專利名稱：氨基葡萄糖制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基葡萄糖制劑，尤其是涉及含有用于促進(jìn)氨基葡萄糖在哺乳動(dòng)物體 內(nèi)吸收的吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖制劑，特別是涉及在減少口服次數(shù)和/或減少每日劑量 的情況下，能夠使氨基葡萄糖達(dá)到滿意的治療效果的氨基葡萄糖制劑。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎(中老年人中最常見的滑膜關(guān)節(jié)疾病)的特征主要在于關(guān)節(jié)軟骨局造性 缺損或全缺損、骨變化、以及炎癥和非炎癥途徑的失調(diào)，包括聚集蛋白聚糖和膠原蛋白的水 解以及由軟骨細(xì)胞合成聚集蛋白聚糖和膠原蛋白時(shí)發(fā)生的畸變(distortion)。骨關(guān)節(jié)炎是 導(dǎo)致殘疾、生活質(zhì)量受損、以及給所有醫(yī)療系統(tǒng)均帶來相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)的原因之一。據(jù)估計(jì)， 超過三分之一的45歲以上的人患有與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀。氨基葡萄糖(2-氨基-2-脫氧基-d-葡萄糖，glucosamine,又稱葡萄糖胺)是一 種氨基單糖，它是存在于結(jié)締組織和胃腸粘膜中的一種天然成分。氨基葡萄糖在IL-I刺激 的人體軟骨細(xì)胞中顯示出阻斷NF κ B激活的效果。此外，氨基葡萄糖在培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中 表現(xiàn)出減少基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，并增加主要軟骨蛋白多糖的表達(dá)。氨基葡萄糖補(bǔ)充劑 廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎。盡管氨基葡萄糖通常是口服給藥，但是其腸胃吸收性差，且吸收變異大。為了使治 療有效，目前推薦的口服劑量為每天1500毫克。這樣，患者需要每天三次施用現(xiàn)有的商業(yè) 產(chǎn)品(如氨基葡萄糖硫酸鹽 550 (Glucosamine Sulfate 550)，由 General Nutrition 公司 制造)。但是，據(jù)報(bào)道，與每天多次用藥時(shí)患者的順應(yīng)性為39%的情況相比，每天用藥一次 時(shí)患者的順應(yīng)性高達(dá)87%。如果希望每天用藥一次，則就市售的Wellese 氨基葡萄糖溶液 而言，每劑中氨基葡萄糖的量需要高達(dá)2000毫克，這會導(dǎo)致一次性施用相對較大量的溶液 (30毫升)。同樣，由于片兒大、量多，患者也很少一次性施用全天劑量的口服氨基葡萄糖片 劑(3-4片，每片重約1克)。因此，需要開發(fā)一種新的制劑和/或方法來提高氨基葡萄糖在 口服用藥時(shí)的吸收性，這樣可以在每劑中含有較少量的氨基葡萄糖的情況下至少降低氨基 葡萄糖每天的給藥頻率和/或給藥量，同時(shí)又保持與上市產(chǎn)品中標(biāo)準(zhǔn)劑量的氨基葡萄糖具 有相同的治療效果。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的至少一個(gè)或多個(gè)問題。特別是，本 發(fā)明的目的是提供用于口服氨基葡萄糖的制劑和/或方法，所述制劑能夠在保持療效的同 時(shí)，使得服用的每劑中的氨基葡萄糖的量減少或相同，但是每天的用藥次數(shù)卻得到減少。本 發(fā)明的最低目的是為公眾提供一種可用的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種口服制劑，其包含-氨基葡萄糖；以及
-吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)氨基葡萄糖在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的吸收，使得施 用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn) 劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。優(yōu)選的是，施用本發(fā)明的口服制劑后的哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度，比 施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 37至 3. 21倍，更優(yōu)選為高2. 18至3. 21倍，甚至更優(yōu)選為高1. 37至2. 18倍。有利的是，所述氨基葡萄糖為可藥用的鹽的形式，其包括選自由鈉、鉀、鈣和鎂所 組成的組中的金屬的鹽酸鹽和硫酸鹽。優(yōu)選的是，所述吸收促進(jìn)劑選自由殼聚糖、環(huán)糊精及其混合物所組成的組。更優(yōu)選的是，所述吸收促進(jìn)劑為殼聚糖，其優(yōu)選自由幾丁質(zhì)衍生物、以及N-乙酰 基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所組成的組。在殼聚糖為N-乙?