專利名稱：：一種輔酶a藥物凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種輔酶A藥物凍干制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：輔酶A是核甙酸類輔酶，由泛酸、腺甙、磷酸及氨基乙硫醇組成，分子式C21H36N7016P3S;分子量767.54。分子結(jié)構(gòu)見下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>它是體內(nèi)乙?；傅妮o酶，起著傳遞乙?；淖饔茫谌梭w生理代謝過程三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacidcycle)中對糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝起了重要作用。20世紀(jì)50年代其化學(xué)結(jié)構(gòu)得到闡明，60年代由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)引入臨床醫(yī)學(xué)研究，七十年代開始用于臨床，安全性已得到廣泛驗證。注射用輔酶A(CoenzymeAforinjection):是CoA加適宜賦形劑的無菌凍干品，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。臨床用于白細(xì)胞減少癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱的輔助治療。輔酶A在水溶液中不穩(wěn)定，臨床上常用其凍干制劑，凍干制劑的生產(chǎn)流程為藥液配制-灌裝半加塞-冷凍干燥-壓塞軋蓋-目檢-包裝。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝大致有以下幾種—、組成輔酶A;甘露醇；乳糖；鹽酸半胱氨酸。生產(chǎn)工藝操作過程將稱定的甘露醇、乳糖、鹽酸半胱氨酸加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積0.3%的藥用炭，煮沸30min。經(jīng)過濾脫炭處理后，加入配制體積50%的注射用水，將輔酶A完全溶解其中，調(diào)pH值4.05.O，補加注射用水至全量，經(jīng)除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。二、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；亞硫酸氫鈉。生產(chǎn)工藝操作過程將稱定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸鈣和亞硫酸氫鈉加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A加入配制罐，攪拌至完全溶解，調(diào)pH值4.34.5，補加注射用水至全量。加入配制體積0.3X的藥用炭，靜置30min。經(jīng)鈦棒脫炭、除菌濾器過濾，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。三、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；亞硫酸氫鈉。生產(chǎn)工藝操作過程將稱定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸鈣和亞硫酸氫鈉加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積O.3X的藥用炭，煮沸30min。經(jīng)鈦棒脫炭處理后，加入配制體積80%的注射用水，將輔酶A完全溶解其中，調(diào)pH值4.34.5，補加注射用水至全量，經(jīng)除菌濾芯過濾至貯罐，貯罐底部接上中空纖維超濾設(shè)備，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。四、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸。生產(chǎn)工藝操作過程將稱定的甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積0.3%的藥用炭，煮沸30min。經(jīng)過濾脫炭處理后，加入配制體積約50%的注射用水，再將輔酶A完全溶解其中，補加注射用水至全量，控制并調(diào)pH值4.2-4.6，經(jīng)除菌濾器過濾至貯罐，中間產(chǎn)品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。上述的工藝操作過程，輔酶A凍干制劑在生產(chǎn)過程中，由于要先配制成水溶液，再經(jīng)過灌裝半加塞直到冷凍干燥結(jié)束前，輔酶A—直處于非干燥狀態(tài)，容易降解、效價降低，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定(1)配制、灌裝到凍干開始前通過穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)輔酶A在配制、灌裝到凍干開始前的水溶液中降解速度為每小時0.7%-0.8%;而在偏酸或偏堿性溶液中(pH值>7.0)降解更快，降解速度可達(dá)每小時0.8%以上，輔酶A經(jīng)過配制、灌裝到凍干開始時，輔酶A效價(標(biāo)示含量)下降5.0%-8.0%。(2)在冷凍干燥過程中輔酶A仍處于非干燥狀態(tài)，輔酶A效價(標(biāo)示含量)仍不穩(wěn)定，繼續(xù)降解，凍干過程時間越長，輔酶A的效價下降越明顯，目前注射用輔酶A冷凍干燥時間一般在20小時以上，經(jīng)歷冷凍干燥過程后，輔酶A效價一般下降5.0%以上，故改進(jìn)凍干工藝、縮短凍干時間有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。(3)pH值的變化對注射用輔酶A的影響目前的生產(chǎn)工藝，注射用輔酶A經(jīng)過配制、灌裝到凍干結(jié)束，再到臨床使用復(fù)溶時，pH值變化較大，往往在配制時pH值合格的產(chǎn)品，經(jīng)歷凍干再復(fù)溶時，pH值的變化較大，達(dá)到±0.8，易超出內(nèi)控范圍。按照已有的生產(chǎn)工藝，經(jīng)過一個生產(chǎn)周期，注射用輔酶A中輔酶A的效價(標(biāo)示含量)一般比投料量降低10-13%，故配料時，投料量一般為110-113X，輔酶A的降解，必然增加其它有關(guān)雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量；同時由于投料量的增加，生產(chǎn)成本增加10%以上。