專利名稱：：一種葉下珠顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中成藥的工藝改進(jìn)。
背景技術(shù)：
：葉下珠是一種清熱解毒、祛濕退黃的中藥制劑，用于肝膽濕熱、乙型肝炎所致的脅痛、腹脹、納差、惡心、便溏、黃疸。其用藥的安全性和療效的確切性自上市以來(lái)已日益為廣大患者所認(rèn)可，具有著良好的市場(chǎng)前景。原葉下珠片和膠囊的制備標(biāo)準(zhǔn)記載于《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編_中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)部分_肝膽分冊(cè)》第262頁(yè)“葉下珠片”和“葉下珠膠囊”項(xiàng)下。但該標(biāo)準(zhǔn)公開的制備條件不夠具體，實(shí)際應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)的可行性不夠。而且按照該工藝生產(chǎn)的膠囊制劑起效速率及生物利用度都不夠理想，且片劑和膠囊吞咽困難，患者依從性較差。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所解決的問(wèn)題是提供了一種起效更迅速、患者依從性更好的葉下珠顆粒制劑及其具體可行的制備工藝。本發(fā)明的具體實(shí)施方式為取葉下珠1000重量份，粉碎成粗粉。加乙醇加熱回流提取2次，第一次加乙醇8倍量，加熱回流2小時(shí)；第二次加乙醇6倍量，加熱回流1小時(shí)。濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，備用。殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.30的稠膏，再加入上述清膏，混勻，加入糊精750重量份，制粒，干燥制成1000重量份，即得。本發(fā)明制備工藝可行性高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，制得的葉下珠顆粒制劑起效速度、口味適宜，具有優(yōu)良的市場(chǎng)前景。藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)1、醇提工藝考察在提取工藝中，提取溶媒、提取次數(shù)、提取時(shí)間及提取溶媒量是影響提取率的主要因素，原標(biāo)準(zhǔn)已規(guī)定提取溶媒、提取次數(shù)、提取時(shí)間，我們需對(duì)加乙醇量進(jìn)行考察。方法稱取葉下珠lOOOg，平行3份，分別加醇12倍、14倍、16倍回流提取，濾過(guò)，濾液濃縮并定容至500ml，作為樣品溶液。精密量取各樣品溶液25ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105°C干燥5小時(shí)至恒重，移置干燥器中冷卻30分鐘，稱定重量。計(jì)算浸膏得率。同時(shí)用高效液相法檢測(cè)各樣品沒食子酸的含量。結(jié)果見表1。表1醇提考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>*注相當(dāng)于1克葉下珠藥材中沒食子酸的含量由表1可以看出，加12倍量醇與加14、16倍量醇差異很大，但加14倍量醇與加16倍量醇差異不大，綜合考慮經(jīng)濟(jì)效益，將加醇量定為14倍。因此，將醇提條件定為第一次8倍量乙醇，煎煮2小時(shí)；第二次6倍量乙醇，煎煮1小時(shí)。2、水提工藝考察原標(biāo)準(zhǔn)中水提工藝已有提取時(shí)間的規(guī)定，但未明確加水量，為進(jìn)一步優(yōu)化工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量，我們以浸膏得率和沒食子酸含量為指標(biāo)對(duì)加水量進(jìn)行了考察，從而確定了最佳水提工藝。結(jié)果見表2。表2水提考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表2可以看出，加8倍量水與加10、12倍量水差異很大，但加10倍量水與加12倍量水差異不大，綜合考慮經(jīng)濟(jì)效益，將加水量定為10倍。因此，最后我們選擇的提取條件為加10倍量水，煎煮3小時(shí)。3、輔料篩選實(shí)驗(yàn)根據(jù)中藥、天然藥物技術(shù)指導(dǎo)原則中的有關(guān)規(guī)定，顆粒劑的處方量應(yīng)設(shè)計(jì)為1000g。根據(jù)醇提、水提試驗(yàn)及其驗(yàn)證試驗(yàn)藥材出膏率，藥材出干膏為250g(205.9g+44.lg)，因此加入750g輔料，才能制得IOOOg顆粒。取葉下珠1000克，按優(yōu)選的工藝條件進(jìn)行提取，清膏加入稠膏混勻，按表3所示加入輔料，制成顆粒。觀察檢測(cè)各組指標(biāo)，結(jié)果匯總?cè)绫?。表3輔料篩選實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>分析表3數(shù)據(jù)，乳糖和木糖醇價(jià)格太高，且無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，不利于節(jié)約生產(chǎn)成本；蔗糖吸潮率較大；淀粉分散性差，無(wú)法滿足行業(yè)要求。