專利名稱：：一種注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢甲肟新制劑，特別是涉及含助溶劑碳酸氫鈉的可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新制劑及其制備方法。屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：鹽酸頭孢甲肟，化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-基乙酰氨基]_3-[[[1-甲基-1H-四唑-5-基]-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-甲氧亞氨l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯化學(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>鹽酸頭孢甲肟是日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的第三代頭孢菌素，對革蘭氏陰性和陽性的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作用，與其它第三代頭孢菌素一樣具有極強的抗菌活性。革蘭氏陰性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，明顯強于第一代的頭孢唑啉，對流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用，對e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品自1983年上市以來，臨床應(yīng)用不斷擴大，銷量逐年上升，并進入日、美等國最新版本藥典。藥理作用本品為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。本品對革蘭氏陰性菌具有強抗菌作用是由于其具有良好的細胞外膜通透性，對P_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且對青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)1A、1B和3的親和力強，從而對細胞壁粘肽交聯(lián)形成具有較強的阻礙作用。體外試驗表明，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用。對革蘭氏陽性菌的抗菌力，以化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌而論，作用強于頭孢替胺(CTM)和頭孢唑啉(CEZ)。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬顯示有強抗菌力。對革蘭氏陰性菌的抗菌力，以大腸桿菌和肺炎桿菌而論，稍強于CTM，遠強于CEZ。對流感桿菌、變形桿菌屬、粘質(zhì)沙雷氏桿菌，枸櫞酸桿菌屬、腸道菌屬的抗菌力比CTM強，遠比CEZ強。另外對擬桿菌屬也顯示有強抗菌力。目前，臨床上應(yīng)用的注射用鹽酸頭孢甲肟產(chǎn)品為鹽酸頭孢甲肟與無水碳酸鈉的混粉，使用時將本品溶于0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中，靜脈滴注。此制劑存在以下方面問題1、由于鹽酸頭孢甲肟難溶于水，因此，要在助溶條件下才能溶解。無水碳酸鈉在溶解過程中會在表面首先形成水合物，致使碳酸鈉溶解過程緩慢，從而影響了鹽酸頭孢甲肟的溶解，使得產(chǎn)品溶解性差，溶解時間長，給臨床使用帶來了不便。2、由于碳酸鈉堿性強，在溶解過程中使得局部出現(xiàn)堿性偏高現(xiàn)象，使得產(chǎn)品在溶解過程中產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，給臨床用藥帶來了風(fēng)險。3、經(jīng)過對上市的注射用鹽酸頭孢甲肟產(chǎn)品進行加速及長期穩(wěn)定性考察試驗發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，在貯存過程中顏色明顯加深，有關(guān)物質(zhì)和聚合物明顯增加，含量明顯下降。4、由于上市的注射用鹽酸頭孢甲肟產(chǎn)品溶解性差，臨床使用時溶解時間長，操作不方便，且在長時間的溶解過程中，雜質(zhì)明顯增加，使得臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率高，增加了臨床用藥的風(fēng)險。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種克服現(xiàn)有注射用鹽酸頭孢甲肟溶解性差、穩(wěn)定性差、有關(guān)物質(zhì)和聚合物等雜質(zhì)高、含量低等問題的新制劑，能夠提高產(chǎn)品的溶解性，且有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品穩(wěn)定性，更好的保證臨床用藥安全。由于碳酸氫鈉堿性較碳酸鈉弱，溶解過程緩和，易于和鹽酸頭孢甲肟中的鹽酸分子結(jié)合，使得產(chǎn)品溶解過程均勻且迅速，且在溶解過程中ra值變化幅度小，雜質(zhì)產(chǎn)生少，提高了產(chǎn)品的安全性，降低了臨床用藥風(fēng)險。因此，本發(fā)明的注射用鹽酸頭孢甲肟新制劑為鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉的混粉制劑，即保證了產(chǎn)品在生產(chǎn)及貯存、使用過程中的質(zhì)量和產(chǎn)品穩(wěn)定性，又方便了臨床應(yīng)用。技術(shù)方案將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與助溶劑碳酸氫鈉無菌粉混合，鹽酸頭孢甲肟(折純)與碳酸氫鈉的重量比為i:o.ii:0.3，較佳比例為i:o.2，即ig鹽酸頭孢甲肟(折純)無菌粉加入o.10.3g的碳酸氫鈉無菌粉，混合均勻后，采用無菌分裝工藝，按標示量裝于滅菌后的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝，即得到本產(chǎn)品一注射用鹽酸頭孢甲肟。具體實施例方式實施例1注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉200g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。