；?氨基葡萄糖的低聚 物和聚合物的情況下，脫乙酰度優(yōu)選為在40%至97%之間，更優(yōu)選為在60%至96%之間， 甚至更優(yōu)選為在70%至95%之間?？扇芜x的是，殼聚糖的分子量為3，000至1，000, 000道爾頓(Da)，更優(yōu)選為3，800 至 750，OOODa,甚至更優(yōu)選為 3，800 至 500，OOODa0優(yōu)選的是，所述殼聚糖為選自由硝酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽 酸鹽和乙酸鹽所組成的組中的鹽的形式。殼聚糖還優(yōu)選為鹽酸鹽或谷氨酸鹽的形式?？晒┻x用的另外一種方式是，所述吸收促進(jìn)劑為選自由α-環(huán)糊精、 β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精(randomly methylated- β -cyclodextrin)、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精及其混合物所 組成的組中的環(huán)糊精。更優(yōu)選的是，環(huán)糊精選自由二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、 磺丁基醚_ β _環(huán)糊精及其混合物所組成的組。優(yōu)選的是，本發(fā)明的口服制劑為水溶液的形式。在這種情況下，氨基葡萄糖的濃度 優(yōu)選為20至250毫克/毫升，更優(yōu)選為30至200毫克/毫升，甚至更優(yōu)選為40至150毫 克/毫升。在吸收促進(jìn)劑為殼聚糖時(shí)，殼聚糖的濃度優(yōu)選為0.05%至5% (w/v)，更優(yōu)選為 0.1%至3.5% (w/v)，甚至更優(yōu)選為0.2%至2% (w/v) 0當(dāng)吸收促進(jìn)劑為環(huán)糊精時(shí)，環(huán)糊精 的濃度優(yōu)選為至50% (w/v)，更優(yōu)選為2%至30% (w/v)，甚至更優(yōu)選為5%至20% (w/ ν)。本發(fā)明的水性口服制劑的PH值優(yōu)選為1至8，更優(yōu)選為1. 5至6，甚至更優(yōu)選為1. 5至 5?？晒┻x用的另外一種方式是，本發(fā)明的口服制劑為固體制劑的形式。在這種情況 下，氨基葡萄糖的含量優(yōu)選為固體制劑的30重量％至75重量％，更優(yōu)選為45重量％至70 重量％。所述吸收促進(jìn)劑優(yōu)選為殼聚糖，并且氨基葡萄糖和殼聚糖的重量比為1 0.007 至 1 0. 33，更優(yōu)選為 1 0.017 至 1 0.2。優(yōu)選的是，所述哺乳動(dòng)物是大鼠或狗?？晒┻x用的另外一種方式是，所述哺乳動(dòng)物 是人。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備口服制劑的方法，其包括將氨基葡萄糖與吸收 促進(jìn)劑相混合的步驟，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的吸收，使得施 用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn) 劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
本發(fā)明的又一方面是提供一種給哺乳動(dòng)物施用氨基葡萄糖的方法，其包括施用口 服制劑的步驟，該口服制劑包含氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)所述哺 乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生 物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物 利用度高1.3至4倍。本發(fā)明的又一方面是提供一種口服制劑，其包含-氨基葡萄糖；和-吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)動(dòng)物對氨基葡萄糖的吸收，并且該吸收促進(jìn) 劑選自由殼聚糖、環(huán)糊精及其混合物所組成的組。附圖簡要說明以下將通過例子并參照附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行說明，其中

圖1示出在口服給予雄性大鼠本發(fā)明的氨基葡萄糖溶液制劑(QD-Glu)和 Wellesse 溶液后，其平均血藥濃度相對于時(shí)間的關(guān)系圖。圖2示出在給Beagle犬口服本發(fā)明的氨基葡萄糖片劑制劑(QD-Glu)和 Voltaflex 片劑后，其平均血藥濃度相對于時(shí)間的關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式以下將通過例子并參照附圖對本發(fā)明進(jìn)行說明。本發(fā)明的目的、特征和各個(gè)方面 在以下的說明書中公開，或者在閱讀說明書后是顯而易見的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，目 前的討論僅是對示例性實(shí)施方案的描述，而無意于限定本發(fā)明更廣泛的方面，這些更廣泛 的方面通過示例性的構(gòu)造而得以體現(xiàn)。氨基葡萄糖(分子量179. 17，2-氨基_2_脫氧-D-葡萄糖)是一種具有下述分子
