專利名稱：一種銀杏內(nèi)酯b固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種銀杏內(nèi)酯B固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏葉為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉，研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B是有 效單體，是銀杏葉中的主要活性成分，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，安全性 好，具有抗缺血、抗血栓作用，是一種心腦血管保護(hù)的創(chuàng)新化學(xué)藥。目前，國內(nèi)對(duì)于銀杏葉的研究，僅僅停留在銀杏總黃酮和銀杏總內(nèi)酯的提取和藥 理作用方面，高附加值、高技術(shù)含量的產(chǎn)品還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于歐美國家。隨著對(duì)銀杏葉中有效藥 用成分的明確，單一有效成分新藥成為近十年來法國、英國、德國和美國等國家競相開發(fā)的 目標(biāo)。銀杏內(nèi)酯B在銀杏葉中的含量約為0.2%，它的活性最強(qiáng)，研究的也最多。銀杏內(nèi)酯 B成分明確，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，作用靶點(diǎn)是抑制血小板聚集、抑 制血栓形成。研究表明，銀杏葉中的有效成分銀杏內(nèi)酯B具有特殊的分子結(jié)構(gòu)和顯著的藥 理活性，它能有效地溶出腦血栓，并可通過大腦屏障進(jìn)入腦細(xì)胞中，是治療急性、亞急性腦 血栓和防治老年心腦血管病的有效藥。然而，因?yàn)殂y杏內(nèi)酯B在水中的不溶性，以及在胃酸性環(huán)境中和在小腸環(huán)境不易 溶出，導(dǎo)致口服給藥銀杏內(nèi)酯B的吸收性和生物利用度非常低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)銀杏內(nèi)酯B在水、胃酸性環(huán)境中和在小腸環(huán)境溶出難的問題，提供一 種銀杏內(nèi)酯B固體分散體。本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體極大的增加了其在水、胃酸 環(huán)境、小腸環(huán)境的溶出度，提高了銀杏內(nèi)酯B的口服溶出效果。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其中銀杏內(nèi)酯B與聚維酮重量比為1 1 10。所述聚維酮包括各種型號(hào)的聚維酮及其衍生物，如聚維酮k-90、聚維酮K-15、聚 維酮K-25、聚維酮K-沈、聚維酮K-27、聚維酮K-觀、聚維酮K-四、聚維酮k-30、聚維酮K-31、 聚維酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一種或者兩種以上的組合。優(yōu)選地，銀杏內(nèi)酯B與聚維酮的重量比為1 1 3。本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體，經(jīng)過常規(guī)加工直接或間接加入藥學(xué)上可接受 的輔料制成顆粒劑、丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液。所述輔料優(yōu)選包括2 % 30 %崩解劑、0 % 60 %填充劑和0 % 20 %潤滑劑。優(yōu)選地，所述崩解劑為微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀 粉鈉中的一種或者兩種以上組合。優(yōu)選地，所述填充劑為乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)交化淀粉中的 一種或者兩種以上組合。優(yōu)選地，所述潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或者兩種以上組合。
本發(fā)明還提供所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體的制備方法，包括以下步驟(1)取銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；( 取重量為銀杏內(nèi)酯B 1 10倍聚維酮溶于無水乙醇或無水甲醇或二者的混合 溶劑，制得溶液II ；(3)將溶液I和溶液II混合并攪拌，直至溶液澄清無沉淀析出為止，再將此混合液 進(jìn)行減壓回收溶劑，于60 80°C干燥10 Mh，得到固體分散物，然后將分散物粉碎過60 目篩，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。優(yōu)選地，步驟C3)干燥為真空干燥或噴霧干燥。優(yōu)選地，所述聚維酮包括各種型號(hào)的聚維酮及其衍生物，如聚維酮k-90、聚維酮 K-15、聚維酮K-25、聚維酮K-沈、聚維酮K-27、聚維酮K-觀、聚維酮K-四、聚維酮k_30、聚維 酮K-31、聚維酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一種或者兩種以上的組I=I O本發(fā)明采用溶劑法制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體，所述方法工藝簡單，選用的溶劑 來源廣泛，不影響銀杏內(nèi)酯B的溶出，可改善銀杏內(nèi)酯B的生物利用度和穩(wěn)定性。經(jīng)體外測定，本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體同普通片劑樣品相比，在水溶液 中的溶出度提高了 90. 69%，在模擬胃酸環(huán)境0. IM HCl溶液中的溶出度提高了 85.對(duì)％，在 模擬小腸環(huán)境PH6. 8磷酸鹽緩沖溶液中的溶出度提高了 36. 72%，尤其當(dāng)銀杏內(nèi)酯B與聚 維酮的重量比較低為1 1 3時(shí)，其在水中溶出度提高了 92. 83%，在模擬胃酸環(huán)境的溶 出度提高了 87. 22%，在模擬小腸環(huán)境溶出度提高了 38. 55%，與銀杏內(nèi)酯B與聚維酮的重 量比為1 4 10相比，經(jīng)統(tǒng)計(jì)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本發(fā)明所述銀杏內(nèi) 酯B固體分散體極大的增加了其在水、胃酸環(huán)境、小腸環(huán)境的溶出度，成功解決了銀杏內(nèi)酯 B在水、胃酸環(huán)境、小腸環(huán)境中的溶出難題，極大的提高了產(chǎn)品的口服溶出效果，具有廣泛的 臨床應(yīng)用前景。


