專利名稱：：一種輔酶a藥物凍干制劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，特別是涉及一種輔酶A藥物凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
：輔酶A是核甙酸類輔酶，由泛酸、腺甙、磷酸及氨基乙硫醇組成，分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子量767.54。分子結構見下式它是體內乙?；傅妮o酶，起著傳遞乙?；淖饔茫谌梭w生理代謝過程三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacidcycle)中對糖、蛋白質和脂質的代謝起了重要作用。20世紀50年代其化學結構得到闡明，60年代由基礎醫(yī)學引入臨床醫(yī)學研究，七十年代開始用于臨床，安全性已得到廣泛驗證。注射用輔酶A(CoenzymeAforinjection):是CoA加適宜賦形劑的無菌凍干品，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。臨床用于白細胞減少癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱的輔助治療。輔酶A在水溶液中不穩(wěn)定，臨床上常用其凍干制劑，凍干制劑的生產流程為藥液配制-灌裝半加塞-冷凍干燥-壓塞軋蓋-目檢-包裝?，F(xiàn)有的生產工藝大致有以下幾種—、組成輔酶A;甘露醇；乳糖；鹽酸半胱氨酸。生產工藝操作過程將稱定的甘露醇、乳糖、鹽酸半胱氨酸加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積0.3%的藥用炭，煮沸30min。經過濾脫炭處理后，加入配制體積50%的注射用水，將輔酶A完全溶解其中，調pH值4.05.O，補加注射用水至全量，經除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。二、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；亞硫酸氫鈉。生產工藝操作過程將稱定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸鈣和亞硫酸氫鈉加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A加入配制罐，攪拌至完全溶解，調pH值4.34.5，補加注射用水至全量。加入配制體積0.3X的藥用炭，靜置30min。經鈦棒脫炭、除菌濾器過濾，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。三、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；亞硫酸氫鈉。生產工藝操作過程將稱定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸鈣和亞硫酸氫鈉加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積O.3X的藥用炭，煮沸30min。經鈦棒脫炭處理后，加入配制體積80%的注射用水，將輔酶A完全溶解其中，調pH值4.34.5，補加注射用水至全量，經除菌濾芯過濾至貯罐，貯罐底部接上中空纖維超濾設備，半成品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。四、組成輔酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸。生產工藝操作過程將稱定的甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入適量注射用水中，攪拌至完全溶解，加入配制體積0.3%的藥用炭，煮沸30min。經過濾脫炭處理后，加入配制體積約50%的注射用水，再將輔酶A完全溶解其中，補加注射用水至全量，控制并調pH值4.2-4.6，經除菌濾器過濾至貯罐，中間產品檢驗合格后，灌裝、凍干、軋蓋、燈檢。上述的工藝操作過程，輔酶A凍干制劑在生產過程中，由于要先配制成水溶液，再經過灌裝半加塞直到冷凍干燥結束前，輔酶A—直處于非干燥狀態(tài)，容易降解、效價降低，產品質量不穩(wěn)定(1)配制、灌裝到凍干開始前通過穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)輔酶A在配制、灌裝到凍干開始前的水溶液中降解速度為每小時0.7%-0.8%;而在偏酸或偏堿性溶液中(pH值>7.0)降解更快，降解速度可達每小時0.8%以上，輔酶A經過配制、灌裝到凍干開始時，輔酶A效價(標示含量)下降5.0%-8.0%。