式的氨基單糖 氨基葡萄糖易溶于水，并且其pKa值為6. 91。氨基葡萄糖是粘多糖和幾丁質(zhì)的主 要成分。葡糖胺聚糖(粘多糖)是由帶負(fù)電荷的碳水化合物鏈構(gòu)成的大的復(fù)合物，所述碳 水化合物鏈結(jié)合于粘液分泌物、結(jié)締組織、皮膚、肌腱、韌帶和軟骨中。氨基葡萄糖及其乙酰 化衍生物(N-乙?；被咸烟?在體內(nèi)容易由葡萄糖合成。由于氨基葡萄糖在關(guān)節(jié)組織中具有高的濃度，因此通常認(rèn)為氨基葡萄糖補(bǔ)充劑能 夠緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。體外研究顯示，氨基葡萄糖通過激活軟骨細(xì)胞而刺激蛋白多糖的 產(chǎn)生，并提高關(guān)節(jié)軟骨攝取硫酸鹽的量，因而有助于軟骨重建。氨基葡萄糖可以經(jīng)口給藥、肌內(nèi)給藥(i.m.)或靜脈內(nèi)給藥(i.v.)。為達(dá)到滿意 的治療效果，成年人的推薦口服劑量通常是每天1500毫克。據(jù)估計(jì)，口服氨基葡萄糖的 絕對生物利用度(bioavailability，又稱生物藥效率)對馬而言為3 %至6 %，對狗而言為12%，對大鼠而言為19%，對人而言為26%。根據(jù)Aghazadeh-Habashi等人的報(bào)告， 認(rèn)為如此低的口服生物利用度是由于氨基葡萄糖的腸胃吸收性差而導(dǎo)致的(參見文獻(xiàn) Aghazadeh-Habashi A, Sattari S，Pasutto FM.氨基葡萄糖在大鼠體內(nèi)的單劑藥代動(dòng)力 學(xué)禾口生物禾Ij用度(Single Dose Pharmacokinetics andBioavaiIabiIity of Glucosamine in the Rat). Journal of Pharmacy &Pharmaceutical Sciences. 2002,5 (2) : 181-184;以 及文獻(xiàn)Aghazadeh-Habashi A, Ibranhim A, Carran J.等，丁?；被咸烟窃诖笫篌w內(nèi) 的單劑藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度(Single Dose Pharmacokineticsand Bioavailability of Butyryl Glucosamine in the Rat).Journal ofPharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2006,9(3) :359_364)。本發(fā)明提供一種對哺乳動(dòng)物口服給藥的制劑，其包含氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑。 本發(fā)明所述制劑的特殊優(yōu)點(diǎn)在于，與不含吸收促進(jìn)劑的現(xiàn)有商業(yè)產(chǎn)品相比，氨基葡萄糖的 生物利用度提高1. 3倍至4倍。換句話說，本發(fā)明提供的氨基葡萄糖口服制劑包含吸收促 進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)氨基葡萄糖在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的吸收，使得在口服給藥后，相同 量的氨基葡萄糖能夠達(dá)到更高的氨基葡萄糖生物利用度。在本發(fā)明的制劑中，除天然形式外，氨基葡萄糖可以以可藥用的鹽的形式存在，其 包括(但不限于)選自鈉、鉀、鈣或鎂中的金屬的鹽酸鹽、谷氨酸鹽或硫酸鹽。氨基葡萄糖 在所述藥用制劑中的量可以為750至1500毫克/劑。將吸收促進(jìn)劑加入到本發(fā)明的制劑中，以促進(jìn)動(dòng)物(更優(yōu)選為人)對氨基葡萄糖 的吸收。合適的促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)1)在物理化學(xué)上與氨基葡萄糖相容；2)安全(如，最小的局部 刺激性和毒性)；3)可攝取，更優(yōu)選為可口。通常，所述吸收促進(jìn)劑在所用的濃度下應(yīng)該是 有效、且為藥理惰性的(無毒無過敏性)，并且對腸胃粘膜無刺激或破壞作用。所述吸收促 進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)與氨基葡萄糖或其鹽相容，最好是與氨基葡萄糖物理結(jié)合而不是共價(jià)結(jié)合。所述 吸收促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)能夠保持與粘膜接觸足夠長的時(shí)間以取得好的效果，并且所述效果應(yīng)當(dāng)是 暫時(shí)的、可逆的。另外，所述吸收促進(jìn)劑應(yīng)無味或無刺激性味道，最好是容易獲得并且價(jià)格 低廉。已知有幾類化合物能夠促進(jìn)除了氨基葡萄糖以外的藥用化合物的吸收作用，其 包括脂肪酸(如油酸)及其衍生物(如癸酸鈉)、螯合劑(如EDTA和諸如卡波姆的聚丙 烯酸酯)、纖維素醚、表面活性劑(如去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SLS)和 吐溫80(Tween80))、殼聚糖和環(huán)糊精(參見文獻(xiàn)[l]Hans E. Junginger. (2008)第六章 作為吸收促進(jìn)齊Ll 的賦形齊Ll (Excipients as Absorption Enhancers). Biopharmaceutics Applications in Drug Development. Edited by Krishna,Rajesh ；Yu,Lawrence. Springer publication. 