圖1示銀杏內(nèi)酯B與聚維酮不同重量比的1小時(shí)溶出度。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。，依據(jù)本發(fā)明的思想在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用 范圍上在實(shí)施過程中的任何改變應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。另外，本說明書記載的 內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取IOOg聚維酮k-30 (PVPk-30)溶 于無水乙醇，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻，攪拌30min，溶液澄清無 沉淀析出，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于80°C真空干燥干燥10h，得到固體分散物， 然后將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例2 制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取200g聚維酮k-30 (PVPk-30)溶 于無水乙醇，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻，攪拌60min，溶液澄清無沉淀析出，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于60°C噴霧干燥Mh，得到固體分散物，然后 將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例3 制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取300g聚維酮k-30(PVPk_30)溶 于無水甲醇，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻，攪拌36min，溶液澄清無 沉淀析出，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于70°C真空干燥干燥14h，得到固體分散物， 然后將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例4 制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取150g聚維酮k-30(PVPk_30) 溶于無水乙醇與無水甲醇的混合物，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻， 攪拌50min，溶液澄清無沉淀析出，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于68°C噴霧干燥干燥 20h，得到固體分散物，然后將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例5 制備銀杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取800g聚維酮k-30(PVPk_30)溶 于無水乙醇，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻，攪拌46min，直至溶液澄 清無沉淀析出為止，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于75°C噴霧干燥干燥18h，得到固體 分散物，然后將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例6:制備銀 杏內(nèi)酯B固體分散體取IOOg銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取IOOOg聚維酮k-30(PVPk_30)溶 于無水乙醇，制得溶液II ；將溶液I和溶液II進(jìn)行充分混合均勻，攪拌60min，直至溶液澄 清無沉淀析出為止，再將此混合液進(jìn)行減壓回收溶劑，于72°C噴霧干燥干燥12h，得到固體 分散物，然后將分散物粉碎過篩(60目篩)，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。實(shí)施例7 制備本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體片劑取實(shí)施例1-6制備的銀杏內(nèi)酯B固體分散體194. 0g、羧甲基淀粉鈉60. Og(40. Og 內(nèi)加，20. Og內(nèi)加)、微晶纖維素40. 0g、乳糖106. Og,先將輔料進(jìn)行混合，然后用80%乙醇制 粒、過篩、整粒，最后加入固體分散體和外加輔料進(jìn)行總混，混合均勻后，直接壓片，即得固 體分散體片劑1000片。實(shí)施例8 制備本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體片劑取實(shí)施例1-6制備的銀杏內(nèi)酯B固體分散體194. 0g、羧甲基纖維素鈉28. 0g、微晶 纖維素20. 0g、微粉硅膠4. Og(外加)、硬脂酸鎂4. Og(外加)、乳糖150. 