、aconopressin、芋 螺毒素、和肽素、促雄性皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、皮質(zhì)抑素、偶聯(lián)因子、防衛(wèi) 素、δ睡眠肽、皮啡肽、抗利尿激素、desamino-抗利尿激素、利尿激素、強啡肽、endokinin、 內(nèi)嗎啡肽、內(nèi)啡肽、內(nèi)皮他丁、內(nèi)皮素、腦啡肽、腸抑素、exendin、艾塞那肽、紅細胞生成肽、 上皮生長因子、肥胖定向肽、促生長激素神經(jīng)肽、腸抑胃肽、胃泌激素、胃泌素釋放肽、生 長激素釋放肽、高血糖素、胰升糖素樣肽、谷光苷肽衍生物、麥谷蛋白源外啡肽、生長激素 釋放因子、粒-巨噬細胞集落刺激因子抑止肽、生長激素肽、鳥苷蛋白肽、艾滋病病毒肽、 helodemine、速激肽、丙型肝炎病毒肽、乙型肝炎病毒肽、HSV肽、皰疹病毒肽、水蛭素、水蛭 肽、胰島素樣生長因子、海德林、促黑激素、肛褶蛙肽、角質(zhì)化細胞生長因子、運動升壓素、激 肽原、吻肽、京都啡肽、層粘連蛋白肽、來普汀肽、白細胞激肽、白細胞焦激肽、亮肽酶素、促 性腺激素釋放激素、淋巴激活素、黑色素濃集激素及其抑制劑、促黑素細胞激素釋放抑止 齊U、促黑激素強化因子、嗎啡調(diào)節(jié)神經(jīng)肽、MSH、新內(nèi)啡肽、nesfatin、神經(jīng)激肽、神經(jīng)介素、神 經(jīng)肽Y、神經(jīng)降壓素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、痛敏肽、肥胖抑止素、阿片受體拮抗劑、阿立新、鮭魚降 鈣素、催產(chǎn)素、胰抑素、肽YY、泡蟾肽樣肽、腸促胰液肽、生長激素抑制素、精液激活肽、P物 質(zhì)、syndyphalin、凝血酶敏感素、胸腺生成素、胸腺素、促甲狀腺激素釋放激素、轉(zhuǎn)化生長因 子、吞噬刺激肽、腫瘤壞死因子或相關(guān)肽、usrechistachykinin、皮質(zhì)激素、尾加壓素拮抗 劑、valorphiruS-精催產(chǎn)素、血管活性腸肽、肽類抗生素、爪蟾降壓肽或相關(guān)肽，所說的肽類 可以從基因重組、化學合成或生物提取等方式獲得。肽類同時包括野型蛋白的改良類似物 或衍生物等。來源可以為人類或其它物種。在具體實例中，生物活性大分子是一種抗微生物的疫苗，包括從腺病毒、炭疽、結(jié)核菌素、肉毒桿菌毒素、霍亂、白喉類毒素、白喉及破傷風類毒素、白喉破傷風及百日咳、嗜 血桿菌B、甲型肝炎、乙型肝炎病毒、流行性感冒、腦炎、麻疹、腮腺炎、風疹、腦膜炎球菌、瘟 疫、百日咳、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病毒、輪狀病毒、風疹、天花、破傷風類毒素、傷寒、 水痘、黃熱病、細菌性抗原及復合物質(zhì)中提取的疫苗。在具體實例中，生物活性大分子包括從室塵小鼠、動物皮屑、霉菌、花粉、豕草、橡 膠、黃蜂、昆蟲衍生的變應原、及復合物質(zhì)中選擇的變應原。生物活性大分子包括某種大分子與具有相似生物學功能的其它分子的組合。例 如，野生型分子與其經(jīng)過化學或生物學改性的類似物。野生型大分子及類似物的實例包括 但不限于如高血糖素樣肽I(GLP-I)及類似物、exendin肽及類似物等。在具體實例中，治療藥物可以選擇艾塞那肽，一個含有39個氨基酸的多肽(禮來 公司已有上市產(chǎn)品Byetta ，用于治療2型糖尿病)，以及鹽類或其衍生物。吸收促進劑如上所述，吸收促進劑已廣為人知，在具體實例中，吸收促進劑可由脂肪酸、中鏈 甘油酯、表面活性劑、留體洗滌劑、酰基肉堿、烷膽堿，N-乙酰氨基酸、酯、鹽及其衍生物中選 擇。在具體實例中，吸收促進劑含有脂肪酸，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、壬酸、葵 酸、月桂酸、肉豆蔻、棕櫚、硬脂酸、花生、油酸、亞油酸、亞麻脂酸、其鹽及其衍生物等。在一 些具體實例中，吸收促進劑含有脂肪酸中的甘油酯，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、葵酸、 月桂酸、肉豆蔻、棕櫚、硬脂酸、花生、，油酸、亞油酸、亞麻脂酸、其鹽、衍生物及其組合。甘油 酯可以是單甘脂、甘油二指或甘油三酯。脂肪酸可以由相同或者不同脂肪酸的組合。在具 體實例中，吸收促進劑含有8 14個碳原子的脂肪鏈。在具體實例中，吸收促進劑含有膽酸或鹽，包括共軛或者不共軛的膽酸，例如膽 酸、脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸、?