139-174.)。但是，不能預(yù)測上述幾類化合物是否能夠滿足上文所述的要求， 從而可用作氨基葡萄糖的吸收促進(jìn)劑。事實(shí)上，在開發(fā)本發(fā)明的制劑的過程中，出乎意料地 發(fā)現(xiàn)·脂肪酸和螯合劑與氨基葡萄糖形成沉淀，因而不適合用作氨基葡萄糖的吸收促 進(jìn)劑?！?shí)驗(yàn)顯示纖維素醚類導(dǎo)致氨基葡萄糖在動(dòng)物體內(nèi)的吸收比現(xiàn)有產(chǎn)品更低?！谋O(jiān)管審批和客戶認(rèn)可度的角度來考慮，表面活性劑存在安全性和味道方面的 問題，因此不適合用作氨基葡萄糖的吸收促進(jìn)劑。
在本發(fā)明中，殼聚糖和環(huán)糊精被證明是合適的氨基葡萄糖吸收促進(jìn)劑。以下，將詳 細(xì)說明這兩類化合物作為氨基葡萄糖吸收促進(jìn)劑的使用情況。殼聚糖是包含氨基葡萄糖和N-乙?；被咸烟堑年栯x子型生物聚合物，其具 有生物粘附性。術(shù)語“殼聚糖”包括幾丁質(zhì)的所有衍生物、或者聚N-乙?；?D-氨基葡萄 糖(其包括不同分子量的各種聚氨基葡萄糖和氨基葡萄糖低聚物)，在聚N-乙酰基-D-氨 基葡萄糖中，大部分的N-乙酰基已通過水解作用而去除(脫乙?；?。根據(jù)本發(fā)明，脫乙酰 化的程度應(yīng)當(dāng)優(yōu)選為40-97%，更優(yōu)選為60-96%，最優(yōu)選為70-95 %。本發(fā)明所用的殼聚糖、殼聚糖衍生物或其鹽的分子量(MW)應(yīng)當(dāng)優(yōu)選為3，000至 1，000，OOODa,更優(yōu)選為3，800至750，OOODa,最優(yōu)選為3，800至500，OOODa0據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 (參見文獻(xiàn)[1])，高分子量的殼聚糖對Caco-2細(xì)胞有更高的細(xì)胞毒性，因而優(yōu)選低分子量 的殼聚糖。殼聚糖的鹽也適用于本發(fā)明。其各種有機(jī)酸鹽和無機(jī)酸鹽都是適合的。合適的鹽 類包括(但不限于)硝酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和醋酸鹽。優(yōu)選 的鹽類為鹽酸鹽和谷氨酸鹽。殼聚糖衍生物及其鹽也適用于本發(fā)明。合適的殼聚糖衍生物包括(但不限于) ?；?或烷基與殼聚糖的羥基(而不是氨基)相結(jié)合而形成的酯、醚或其他衍生物。實(shí) 例包括殼聚糖的0-烷基醚和殼聚糖的0-酰基酯。改性的殼聚糖(例如，與聚乙二醇偶聯(lián) 的殼聚糖)可以用于本發(fā)明。殼聚糖和聚乙二醇的偶聯(lián)物在專利文獻(xiàn)W099/01498中有所 描述，其也適用于本發(fā)明。所述環(huán)糊精(⑶)可以是α -⑶、β -⑶、γ -⑶、二甲基-β -⑶、隨機(jī)甲基化的 β -⑶、羥丙基- β -⑶和磺丁基醚- β _⑶中的一種或多種。本發(fā)明的藥用制劑可以是任意適合于口服給藥的形式，其包括液體形式和固體形 式。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種用于經(jīng)口給藥的溶液、優(yōu)選為水溶液，其包含濃度為20 至250毫克/毫升(以游離堿表示)、更優(yōu)選為30至200毫克/毫升、最優(yōu)選為40至150 毫克/毫升的氨基葡萄糖或其可藥用的鹽。如果本發(fā)明的溶液包含殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑，則所述殼聚糖的濃度優(yōu)選為 0.05%至 5% (w/v)，更優(yōu)選為 0. 至 3. 5% (w/v)，最優(yōu)選為 0. 2%至 2% (w/v) 0如果本發(fā)明的溶液包含環(huán)糊精作為吸收促進(jìn)劑，則所述環(huán)糊精的濃度優(yōu)選為 至50% (w/v)，更優(yōu)選為2%至30% (w/v)，最優(yōu)選為5%至20% (w/v) 0本發(fā)明的水溶液的pH值優(yōu)選為1至8，更優(yōu)選為1. 5至6，最優(yōu)選為1. 5至5。所 述溶液的PH值可以用任何合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸、或者有機(jī)堿或無機(jī)堿調(diào)節(jié)為所需的值。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PH值高于8時(shí)，氨基葡萄糖從溶液中沉淀。本發(fā)明的水溶液還可以含有其它本領(lǐng)域中公知的可藥用的成分。此類成分包括 (但不限于)防腐劑(如苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯類、苯乙醇或苯扎氯 銨)、甜味劑(如糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、塔格糖、三氯半乳蔗糖、糖精鈉、環(huán)己基 氨基磺酸鈉、阿斯巴甜、甘草甜和甜菊苷)、調(diào)味劑(如薄荷、櫻桃、草莓、橘子汁)和其他常 用于藥用液體制劑中的試劑。在另一個(gè)大的方面中，本發(fā)明還提供氨基葡萄糖的固體劑型，其包括(但不限于) 片劑、膠囊和顆粒劑。本發(fā)明的固體制劑中所含的氨基葡萄糖或其藥用的鹽的量優(yōu)選為30