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)了冷凍干燥工藝條件的輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，其將凍干時間由20小時以上縮短至13-16小時，降低能耗20%_35%;同時由于縮短凍干時間，在不增加硬件投入的情況下，提高了生產(chǎn)產(chǎn)能20%_35%，節(jié)能增產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本?！N輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，包括配制藥液、除菌過濾、灌裝和凍干步驟，其中凍干步驟為(1)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-40°〇以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在0.5-1小時內(nèi)將板層溫度降至-3(TC以下，保持低溫狀態(tài)2小時；(2)—次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小時升溫至5t:，保溫2.5-3小時，進(jìn)行一次干燥；(3)二次干燥制品一次干燥后，0.5小時將板層升溫至15t:，真空度控制在10-20Pa，保溫1.5-2小時，O.5-1小時升溫至35。C，保溫5-6小時。本發(fā)明的制備方法，可適用于已知的各種配方的輔酶A藥物凍干制劑。更優(yōu)選用于以下配方中藥液的原輔料為輔酶A;甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸；磷酸緩沖鹽；和注射用水。具體用量優(yōu)選為輔酶A:90.0_110.0單位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸鈣0.5-2.0mg/mL;鹽酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸緩沖鹽1.0-6.Omg/mL;用注射用水補足總量。本發(fā)明采用的磷酸緩沖鹽為市售的藥用級磷酸緩沖鹽，其中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的重量比為1:6。配制后的藥液pH值一般在pH5.2-5.8，還可采用稀酸或稀堿來調(diào)節(jié)。上述優(yōu)選配方的制備方法，包括以下步驟(1)藥液的配制甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入活性炭攪拌15-30分鐘，然后過濾脫炭處理，得溶液①；磷酸緩沖鹽加入注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液補加注射用水至總量，控制并調(diào)pH值5.2-5.8;(2)除菌過濾經(jīng)過濾器，加壓壓濾后灌裝；(3)冷凍干燥a.預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-4(TC以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在0.5_1小時內(nèi)將板層溫度降至-30°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時；b.—次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小時升溫至5t:，保溫2.5-3小時，進(jìn)行一次干燥；c.二次干燥制品一次干燥后，0.5小時將板層升溫至15t:，真空度控制在10-20Pa，保溫1.5-2小時，0.5-1小時升溫至35°C，保溫5-6小時；凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞。本發(fā)明提供的制備方法，改進(jìn)了冷凍干燥工藝，縮短凍干時間可使輔酶A盡快脫離非干燥狀態(tài)，本發(fā)明采用的凍干工藝，將凍干時間由20小時以上縮短至13-16小時，降低能耗20%-35%;同時由于縮短凍干時間，在不增加硬件投入的情況下，提高了生產(chǎn)產(chǎn)能20%_35%，節(jié)能增產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明的制備方法結(jié)合優(yōu)選藥液配方，由于含有磷酸緩沖鹽，凍干后產(chǎn)品復(fù)溶pH值的變化不超過±0.3，從而使輔酶A的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到保證。經(jīng)過整個冷凍干燥過程，輔酶A降解不超過1.5X。結(jié)果見下表注射用輔酶A在凍干前后pH值、標(biāo)示含量的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1:—、原輔料輔酶A100萬單位；甘露醇100g;鹽酸半胱氨酸5g;葡萄糖酸*丐10g;磷酸緩沖鹽20g;加注射用水至lOOOOmL二、制備過程1.藥液的配制1.1甘露醇處理稱取甘露醇，于不銹鋼桶中加入2000mL注射用水溶解得溶液①。1.2鹽酸半胱氨酸、葡萄糖酸鈣處理稱取鹽酸半胱氨酸于燒杯中，加入注射用水lOOOmL溶解得溶液②；稱取葡萄糖酸鈣于燒杯中，加注射用水500mL，煮沸溶解得溶液③。1.3合并溶液①、溶液②、溶液③，加入0.2%(重量體積百分比)活性炭攪拌20分鐘，然后過濾脫炭處理，得濾液1.4原料處理稱取磷酸緩沖鹽，加入注射用水2000毫升，溶解，再精密稱取輔酶A原粉加入磷酸緩沖鹽溶液中溶解，得溶液⑤。1.5將濾液④、溶液⑤先后緩慢倒入配料罐中，再用注射用水補足體積至總量，攪勻。1.6調(diào)節(jié)pH值先測原藥液pH值，如超出內(nèi)控范圍，則用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至內(nèi)控范圍(pH5.2-5.8)。pH調(diào)節(jié)劑為5%Na0H溶液或5%的HC1溶液。1.7過濾藥液經(jīng)過粗過濾器(孔徑0.45iim)、精過濾器(孔徑0.22ym)，通過氮氣加壓壓濾至灌裝周轉(zhuǎn)罐，待灌裝。2.灌裝檢查料液澄明度、色澤，合格后進(jìn)行灌裝，裝入2mL西林瓶(裝量lmL)，裝好的中間產(chǎn)品送入凍干箱中待凍干。3.