(2)pH值的變化對注射用輔酶A的影響目前的生產工藝，注射用輔酶A經過配制、灌裝到凍干結束，再到臨床使用復溶時，pH值變化較大，往往在配制時pH值合格的產品，經歷凍干再復溶時，pH值的變化較大，達到±0.8，易超出內控范圍。按照已有的生產工藝，經過一個生產周期，注射用輔酶A中輔酶A的效價(標示含量)一般比投料量降低10-13%，故配料時，投料量一般為110-113X，輔酶A的降解，必然增加其它有關雜質，影響產品質量；同時由于投料量的增加，生產成本增加10%以上。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種不容易降解、效價降低較少，產品質量穩(wěn)定的輔酶A藥物凍干制劑及其制備方法?！N輔酶A藥物凍干制劑，采用磷酸緩沖鹽溶液在制備凍干制劑過程中保護輔酶A。本發(fā)明在藥液配制過程選用磷酸緩沖鹽溶液，可使輔酶A處在相對恒定pH值的溶液中，同時磷酸緩沖鹽有利于含有磷酸基團的輔酶A分子結構的穩(wěn)定，經過配制、灌裝到凍干開始時，輔酶A效價(標示含量)下降不超過2.5%。本發(fā)明的輔酶A藥物凍干制劑，用于制備其的原輔料優(yōu)選為輔酶A;甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸；磷酸緩沖鹽；注射用水。具體用量可以為輔酶A:90.0_110.0單位/mL;甘露醇:10-60mg/mL;葡萄糖酸鈣0.5-2.Omg/mL;鹽酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸緩沖鹽1.0-6.Omg/mL;用注射用水補足總量。本發(fā)明采用的磷酸緩沖鹽為市售的藥用級磷酸緩沖鹽，其中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的重量比為1:6。配制后的藥液pH值一般在pH5.2-5.8，還可采用稀酸或稀堿來調節(jié)。上述輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入活性炭攪拌15-30分鐘，然后過濾脫炭處理，得溶液①；磷酸緩沖鹽加入注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液補加注射用水至總量，控制并調PH值5.2-5.8，除菌過濾后，灌裝、凍干。上述制備方法，其中活性炭用量為配制總量體積的0.2-0.3%。本發(fā)明提供的輔酶A藥物凍干制劑，藥液配制過程選用磷酸緩沖鹽溶液，可使輔酶A處在相對恒定pH值的溶液中，同時磷酸緩沖鹽有利于含有磷酸基團的輔酶A分子結構的穩(wěn)定，經過配制、灌裝到凍干開始時，輔酶A效價(標示含量)下降不超過2.5%。本發(fā)明的藥液配方，由于含有磷酸緩沖鹽，凍干后產品復溶pH值的變化不超過±0.3，從而使輔酶A的穩(wěn)定性進一步得到保證。本發(fā)明的輔酶A藥物凍干制劑經過配制、灌裝到凍干開始時PH值、標示含量的變化的具體結果可見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式下面結合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1:—、原輔料輔酶A100萬單位；甘露醇100g;鹽酸半胱氨酸5g;葡萄糖酸*丐10g;磷酸緩沖鹽20g;加注射用水至10000mL。二、制備過程1.藥液的配制1.1甘露醇處理稱取甘露醇，于不銹鋼桶中加入2000mL注射用水溶解得溶液①。1.2鹽酸半胱氨酸、葡萄糖酸鈣處理稱取鹽酸半胱氨酸于燒杯中，加入注射用水1000mL溶解得溶液②；稱取葡萄糖酸鈣于燒杯中，加注射用水500mL，煮沸溶解得溶液③。1.3合并溶液①、溶液②、溶液③，加入0.2%(重量體積百分比)活性炭攪拌20分鐘，然后過濾脫炭處理，得濾液。1.4原料處理稱取磷酸緩沖鹽，加入注射用水2000毫升，溶解，再精密稱取輔酶A原粉加入磷酸緩沖鹽溶液中溶解，得溶液⑤。1.5將濾液④、溶液⑤先后緩慢倒入配料罐中，再用注射用水補足體積至總量，攪勻。1.6調節(jié)pH值先測原藥液pH值，如超出內控范圍，則用pH調節(jié)劑調節(jié)pH值至內控范圍(pH5.2-5.8)。pH調節(jié)劑為5%NaOH溶液或5%的HC1溶液。1.7過濾藥液經過粗過濾器(孔徑0.45iim)、精過濾器(孔徑0.22ym)，通過氮氣加壓壓濾至灌裝周轉罐，待灌裝。