9重量％至75重量％，更優(yōu)選為45重量％至70重量％。如果本發(fā)明的固體制劑包含殼聚糖、其鹽或衍生物作為吸收促進(jìn)劑，則氨基葡萄 糖鹽酸鹽與殼聚糖的重量比優(yōu)選為1 0.007至1 0.33，更優(yōu)選為1 0.017至1 0.2。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了促進(jìn)動(dòng)物對氨基葡萄糖的吸收，需要相對較高量的環(huán)糊精。在制備 含有環(huán)糊精作為吸收促進(jìn)劑的固體制劑時(shí)，所得的制劑由于尺寸的原因而變得難于吞咽。 因此，含有環(huán)糊精作為氨基葡萄糖吸收促進(jìn)劑的固體制劑不是優(yōu)選的。本發(fā)明的固體制劑還可以包含其他成分，如(但不限于)填料和稀釋劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑、甜味劑和其他常用于藥用固體制劑中的試劑。填料和稀釋劑包括微晶纖維 素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇和其他合適的、已知的填料和稀釋劑，以及它們的混合物。粘 合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素及其它合適的、已知的粘合劑。崩解劑 包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和其他合適的、已知的崩 解劑。潤滑劑包括滑石、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及 其它合適的、已知的潤滑劑，以及它們的混合物。合適的甜味劑如上文所述。本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明的組合物的方法。制備本發(fā)明的溶液的方法包括將 所述組分混入合適的溶劑(如水)中。本發(fā)明的固體制劑可以采用本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所 熟知的方法制備。通過以下實(shí)施例對本發(fā)明的各種實(shí)施方式進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限于此。^MM 1-含有殼作力π及iBr促講齊ι丨的氨□服溶液根據(jù)以下的表1制備含有殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖口服溶液，并封裝 在常規(guī)的口服液瓶或塑料袋中。表1-含有氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑殼聚糖的口服溶液制劑的實(shí)施例
制劑1
組分
濃度(毫克/10毫升) 制劑2 制劑 3 制劑 4 實(shí)施例2-含有殼聚糖作為氨基葡萄糖吸收促進(jìn)劑的制劑針對大鼠和獵兔犬的藥代動(dòng)力學(xué)性能
用大鼠和Beagle犬，對實(shí)施例1的制劑2(QD_Glu溶液)的生物利用度與市售可 得的溶液劑(Wellesse 氨基葡萄糖鹽酸鹽2000毫克/30毫升)的生物利用度進(jìn)行比較。大鼠試驗(yàn)按照360毫克/千克體重的劑量，以灌胃的方式分別對八只體重均為 225至250克的Sprague-Dawley雄性大鼠經(jīng)口施用試驗(yàn)制劑(QD-Glu溶液)或參照制劑 (Wellesse 溶液)。每次處理后在選定的時(shí)間點(diǎn)提取血液樣品。測定試驗(yàn)藥物和參照藥物 的氨基葡萄糖的血液濃度水平，并示于圖1中。與施用Wellesse 溶液的大鼠相比，施用本發(fā)明的氨基葡萄糖制劑的大鼠在所有 相同的時(shí)間點(diǎn)均顯示出更高的血藥濃度。Beagle犬試驗(yàn)對四只健康Beagle犬進(jìn)行生物利用度研究，所述Beagle犬的平均年齡為11. 3士0. 5個(gè)月(11-12個(gè)月)，平均體重為13. 0士0. 5kg(12. 5-13. 7kg)。上述研 究是在喂養(yǎng)條件下進(jìn)行的單劑量(1500毫克)、開放性、隨機(jī)性的交叉研究。每次處理后，在 選定的時(shí)間點(diǎn)抽取血液樣品。采用HPLC法對血漿樣品進(jìn)行分析，并且將氨基葡萄糖的主要 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和AUC (血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積)總結(jié)于下表2中。表2-氨基葡萄糖的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值 * 顯著差異(ρ < 0. 05)相對生物利用度，F(xiàn)) = 3.21基于文獻(xiàn)綜述(參見文獻(xiàn)[1]，第156-165頁)，可認(rèn)為，上述數(shù)據(jù)能夠被外推到殼 聚糖的其它相似的鹽。因此，與市售的參照溶液劑(不含吸收促進(jìn)劑)相比，本發(fā)明的含有 殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的制劑將Beagle犬對氨基葡萄糖的吸收提高了 3. 