0g，進(jìn)行混合、混合 均勻后，采用干法制粒機(jī)制粒、過篩、整粒，加入外加輔料進(jìn)行總混，然后直接壓片，即得固 體分散體片劑1000片。實(shí)施例9 制備本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體顆粒劑取實(shí)施例1-6制備的銀杏內(nèi)酯B固體分散體194. 0g、交聯(lián)聚維酮28. 0g、微晶纖維 素20. 0g、微粉硅膠4. Og(外加)、硬脂酸鎂4. Og(外加)、乳糖150. 0g，進(jìn)行混合、混合均勻 后，采用干法制粒機(jī)制粒、過篩、整粒，加入外加輔料進(jìn)行總混，然后直接制粒，即得固體分 散體顆粒劑1000片。實(shí)施例10 制備本發(fā)明所述固體分散體膠囊劑取實(shí)施例1-6制備的銀杏內(nèi)酯B固體分散體194. 0g、乳糖103. 0g、微粉硅膠1. 5g、硬脂酸鎂1. 5g，進(jìn)行混合、混合均勻后，然后進(jìn)行填充膠囊，即得固體分散體膠囊劑1000 粒。實(shí)施例11 本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體溶出度測定取實(shí)施例1-6制備的銀杏內(nèi)酯B固體分散體樣品和6種市售的普通片劑樣品(即 無聚維酮k-30)，按2005版中國藥典溶出度測定項(xiàng)下測定方法進(jìn)行測定，方法采用漿法，轉(zhuǎn) 速為lOOrpm，溫度37°C 士0. 5°C，小杯法，溶出介質(zhì)蒸餾水；0. IM HCl溶液；pH = 6. 8磷酸 緩沖溶液。溶出時(shí)間lh，樣品為實(shí)施例1-6所得銀杏內(nèi)酯B固體分散體以及市售的普通片 劑樣品，編號(hào)同，結(jié)果見下表表1實(shí)施例1-6制備的固體分散體樣品溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一 種銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其中銀杏內(nèi)酯B與聚維酮的重量比為1 1 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，所述聚維酮包括聚維酮 k-90、聚維酮K-15、聚維酮K-25、聚維酮K-沈、聚維酮K-27、聚維酮K-觀、聚維酮K-四、聚維 酮k-30、聚維酮K-31、聚維酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一種或者兩 種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，銀杏內(nèi)酯B與聚維 酮的重量比為1 1 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，經(jīng)過常規(guī)加工直接 或間接加入藥學(xué)上可接受的輔料制成顆粒劑、丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，所述輔料包括2% 30 %崩解劑、0% 60%填充劑和0% 20%潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，所述崩解劑為微晶纖維 素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或者兩種以上組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，所述填充劑為乳糖、微 晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)交化淀粉中的一種或者兩種以上組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的銀杏內(nèi)酯B固體分散體，其特征在于，所述潤滑劑為微粉硅 膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或者兩種以上組合。
9.一種銀杏內(nèi)酯B固體分散體的制備方法，包括以下步驟(1)取銀杏內(nèi)酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；(2)取重量為銀杏內(nèi)酯B1 10倍的聚維酮溶于無水乙醇或無水甲醇或二者的混合溶 劑，制得溶液II ；(3)將溶液I和溶液II混合并攪拌，直至溶液澄清無沉淀析出為止，再將此混合液進(jìn)行 減壓回收溶劑，于60V 80°C干燥10 Mh，即得銀杏內(nèi)酯B固體分散體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟C3)所述干燥為真空干燥或噴霧干燥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述聚維酮包括聚維酮k-90、聚維 酮K-15、聚維酮K-25、聚維酮K-沈、聚維酮K-27、聚維酮K-觀、聚維酮K-四、聚維酮k_30、聚 維酮K-31、聚維酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一種或者兩種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，公開一種銀杏內(nèi)酯B固體分散體，銀杏內(nèi)酯B與聚維酮的重量比為1∶1～10，優(yōu)選為1∶1～3。本發(fā)明所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體極大的增加了其在水、胃酸環(huán)境、小腸環(huán)境的溶出度，提高了銀杏內(nèi)酯B的口服溶出效果，生物利用度高。本發(fā)明還提供溶劑法制備所述銀杏內(nèi)酯B固體分散體的方法，所述方法工藝簡單，并可改善銀杏內(nèi)酯B的生物利用度和穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102038642SQ200910204198
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月19日
發(fā)明者伍曾利, 劉全勝, 展學(xué)孔 申請(qǐng)人:劉全勝