2.灌裝檢查料液澄明度、色澤，合格后進行灌裝，裝入2mL西林瓶(裝量lmL)，裝好的中間產品送入凍干箱中待凍干3.冷凍干燥凍干總時間13-16小時，凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結束后，進行液壓加塞。4.軋蓋、目檢5.包裝100單位10瓶/盒X200盒/件。6.產品全項檢測，結果見表1表1全項檢測結果檢驗項目標準規(guī)定檢驗結果符合規(guī)定符合規(guī)定效價(含量)應為標示量的85.0%以上98.10%黢度pH4.0-7.0千燥失重S7.0%1.2Yo可見異物符合規(guī)定符合規(guī)定不溶性徼粒符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符會規(guī)定符合規(guī)定熱原符合規(guī)定符合規(guī)定三、穩(wěn)定性考察1、穩(wěn)定性加速試驗將制成的輔酶A凍干制劑置40士2t:的恒溫箱中，分別于0、1、3、6個月檢查性狀、pH值、水分、澄明度、含量六個考察項目。由表2可知6個月加速試驗后，性狀、pH值、水分、澄明度、含量六個考察項目的指標無明顯變化，均符合注射用輔酶A的國家藥品標準中的規(guī)定。結果顯示采用新的生產工藝注射用輔酶A凍干制劑穩(wěn)定性較好。表2穩(wěn)定性加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2、含量穩(wěn)定性分析六個月穩(wěn)定性加速試驗后檢測留樣樣品，各項指標均符合國家藥品標準，第6個月末樣品的含量變化分別為1.48%、1.52%、1.46%，平均為(1.49±0.03)%，RSD=2.01。進一步驗證了制備方法的可靠性。實施例2:除原輔料用量不同外，其余均同實施例1。原輔料輔酶A110萬單位；甘露醇600g;鹽酸半胱氨酸20g;葡萄糖酸*丐20g;磷酸緩沖鹽60g;加注射用水至10000mL。實施例3:除原輔料用量不同外，其余均同實施例1。原輔料輔酶A90萬單位；甘露醇200g;鹽酸半胱氨酸10g;葡萄糖酸*丐5g;磷酸緩沖鹽10g;加注射用水至lOOOOmL。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。權利要求一種輔酶A藥物凍干制劑，其特征在于，采用磷酸緩沖鹽溶液在制備凍干制劑過程中保護輔酶A。2.如權利要求1所述的輔酶A藥物凍干制劑，其特征在于，用于制備其的原輔料為輔酶A;甘露醇；葡萄糖酸鈣；鹽酸半胱氨酸；磷酸緩沖鹽；和注射用水。3.如權利要求2所述的輔酶A藥物凍干制劑，其特征在于，用于制備其的原輔料為輔酶A:90.0-110.0單位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸鈣0.5-2.Omg/mL;鹽酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸緩沖鹽1.0-6.Omg/mL;用注射用水補足總量。4.權利要求2或3所述的輔酶A藥物凍干制劑的制備方法，其特征在于，甘露醇、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入活性炭處理，然后過濾脫炭處理，得溶液①；磷酸緩沖鹽加入注射用水中，攪拌至完全溶解，再將輔酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液補加注射用水至總量，控制并調pH值5.2-5.8，除菌過濾后，灌裝、凍干。5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，其中活性炭用量為配制總量體積的0.2-0.3%。全文摘要本發(fā)明公開了一種輔酶A藥物凍干制劑，采用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液在制備凍干制劑過程中保護輔酶A。本發(fā)明在藥液配制過程選用磷酸緩沖鹽溶液，可使輔酶A處在相對恒定pH值的溶液中，同時磷酸緩沖鹽有利于含有磷酸基團的輔酶A分子結構的穩(wěn)定，經過配制、灌裝到凍干開始時，輔酶A效價(標示含量)下降不超過2.5％。文檔編號A61K31/7042GK101693015SQ20091021005公開日2010年4月14日申請日期2009年11月4日優(yōu)先權日2009年11月4日發(fā)明者劉永宏,尹雙青申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司;