21倍，這說明，與 現(xiàn)有的商業(yè)產(chǎn)品相比，本發(fā)明的制劑能產(chǎn)生更好的治療效果。實(shí)施例3-含有環(huán)糊精作為吸收促講劑的氨基葡萄糖口服溶液根據(jù)以下的表3制備含有環(huán)糊精作為吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖口服溶液，并封裝 在常規(guī)的口服液瓶或塑料袋中。表3-含有氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑環(huán)糊精的口服溶液制劑的實(shí)施例 分別精確稱量羥丙基_ β -⑶、二甲基_ β -⑶和磺丁基醚_ β -⑶并且將其溶入水 中。加入氨基葡萄糖鹽酸鹽、防腐劑、甜味劑和調(diào)味劑，攪拌一定的時(shí)間直至獲得澄清的溶 液為止。實(shí)施例4-包含環(huán)糊精作為氨基葡萄糖吸收促進(jìn)劑的制劑在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力 學(xué)行為在針對大鼠的生物利用度研究中，將實(shí)施例3所得的制劑與商業(yè)參照溶液 (ffellesse )進(jìn)行比較，并且將AUC(血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積)示于下表4中。表中 “T/R”列表示試驗(yàn)制劑和參照制劑的AUC比值。表4-在對大鼠經(jīng)口施用含有65毫克氨基葡萄糖鹽酸鹽的不同制劑后的相對生物 棚列5-鋪?zhàn)R·■著·根據(jù)下面的表5制備含有殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖口服片劑。表5-含有氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑殼聚糖的片劑的實(shí)施例 將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖鹽酸鹽、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和乳糖過 中國標(biāo)準(zhǔn)60目篩，將所得的物質(zhì)混合，并用聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液制粒。將所得顆粒在 流化床干燥器中于60°C下干燥2小時(shí)。將干燥后的顆粒過20目篩。將剩余組分作為潤滑 劑加入所得的顆粒中，并壓制成片劑。
_5] ^MM 6-氨基葡萄糖片齊1丨針)(寸BeaRle犬的藥代云力力學(xué)+牛能將實(shí)施例5中的氨基葡萄糖片劑和市售可得的參照片劑(Novartis公司， Voltaflex Filmtab 750毫克)的生物利用度進(jìn)行比較。對6只健康Beagle犬進(jìn)行所述 的生物利用度研究。上述研究是在喂養(yǎng)條件下進(jìn)行的單劑量(1500毫克)、雙周期、隨機(jī)交 叉試驗(yàn)。每次處理后在選定時(shí)間點(diǎn)抽取血液樣品。測定試驗(yàn)制劑和參照制劑的血藥濃度， 并示于圖2中。根據(jù)圖2中所示的統(tǒng)計(jì)分析，在經(jīng)口施用本發(fā)明片劑(QD-Glu片劑)后的 頭兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，其氨基葡萄糖的血漿濃度明顯高于經(jīng)口施用參照片劑(Voltaflex )后在 相應(yīng)時(shí)間內(nèi)所獲得的相應(yīng)濃度。Beagle犬對本發(fā)明的片劑的生物利用度是參照片劑的生物 利用度的2倍左右。^MM 7-含有殼作力π及iBr促講齊ι丨的氨基葡萄糖□服膠囊按照以下的表6制備含有殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖口服膠囊。
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表6-含有氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑殼聚糖的膠囊的實(shí)施例
將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖谷氨酸鹽、微晶纖維素、淀粉1500、交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂過中國標(biāo)準(zhǔn)60目篩，將所得的物質(zhì)混合并裝入空膠囊內(nèi)。棚列8- IU識謝乍■業(yè)麵誦□月隱立按照以下的表7制備含有殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的氨基葡萄糖顆粒。表7-含有氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑殼聚糖的顆粒的實(shí)施例 將氨基葡萄糖鹽酸鹽、殼聚糖谷氨酸鹽、甘露糖醇和乳糖過中國標(biāo)準(zhǔn)60目篩，將 所得的物質(zhì)混合，并且用羥丙基甲基纖維素溶液制粒。將所得顆粒用流化床在60°C下流化 干燥2小時(shí)。將干燥后的顆粒過20目篩。將硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑加入所得的顆粒中， 混合均勻并裝袋。