冷凍干燥(凍干總時間13-16小時)3.1預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_401:以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在0.5-1小時內(nèi)將板層溫度快速降至-30°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時。3.2—次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，O.5小時升溫至5°C，保溫2.5-3小時，進(jìn)行一次干燥。3.3二次干燥制品一次干燥后，O.5小時將板層升溫至15°C(真空度控制在10-20Pa)保溫1.5-2小時，O.5-1小時升溫至35。C，保溫5-6小時。具體參數(shù)見下表l。表l產(chǎn)品凍干工藝參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3.4凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞。4.軋蓋、目檢5.包裝100單位10瓶/盒X200盒/件。6.產(chǎn)品全項檢測，結(jié)果見表2表2全項檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>三、穩(wěn)定性考察1、穩(wěn)定性加速試驗將制成的輔酶A凍干制劑置40士2t:的恒溫箱中，分別于0、l、3、6個月檢查性狀、pH值、水分、澄明度、含量六個考察項目。由表3可知6個月加速試驗后，性狀、pH值、水分、澄明度、含量六個考察項目的指標(biāo)無明顯變化，均符合注射用輔酶A的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定。結(jié)果顯示采用新的生產(chǎn)工藝注射用輔酶A凍干制劑穩(wěn)定性較好。表3穩(wěn)定性加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、含量穩(wěn)定性分析六個月穩(wěn)定性加速試驗后檢測留樣樣品，各項指標(biāo)均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，第6個月末樣品的含量變化分別為1.48%、1.52%、1.46%，平均為(1.49±0.03)%，RSD=2.01。進(jìn)一步驗證了制備方法的可靠性。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求一種輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，包括配制藥液、除菌過濾、灌裝和凍干步驟，其特征在于，其中凍干步驟為(1)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-40℃以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在0.5-1小時內(nèi)將板層溫度降至-30℃以下，保持低溫狀態(tài)2小時；(2)一次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小時升溫至5℃，保溫2.5-3小時，進(jìn)行一次干燥；(3)二次干燥制品一次干燥后，0.5小時將板層升溫至15℃，真空度控制在10-20Pa，保溫1.5-2小時，0.5-1小時升溫至35℃，保溫5-6小時。2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述藥液的原輔料為輔酶A;甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸；磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉緩沖鹽；注射用水。3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述藥液的原輔料為輔酶A:90.0-110.0單位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸鈣0.5-2.Omg/mL;鹽酸半胱氨酸:0.5-2.Omg/mL;磷酸緩沖鹽1.0-6.Omg/mL;用注射用水補足總量。4.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)藥液的配制甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入活性炭攪拌15-30分鐘，然后過濾脫炭處理，得溶液①；磷酸緩沖鹽加入注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液補加注射用水至總量，控制并調(diào)pH值5.2-5.8;(2)除菌過濾經(jīng)過濾器，加壓壓濾后灌裝；(3)冷凍干燥a.預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-4(TC以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在0.5-l小時內(nèi)將板層溫度降至-30°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時；b.—次干燥開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，O.5小時升溫至5t:，保溫2.5_3小時，進(jìn)行一次干燥；c.二次干燥制品一次干燥后，O.5小時將板層升溫至15t:，真空度控制在10-20Pa，保溫1.5-2小時，O.5-1小時升溫至35"，保溫5-6小時；凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞。全文摘要本發(fā)明公開了一種輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，包括配制藥液、除菌過濾、灌裝和凍干步驟，其中凍干步驟包括預(yù)凍、一次干燥和二次干燥。本發(fā)明將凍干時間由20小時以上縮短至13-16小時，降低能耗20％-35％；同時由于縮短凍干時間，在不增加硬件投入的情況下，提高了生產(chǎn)產(chǎn)能20％-35％，節(jié)能增產(chǎn)，大大降低了生產(chǎn)成本。文檔編號A61P43/00GK101693014SQ20091021005公開日2010年4月14日申請日期2009年11月4日優(yōu)先權(quán)日2009年11月4日發(fā)明者劉永宏,尹雙青申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司;