專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種鹽酸帕洛諾司瓊的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸帕洛諾司瓊的晶型、其制備方法和含有這些晶型的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：鹽酸巾白洛諾司瓊(Palonoset皿hydrochloride,商品名Aloxi)是由瑞士Helsinn公司開(kāi)發(fā)的選擇性5-HT3受體拮抗劑，化學(xué)名為(3aS)_2_[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2，3，3a，4，5，6-六氫+氧代普苯胼[de]異喹啉鹽酸鹽，其分子結(jié)構(gòu)式如下。2003年7月25日該產(chǎn)品獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療中度或高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。鹽酸帕洛諾司瓊是第4個(gè)獲批準(zhǔn)的5_HT3受體拮抗劑。帕洛諾司瓊的一個(gè)重要特性是半衰期長(zhǎng)，約有40個(gè)小時(shí)，而其它5-HT3受體拮抗劑的半衰期只有數(shù)小時(shí)。而且，帕洛諾司瓊能選擇性的結(jié)合到5-HT3受體上，具有較強(qiáng)的親和性，與受體的親合力幾乎是其它5-HT3拮抗劑的100倍。最早報(bào)道鹽酸帕洛諾司瓊合成的文獻(xiàn)是美國(guó)專(zhuān)利US5202333，該專(zhuān)利公開(kāi)了鹽酸帕洛諾司瓊的制備方法及含鹽酸帕洛諾司瓊的藥用組合物在治療放化療引起的嘔吐、疼痛、胃腸道紊亂等中的應(yīng)用。另外在美國(guó)專(zhuān)利US5510486中公開(kāi)了一種新的鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝。有關(guān)鹽酸帕洛諾司瓊的合成還可參考文獻(xiàn)Synthesis,1996，7:816-818。但是，上述這些文獻(xiàn)均未提及鹽酸帕洛諾司瓊的晶型及制備方法，更未提及有關(guān)晶型的光譜特性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸帕洛諾司瓊的新晶型、其制備方法和含有這些晶型的藥物組合物。本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸帕洛諾司瓊的兩個(gè)新晶型，以下稱(chēng)之為A型和B型。所述A晶型在使用Cu-Ka輻射條件(A=1.54059A)、在布拉格29角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射具有如下特征峰用晶面間距(d)表示為7.32A;6.43A;6.26A;6.12A;5.61A;5.24A;34.80人；4.51A;4.44人；4.24A;3.86A;3.82人；3.79A;3.75人；3.69A;3.65A;3.21人；2.77A。所述B晶型在使用Cu-Ka輻射條件(A=1.54059'A)、在布拉格2e角為0_50°時(shí)的粉末X射線衍射具有如下特征峰用晶面間距(d)表示為6.81A;6.46A;6.25A;5.76A;5.49A;5.05A;4.81A;4.45A;3.83人；3.65A;3.58人；3.55人；3.23A;2.83A。所述帕洛諾司瓊A或B晶型以KC1壓片法測(cè)紅外吸收光譜，其吸收峰類(lèi)似。所述A型在約3025cm—1;2924cm—1;2861cm—1;2508cm—1;2456cm—1;1647cm—1;1591cm—1;1408cm—1;769cm—1處有吸收峰。所述B型在約3023cm—1;2924cm—1;2861cm—1;2453cm—1;1647cm—1;1590cm—1;1408cm—1;768cm—1處有吸收峰。米用PerkinElmerDiamondDifferentialScanningCalorimeterAutosample設(shè)備對(duì)A和B晶型進(jìn)行差熱分析，溫度范圍為5(TC-35(rC，加熱速度為1(TC/分，結(jié)果顯示A和B晶型的DSC圖譜類(lèi)似，A晶型在320.678。C附近有吸熱峰，B晶型在320.68。C附近有吸熱峰。本發(fā)明還公開(kāi)了制備鹽酸帕洛諾司瓊的A晶型和B晶型的方法，這兩種方法簡(jiǎn)單易行，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且生成晶型得率高。A晶型一般可通過(guò)如下方法制備(1)將鹽酸帕洛諾司瓊置于10-30倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積的異丙醇和水的混合溶劑中；(2)加熱溶解后，再加熱蒸發(fā)約10%_35%左右的溶劑體積或再加入5-10倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積的異丙醇；(3)冷卻，析晶，過(guò)濾，80-9(TC真空干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。