如以上的實(shí)施例所示，與不含吸收促進(jìn)劑的現(xiàn)有產(chǎn)品相比，本發(fā)明的含有氨基葡 萄糖和吸收促進(jìn)劑(用于促進(jìn)氨基葡萄糖吸收)的口服制劑使得氨基葡萄糖在經(jīng)口施用后 的生物利用度提高約1. 3至4倍。因此，通過經(jīng)口施用，所述口服制劑能夠增強(qiáng)氨基葡萄糖 在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的吸收；并且/或者根據(jù)需要，減少每日口服氨基葡萄糖的次數(shù)。盡管已通過實(shí)施例對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)的說明，但是對本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說，對本發(fā)明進(jìn)行修改和調(diào)整是顯而易見的。此外，本發(fā)明的實(shí)施方案不應(yīng)被解釋 為僅限于實(shí)施例或附圖。然而，應(yīng)當(dāng)理解，此類修改和調(diào)整仍在所附權(quán)利要求闡明的本發(fā)明 的范圍內(nèi)。例如，作為一個(gè)實(shí)施方案的一部分而闡釋或描述的特征可以用于另一個(gè)實(shí)施方 案，從而得到其它的實(shí)施例。因此，本發(fā)明旨在涵蓋權(quán)利要求及其等同物范圍內(nèi)的此類修改
15和改變。
權(quán)利要求
一種口服制劑，其包含 氨基葡萄糖，和 吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物對所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度高1.3至4倍。
2.權(quán)利要求1所述的口服制劑，其中，施用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至3. 21倍。
3.權(quán)利要求2所述的口服制劑，其中，施用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄 糖的生物利用度高2. 18至3. 21倍。
4.權(quán)利要求2所述的口服制劑，其中，施用所述口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng)物對氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至2. 18倍。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖為可藥用的鹽的形 式，所述可藥用的鹽包括金屬的鹽酸鹽和硫酸鹽，所述金屬選自由鈉、鉀、鈣和鎂所組成的 組。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述吸收促進(jìn)劑選自由殼聚糖、環(huán)糊 精及其混合物所組成的組。
7.權(quán)利要求6所述的口服制劑，其中所述吸收促進(jìn)劑是殼聚糖。
8.權(quán)利要求7所述的口服制劑，其中所述殼聚糖選自由幾丁質(zhì)衍生物、以及N-乙酰 基_氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所組成的組。
9.權(quán)利要求8所述的口服制劑，其中所述的N-乙?；?氨基葡萄糖的低聚物和聚合物 的脫乙酰度在40 %至97 %之間。
10.權(quán)利要求9所述的口服制劑，其中所述的N-乙?；鵢氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脫乙酰度在60 %至96 %之間。
11.權(quán)利要求10所述的口服制劑，其中所述的N-乙?；?氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脫乙酰度在70%至95%之間。
12.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，000至 1，000，000 道爾頓。
13.權(quán)利要求12所述的口服制劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，800至750，000道爾頓。
14.權(quán)利要求13所述的口服制劑，其中所述殼聚糖的分子量為3，800至500，000道爾頓。
15.權(quán)利要求7至14中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述殼聚糖為選自由硝酸鹽、磷酸 鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和醋酸鹽所組成的組中的鹽的形式。
16.權(quán)利要求15所述的口服制劑，其中所述殼聚糖為鹽酸鹽或谷氨酸鹽的形式。
17.權(quán)利要求6所述的口服制劑，其中所述的吸收促進(jìn)劑為選自由α-環(huán)糊精、β-環(huán) 糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精及其混合物所組成的組中的環(huán)糊精。
18.權(quán)利要求17所述的口服制劑，其中所述的環(huán)糊精選自由二甲基-β _環(huán)糊精、羥丙 基- β -環(huán)糊精、磺丁基醚- β _環(huán)糊精及其混合物所組成的組。