；侨パ跄懰猁}、烏索脫氧膽酸鹽、牛熊去氧膽酸鹽、鵝 去氧膽酸鹽，其衍生物及復合物等。在具體實例中，吸收促進劑包括金屬螯合劑，例如乙二胺四乙酸、乙二醇雙四乙 酸，表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醚類或酯類、聚乙二醇-12烷基醚、水楊酸鹽、 聚山梨醇酯80、壬基苯氧基聚氧乙烯、磺琥辛酯鈉、皂角苷、棕櫚酰肉堿、月桂酰乙酰肉堿、 月桂?；溠刻擒?、酰基肉堿、鏈烷?；憠A。其他的滲透促進劑包括3’硝基苯甲酸鹽、 zoonula occulden毒素、乳酸鹽的脂肪酸酯、甘草酸鹽、羥氫氧基環(huán)糊精、N-乙?；说陌?基酸類如N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸鈉、殼聚糖、鹽及這些化合物的衍生物。在具體實例中，吸收促進劑由具有選擇性靶向并能打開緊密連接的(如殼聚糖、 其衍生物)這類化合物組成。在具體實例中，吸收促進為癸酸、鹽或其衍生物。配方及輔料如上所述，本發(fā)明提供的藥劑組合尤其包括藥學輔料。藥劑組合可以為膠囊 或片劑形式。適合的輔料及配方介紹可見REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(2lsted. ，Lippincott Williams & Wilkins，2005)。在具體實例中，藥物輔料包括有助與載體分散的材料。在具體實例中，藥學輔料包 括崩解劑。在具體實例中，藥學輔料包括聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)甲羧纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲 基淀粉鈉和羥丙基纖維素。
藥劑組合可包含其他組分，如緩沖劑、防腐劑、非離子型表面活性劑、增溶劑、吸收 促進劑、穩(wěn)定劑、軟化劑、潤滑劑、張度劑等。組合后可實現(xiàn)藥物的控制釋放。藥劑組合以適合口服的劑型存在。如壓片、含片、糖錠、硬膠囊或軟膠囊等?？诜?的藥物組合可按照已知的任何方法制備。組合中可含有使甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、保護劑 中的一種或多種，使藥物穩(wěn)定，易于制備。片劑中的輔料包括惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒 及崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例硬脂酸鎂、 硬脂酸或滑石粉。該壓片可不包衣，也可采用現(xiàn)有技術(shù)包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸 收，進而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)的治療效果。如單硬脂酸甘油酯或二甘油硬脂酸可被用于 作為時間延遲材料，也可以作為包衣材料形成控釋的滲透片。在具體實例中，配方中的藥物可以以磷酸鈣納米粒子的形式存在，其具體的 描述參見美國專利申請2005/0234114，美國申請序列號12/434，557及PCT申請?zhí)朩O 2005/084637 和 WO 2009/1；35190 所述。本發(fā)明的藥劑組合也可以為栓劑形式，通過直腸給藥。將組分與非刺激性的、常溫 下為固體，而在直腸溫度下為液體的輔料混合，到達直腸后，藥劑溶化，藥物釋放。這些材料 包括但不限于可可脂和聚乙二醇等。本發(fā)明的藥劑組合也可以為通過陰道給藥方式給藥。適于陰道給藥的方式包括但 不限于陰道拴劑或棉塞劑。發(fā)明中的藥劑組合可以制備各劑量單位方便服用，并可由已知的任何方法制備。生物黏附層如上所述，本發(fā)明的藥劑組合包括由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。在一些 具體實例中，生物黏附涂層與固體制劑直接接觸。在另外一些具體實例中，生物黏附涂層與 固體制劑間有一層或多層中間層。在一些具體實例中，非滲或半透膜位于固體制劑與生物 黏附層之間，或者，生物黏附層可位于固體制劑與非滲或半透膜之間。在具體實例中，生物黏附層中生物黏附聚合物能直接黏附到靶向部位，如胃腸道 中。