試驗例1注射用鹽酸頭孢甲肟穩(wěn)定性試驗將產(chǎn)品于25"C放置，進行24個月的長期穩(wěn)定性試驗，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，本制劑穩(wěn)定。結(jié)果見表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>試驗例2注射用鹽酸頭孢甲肟在0.9%氯化鈉注射液中的室溫穩(wěn)定性試驗將本品1支用0.9%氯化鈉注射液10ml溶解，溶液于室溫(25°C)下保存，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，溶液在室溫下2小時內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>試驗例3注射用鹽酸頭孢甲肟安全性試驗以本品按《化學(xué)藥物剌激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原貝U》進行試驗(1)豚鼠分別每只隔日肌肉注射注射用鹽酸頭孢甲肟的生理鹽水溶液(15mg/ml)O.5ml/只致敏，共3次，首次致敏后第14和21天分別每只單劑量靜脈注射注射用鹽酸頭孢甲肟的生理鹽水溶液(30mg/ml)lml進行攻擊，攻擊后，豚鼠未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、死亡等過敏反應(yīng)癥狀。(2)注射用鹽酸頭孢甲后在臨床最大給藥濃度時(200mg/ml)對兔紅細胞無溶血和凝集作用。(3)家兔耳緣靜脈連續(xù)5天緩慢注射注射用鹽酸頭孢甲肟的生理鹽水稀釋液(75mg/ml，2ml/kg，1次/天)，肉眼觀察血管未見異常變化；病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，給藥側(cè)耳緣靜脈血管及周圍組織與對照側(cè)比較無明顯差異。結(jié)果顯示，本品家兔耳緣靜脈給藥對家兔血管及肌肉無明顯剌激作用；靜脈注射給藥對豚鼠無致敏作用；對家兔紅細胞無體外溶血及致凝集作用，說明了本品安全可靠，符合注射劑要求。實施例2注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉100g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表3。表3項目顏色澄清度PH值含量％總雜質(zhì)％結(jié)果<黃色2號澄清5.095.20.8實施例3注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉300g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例4注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟iooog(折純)碳酸氫鈉130g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例5注射用鹽酸頭孢甲肟的處方碳酸氫鈉150g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例6注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉180g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表7。表7項目顏色澄清度PH值含量％總雜質(zhì)％結(jié)果<黃色3號澄清6.494.90.9實施例7注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉210g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表8。表8項目顏色澄清度ra值含量％總雜質(zhì)％結(jié)果<黃色3澄清6.995.00.9實施例8注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲肟1000g(折純)碳酸氫鈉220g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表9。表9項目顏色澄清度ra值含量％總雜質(zhì)％結(jié)果<黃色3號澄清7.394.31.2實施例9注射用鹽酸頭孢甲肟的處方鹽酸頭孢甲月虧1000g(折純)碳酸氫鈉250g_制成1000支制備工藝將鹽酸頭孢甲肟無菌粉與碳酸氫鈉無菌粉按處方量準確稱量后混合，混合均勻后，分裝于經(jīng)無菌處理的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝。檢查結(jié)果見表IO。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新制劑，含活性成份鹽酸頭孢甲肟和助溶劑碳酸鹽。2.如權(quán)利要求1所述的新制劑，其特征是助溶劑為無菌碳酸氫鈉。3.如權(quán)利要求l所述的新制劑，其特征是活性成分鹽酸頭孢甲肟(折純)與碳酸氫鈉的重量比為i:o.ii:o.3，較佳比例為i:o.2。4.如權(quán)利要求1和3所述的新制劑的制備方法，即lg鹽酸頭孢甲肟(折純)無菌粉加入0.10.3g的碳酸氫鈉無菌粉，混合均勻后，采用無菌分裝工藝，按標示量分裝于滅菌后的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝，即得到本產(chǎn)品一注射用鹽酸頭孢甲肟。全文摘要本發(fā)明提供一種新的鹽酸頭孢甲肟制劑。該制劑由鹽酸頭孢甲肟無菌粉與助溶劑碳酸氫鈉無菌粉混合制得，其中鹽酸頭孢甲肟(折純)與碳酸氫鈉的重量比為1∶0.1～1∶0.3，較佳比例為1∶0.2。即1g鹽酸頭孢甲肟(折純)無菌粉加入0.1～0.3g的碳酸氫鈉無菌粉，混合均勻后，采用無菌分裝工藝，按標示量分裝于滅菌后的西林瓶中，壓塞，軋蓋，全檢，合格后包裝，即得到本產(chǎn)品——注射用鹽酸頭孢甲肟。本產(chǎn)品能夠克服現(xiàn)有注射用鹽酸頭孢甲肟溶解性差、穩(wěn)定性差、有關(guān)物質(zhì)和聚合物等雜質(zhì)高、含量低等問題，更好地保證臨床用藥安全。屬醫(yī)藥
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。文檔編號A61K31/546GK101697961SQ20091020826公開日2010年4月28日申請日期2009年10月24日優(yōu)先權(quán)日2009年10月24日發(fā)明者張軼倫,徐斌申請人:徐斌