19.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的口服制劑，該口服制劑為水溶液的形式。
20.權(quán)利要求19所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為20毫克/毫升至250 毫克/毫升。
21.權(quán)利要求20所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為30毫克/毫升至200毫克/毫升。
22.權(quán)利要求21所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖的濃度為40毫克/毫升至150毫克/毫升。
23.權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述吸收促進(jìn)劑是濃度為 0.05%至5% (w/v)的殼聚糖。
24.權(quán)利要求23所述的口服制劑，其中所述殼聚糖的濃度為0.1%至3.5% (w/v) 0
25.權(quán)利要求24所述的口服制劑，其中所述殼聚糖的濃度為0.2%至2%(w/v) 0
26.權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述吸收促進(jìn)劑是濃度為至 50% (w/v)的環(huán)糊精。
27.權(quán)利要求26所述的口服制劑，其中所述環(huán)糊精的濃度為2%至30%(w/v) 0
28.權(quán)利要求27所述的口服制劑，其中所述環(huán)糊精的濃度為5%至20%(w/v) 0
29.權(quán)利要求19至28中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其pH值為1至8。
30.權(quán)利要求29所述的口服制劑，其pH值為1.5至6。
31.權(quán)利要求30所述的口服制劑，其pH值為1.5至5。
32.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的口服制劑，該口服制劑為固體制劑的形式。
33.權(quán)利要求32所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖的含量占所述固體制劑的30重 量％至75重量％。
34.權(quán)利要求33所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖的含量占所述固體制劑的45重 量％至70重量％。
35.權(quán)利要求32至34中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述吸收促進(jìn)劑為殼聚糖，并且 所述氨基葡萄糖與所述殼聚糖的重量比為1 0.007至1 0.33。
36.權(quán)利要求35所述的口服制劑，其中所述氨基葡萄糖與所述殼聚糖的重量比為 1 0. 017 至 1 0. 2。
37.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述哺乳動(dòng)物為大鼠或狗。
38.權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
39.一種口服制劑的制造方法，其包括將氨基葡萄糖與吸收促進(jìn)劑混合的步驟，該吸收 促進(jìn)劑用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物對所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制劑后的所述哺乳 動(dòng)物對氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促進(jìn)劑的口服制劑后的所述哺乳動(dòng) 物對氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
40.一種口服制劑，其包含 -氨基葡萄糖，和-吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)動(dòng)物對所述氨基葡萄糖的吸收，并且該吸收促進(jìn)劑選自由殼聚糖、環(huán)糊精及其混合物所組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨基葡萄糖制劑，其包含氨基葡萄糖和吸收促進(jìn)劑，該吸收促進(jìn)劑用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物對氨基葡萄糖的吸收。氨基葡萄糖補(bǔ)充劑廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎。盡管氨基葡萄糖通常是口服給藥，但是其腸胃吸收性差，且吸收變異大。本發(fā)明提供新的制劑和/或方法，其通過采用附加的吸收促進(jìn)劑可以將氨基葡萄糖經(jīng)口施用后的血漿濃度提高1.3至4倍。在本發(fā)明中，殼聚糖和環(huán)糊精被確認(rèn)為是適合用于氨基葡萄糖的吸收促進(jìn)劑。
文檔編號A61P19/02GK101926808SQ20091020454
公開日2010年12月29日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者張奇志, 李德晃, 錢帥, 陳百里 申請人:積華藥業(yè)有限公司