生物黏附聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波非、殼聚糖、海藻酸鈉、巰汞靈鈉、明膠、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮、反丁烯二酸酐共聚物、聚酯、丙烯酸酯、多糖、改性右旋糖酐、透明質(zhì)酸鈉、果 膠、黃原膠，鹽及其衍生物和混合物。在具體實例中，生物黏附層包括羥丙基甲基纖維素 (HPMC)或聚卡波非AAl。在具體實例中，生物黏附層在藥劑組合中的重量百分比可以為0. 10%、1 5%，最好為2 3%。非滲透或半滲透層如上所述，非滲或半透層可用于調(diào)節(jié)釋放動力學，進一步降低對吸收促進劑的需 要量，提高難吸收藥物組分的吸收效果和生物利用率。在具體實例中，非滲或半透層含有開 放通道，便于固體制劑中的治療組分及吸收促進劑單向釋放。通道的尺寸及形狀取決于固 體制劑的性質(zhì)和需要的釋放動力學特征。通常由有經(jīng)驗的人會確定通道的尺寸。在一些具 體實例中，通道完全覆蓋了壓片或膠囊的一側(cè)。在具體實例中，非滲或半透層含有一種或多種親水或/和一種或多種疏水聚合物。親水性聚合物包括但不限于，基于蛋白的聚合物(例如，明膠和酪蛋白)、果膠、瓊脂(瓊 脂)、殼聚糖、卡拉膠、淀粉、葡聚糖、甲基纖維素、鈣羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉聚合物(如交聯(lián)甲羧纖維素鈉)、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、纖維素醚、醋酸纖維素、醋 酸纖維素鄰苯二甲酸、其他纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚維酮、 其他乙烯基聚合物和共聚物、瓜爾豆膠、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚醚、 烷氧基聚合物、海藻酸鈉、黃原膠、其他天然水凝膠或從天然產(chǎn)品中取得凝膠，或兩者混合 物。疏水性聚合物的例子包括但不限于，乙基纖維素、聚酯(如聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酰亞胺 (PEA)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇共聚物(PLGA)、聚羥基丁酸酯-羥 基戊酸酯(PHBV)和聚丁二酸酯(PBSA)、蠟、低熔點蠟、聚乙烯和乙烯共聚物、乙烯/醋酸乙 烯、聚丙烯、聚氨酯、乙烯/乙烯醇、聚乙烯醇、聚氯乙烯樹脂、聚烯烴、或任何組合。在具體實例中，非滲或半透層還包括溶劑或增塑劑，以使包衣層保持柔韌。溶劑包 括任何與非滲或半透膜材料相容的溶劑，包括如水和乙醇等。增塑劑包括但不限與檸檬酸 酯(例如，枸櫞酸三乙酯，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亞烷基氧化物(如聚乙二醇、聚丙 二醇，聚乙烯/丙烯乙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酯、二乙酸或三乙酸鹽、丙二醇、琥珀 酸二乙基鈉、糖醇和玉米糖漿。在具體實例中，非滲層由乙基纖維素和甘油或醋酸甘油酯作為增塑劑組成。在一 些具體實例中，半透層由醋酸纖維素和聚乙二醇或甘油作為增塑劑組成。在具體實例中，非滲或半透層的重量占總重的0. 1 10%左右，或1 5%左右， 最好在2 3%左右。在非滲層可進一步加入其他成分，如防腐劑、保護劑、其他能提高藥品穩(wěn)定性 的成分等?？商砑拥脑鏊軇┖徒M分可見M.&I. Ash，THE HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL ADDITIVES(3rd ed. , Synapse Information Resources, Inc. ,2007)。腸溶層在具體實例中，藥劑組合還進一步包括位點選擇材料的包衣層，使藥物能夠在胃 腸道指定的位置釋放。位點選擇材料由PH敏感材料組成，在一定PH范圍環(huán)境內(nèi)溶解。采 用位點選擇材料包衣，可使載體選擇性的將黏附層暴露在胃腸道的指定位置。腸溶包衣聚合物可選擇，但不限于鄰苯二甲酸醋酸纖維素(EUdragit S or L)、羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀醋酸、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、 聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、其鹽和衍生物等。