綜合考慮，選擇糊精作為本藥物的輔料。綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將葉下珠顆粒的最佳制備工藝確定為取葉下珠1000重量份，粉碎成粗粉。加乙醇加熱回流提取2次，第一次加乙醇8倍量，加熱回流2小時(shí)；第二次加乙醇6倍量，加熱回流1小時(shí)。濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，備用。殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.30的稠膏，再加入上述清膏，混勻，加入糊精750重量份，制粒，干燥制成1000重量份，即得。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)1、小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)健康雄性KM小鼠20只，雌雄各半，體重1822克，隨機(jī)均分為2組?？瞻捉M灌胃等量蒸餾水，實(shí)驗(yàn)組使用本發(fā)明葉下珠顆粒，按225g/kg的劑量分別灌胃給藥。給藥后連續(xù)觀察2周，同時(shí)記錄小鼠的死亡、中毒及活動(dòng)情況。結(jié)果如表6。表5急性毒性實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明葉下珠顆粒在臨床100倍用量的情況下仍是安全無(wú)毒副作用的。2、大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)健康SD大鼠20只，雌雄各半，體重180220克，隨機(jī)均分為2組。對(duì)照組灌胃等量蒸餾水，其余3組按2.25g/kg灌胃本發(fā)明葉下珠顆粒，每日3次，連續(xù)給藥3個(gè)月。進(jìn)行大鼠一般狀況觀察(包括外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、食量、體重、局部反應(yīng)等指標(biāo))，同時(shí)進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)、生化學(xué)指標(biāo)、體溫、眼科、尿液、心電圖等檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)尸解和組織病理學(xué)檢查。結(jié)果，與對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組大鼠的一般狀況良好；血液學(xué)指標(biāo)等各項(xiàng)檢查無(wú)異常；系統(tǒng)尸解和組織病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。以上毒理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明葉下珠顆粒用藥安全性良好。具體實(shí)施方式實(shí)施例1取葉下珠1000重量份，粉碎成粗粉。加乙醇加熱回流提取2次，第一次加乙醇8倍量，加熱回流2小時(shí)；第二次加乙醇6倍量，加熱回流1小時(shí)。濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，備用。殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.30的稠膏，再加入上述清膏，混勻，加入糊精750重量份，制粒，干燥制成1000重量份，即得。權(quán)利要求一種葉下珠顆粒，其特征在于，它是采用如下工藝制備而成取葉下珠1000重量份，粉碎成粗粉。加乙醇加熱回流提取2次第一次加乙醇8倍量，加熱回流2小時(shí)；第二次加乙醇6倍量，加熱回流1小時(shí)。濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，備用。殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至50℃時(shí)相對(duì)密度為1.30的稠膏，再加入上述清膏，混勻，加入糊精750重量份，制粒，干燥制成1000重量份，即得。全文摘要本發(fā)明提供了一種葉下珠顆粒及其制備方法。本發(fā)明在原“葉下珠片”和“葉下珠膠囊”藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索最佳工藝條件，提高產(chǎn)品質(zhì)量，并改進(jìn)劑型，從而使生產(chǎn)工藝更合理，產(chǎn)品起效更迅速。經(jīng)實(shí)踐驗(yàn)證，符合工業(yè)化大生產(chǎn)和消費(fèi)市場(chǎng)的需求。文檔編號(hào)A61P1/16GK101822708SQ20091020821公開日2010年9月8日申請(qǐng)日期2009年10月21日優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日發(fā)明者況代武申請(qǐng)人:煙臺(tái)大洋制藥有限公司;況代武