在具體實例中，位點選擇材料包括選擇性黏附到結(jié)腸或在結(jié)腸釋放的材料。這種 材料包括但不限于偶氮聚合物、結(jié)腸降解多糖如果膠、淀粉、瓜爾豆膠、木聚糖、環(huán)糊精、葡 聚糖、其鹽及衍生物等。涂層的厚度根據(jù)需要的釋放速率選擇，這依賴與涂層的性質(zhì)與厚度。在具體實例 中，腸溶層重量占固體制劑總量的大約1 15%、3 12%，最好6 10%。制備方法本發(fā)明提供的藥劑組成的制備方法包括如下步驟制備包含有效劑量的治療組 分、吸收促進劑和藥學輔料的固體制劑；采用生物黏附聚合物包衣生物黏附層、可選的制備 非滲或半透層包衣，具有開放通道，使治療組分和吸收促進劑能從制劑中單向釋放。在具體實例中，生物黏附層和非滲或半透層的包衣順序是可逆的。在具體實例中，制備方法包括進 一步采用腸溶層包衣。在具體實例中，可以使用生物黏附材料和非滲或半透材料如乙基纖維素或 Eudragit LlOO的水懸浮液。在一些具體實例中，該材料可以不用溶劑直接調(diào)配使用。在 一些具體實例中，聚己內(nèi)酯(PCL)或蠟加熱時可直接調(diào)劑使用。使用方法本發(fā)明的藥劑組合可有效的將藥物傳輸?shù)街付ǖ恼衬け砻?。當藥劑組合選擇性的 黏附到粘膜表面時，固體制劑中的治療組分和吸收促進劑會同時單向釋放到粘膜表面，同 時產(chǎn)生局部高濃度。這樣，本發(fā)明的藥物組合中，較低量的吸收促進劑就會明顯促進藥物的 吸收，否則是無效的。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種使用藥劑組合傳輸藥物的方法。另一方面，本發(fā) 明為需要的患者提供了藥物治療的方法，包括服用本發(fā)明公開的藥劑組合至病患部位，尤 其是粘膜表面。藥劑組合可通過已知的任何方式給藥，包括但不限于口服、口腔、舌下含服、 陰道、直腸給藥?？扇砘蚓植渴褂谩?br>

圖1表明采用HPMC和Eudragit L30D-55腸溶包衣后，壓片中的艾塞那肽和吸收促 進劑癸酸鈉是同步釋放的。圖2A和2B表明采用醋酸纖維素和乙基纖維素單向釋放包衣后對壓片中艾塞那肽 及癸酸鈉釋放的影響。圖3A和;3B表明生物黏附HPMC、聚卡波非AAl或殼聚糖涂層對艾塞那肽生物利用 率的影響，壓片中癸酸鈉加入量分別為IOOmg及400mg，腸溶包衣。圖4表明HPMC及腸溶包衣后，癸酸鈉加入量對艾塞那肽生物利用率的影響。圖5表明在50mg癸酸鈉、HPMC及腸溶包衣條件下，醋酸纖維素及乙基纖維素單向 釋放包衣層對艾塞那肽生物利用率的影響。圖6表明在IOOmg癸酸鈉、HPMC、乙基纖維素單向膜及腸溶包衣條件下，口服艾塞 那肽相對皮下注射的生物利用率。
具體實施例方式下面通過對本發(fā)明的具體實施例的詳細描述來進一步闡述本發(fā)明，但實施例不是 對本發(fā)明的限制。在此同時申明在不背離本申請原意和范圍的基礎(chǔ)上，業(yè)界專業(yè)人士也可 以在本申請的啟發(fā)下衍生出各式體系，本申請涵蓋所有的等同或類似的體系。實施例1壓片的制備1.1壓片片芯的制備壓片片芯按表1配比制備，各組分混合均勻后采用單片壓片機直接壓制。除艾塞 那肽和硬脂酸鎂外，其余組分預先稱重并混合均勻。再以15%的PVP乙醇溶液(25% )為 粘合劑造粒，60°C干燥air。粒子過22目篩并根據(jù)單片所需量稱量粒子、艾塞那肽及硬脂酸 鎂。各組分混合均勻后壓制成片。稱重，超過平均重量士5%的片芯舍去。
表1 片芯中艾塞那肽及癸酸鈉配比(單位mg)
權(quán)利要求
1.一種給藥組合物，其特征在于組成包括a)載有有效治療組分、吸收促進劑及輔料組成的固體制劑；b)由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥組合物，其特征在于給藥組合物還包括防滲透或半滲透 式包衣層，使制劑中的治療組分和吸收促進劑具有單向釋放能力。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物，其特征在于治療組分和吸收促進劑從固體 制劑中的釋放速率幾乎同步。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物，其特征在于給藥組合物還包括腸溶層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物，其特征在于黏附聚合物從卡波姆、聚卡波 非、羥丙基甲基纖維素、殼聚糖及其鹽或衍生物中選擇一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于防滲透層或半滲透層含有不透水或半 透水的材料以及一種增塑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合，其特征在于不滲透水或半滲透水的材料從乙基纖 維素、醋酸纖維素及其鹽或衍生物中選擇一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進劑從脂肪酸、中鏈甘油 酯、表面活性劑、留體清潔劑、脂酰肉毒堿、烷膽堿、N-乙酰氨基酸、酯類及其鹽或衍生物中 選擇一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進劑由含有8 12個碳原子 的脂肪鏈組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進劑從癸酸及其鹽或酯 或其衍生物中選擇一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10任意所述的給藥組合物，其特征在于將治療組分及吸收促進 劑傳輸?shù)饺嘶騽游锏恼衬け砻妗?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求1 10任意所述的給藥組合物，其特征在于通過口服方式將治療組 分輸送到指定的部位。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 10任意所述的給藥組合物，其特征在于治療組分從蛋白、多肽、 多糖、核酸、脂類或碳水化合物生物活性大分子中選擇一種或幾種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的給藥組合物，其特征在于生物活性大分子從胰島素、促紅 細胞生成素、干擾素、生長激素、艾塞那肽、GLP-I促效劑、甲狀旁腺激素、降血鈣素、醋酸亮 丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化類似物、突變體、鹽或衍生物中選擇一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 10任意所述的給藥組合物，其特征在于治療組分從艾塞那肽及 其鹽或其功能化的類似物或衍生物中選擇一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 15任意所述的給藥組合物，其特征在于該組合物可以制備成膠 囊、片劑、粉末或顆粒形式。
17.一種按照權(quán)利要求1或2所述的給藥組合物的制備方法，其特征在于所說的方法包括a)制備含有有效劑量治療組分、吸收促進劑及藥學輔料的固體制劑；b)采用生物黏附聚合物對固體制劑進行包衣，使其具有生物黏附特性。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，其步驟進一步包括c)對固體制劑進行防滲透層或半滲透層包衣，使制劑中的治療組分和吸收促進劑具有 單向釋放能力。
19.根據(jù)權(quán)利要求17和18所述的制備方法，其特征在于步驟b)和c)是可互換的。
20.根據(jù)權(quán)利要求17 19任意所述的制備方法，其特征在于包括進一步采用腸溶層包衣。
21.一種按照權(quán)利1或2所述的給藥組合物的使用方法，其特征在于所說的方法包括服 用所述的給藥組合物至指定部位。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于藥物傳遞的給藥組合物及其制備和使用方法。給藥組合物包括載有有效劑量治療組分、吸收促進劑、藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，還包括可選的防滲透或半滲透包衣層，以使制劑中的治療組分和吸收促進劑具有單向釋放能力。本發(fā)明的給藥組合物能促進難吸收藥物的吸收，提高生物利用率，調(diào)節(jié)藥代動力學特征，提高藥物吸收效率，而且制劑價格低廉，相對容易生產(chǎn)。
文檔編號A61K45/00GK102100912SQ200910201248
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
發(fā)明者佘昊, 尹 民, 李偉華, 沈舟, 邵留英, 陸峰 申請人:上海百星藥業(yè)有限公司, 上海藍心醫(yī)藥科技有限公司