做為一種可供選擇的方案，可將鹽酸帕洛諾司瓊置于10-30倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積(1重量體積定義為按每lg鹽酸帕洛諾司瓊加lml溶劑)的異丙醇和水的混合溶劑中，優(yōu)選15-20倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積。水量?jī)?yōu)選為混合溶劑體積的1_8%，優(yōu)選為2_6%，更優(yōu)選為4-5%左右。加熱使鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芙夂?，加熱蒸發(fā)約10%-35%左右的溶劑體積或再加入5-10倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積的異丙醇，冷卻到O-l(TC左右，析晶2-5小時(shí)，過(guò)濾，80-9(TC真空干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。B晶型一般可通過(guò)如下方法制備(1)將鹽酸帕洛諾司瓊置于30-60倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積的乙醇或二甲基甲酰胺(DMF);(2)加熱使之溶解后，冷卻；(3)攪拌析晶，過(guò)濾，80-9(TC真空干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。作為一種可供選擇的方案，可將鹽酸帕洛諾司瓊置于30-60倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積(l重量體積定義為按每lg鹽酸帕洛諾司瓊加lml溶劑)的乙醇或二甲基甲酰胺(DMF)中，優(yōu)選40-50倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積。加熱使之溶解后，冷卻至O-l(TC左右，攪拌析晶2-5小時(shí)，過(guò)濾，80-9(TC真空干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其含有有效量的A型或B型鹽酸帕洛諾司瓊結(jié)晶物及至少一種藥學(xué)上可接受的載體，可用于治療中度或高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。鹽酸帕洛諾司瓊于2003年7月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于預(yù)防中度和高度致嘔吐腫瘤化療最初的以及重復(fù)療程中的急性惡心和嘔吐以及遲發(fā)性惡心和嘔吐癥狀，并且是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的單獨(dú)給藥用來(lái)治療中度致嘔吐腫瘤化療患者的遲發(fā)性嘔吐癥狀的5_HT3受體拮抗劑。但是，上述批準(zhǔn)的藥物劑型為注射液，規(guī)格為0.25mg/5ml。這意味著病人必須在醫(yī)院接受治療，而注射會(huì)給病人帶來(lái)痛苦和不便，尤其對(duì)于化療后產(chǎn)生遲發(fā)性惡心和嘔吐癥狀的病人不利。而口服給藥可以方便病人給藥，利于治療。本發(fā)明公開(kāi)的鹽酸帕洛諾司瓊A型和B型結(jié)晶具有確定的結(jié)構(gòu)，其結(jié)晶形式非常穩(wěn)定，堆積密度性良好，這兩個(gè)晶型之間不會(huì)自動(dòng)轉(zhuǎn)化。在4(TC加速試驗(yàn)和50%濕度環(huán)境中密封保存半年以上，晶型基本不變，含量不降低，可在避光、陰涼和干燥條件下長(zhǎng)期保存，適合用于制備口服給藥劑型?？紤]到口服給藥的吸收問(wèn)題，活性成分鹽酸帕洛諾司瓊A型和B型結(jié)晶的給藥量應(yīng)當(dāng)在0.25mg以上。本發(fā)明所公開(kāi)的含有鹽酸帕洛諾司瓊A型或B型結(jié)晶的藥物組合物，其可以是片劑(如腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、劃痕片等)、硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。適合的藥學(xué)可上接受的載體可為淀粉、纖維素、滑石、糖(乳糖、葡萄糖、蔗糖等)、糊精、碳酸鈣、氧化鎂、甘露醇、聚甲基丙烯酸脂、氯化鉀、氯化鈉、山梨醇、磷酸氫鈣、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、檸檬酸、硅酸鎂鋁等其中的一種或幾種。在最終的藥物組合物中，鹽酸帕洛諾司瓊的含量為0.00001%_5%，優(yōu)選0.01%-1.5%。作為一種選擇，實(shí)施例10公開(kāi)了一種片劑，每片藥劑鹽酸帕洛諾司瓊A型結(jié)晶含量為1%，羧甲基纖維素含量為70%，棕櫚酰硬脂酸甘油酯為15%，糊精含量為10%，硅酸鎂鋁含量為4%。實(shí)施例11公開(kāi)了一種膠囊，其中鹽酸帕洛諾司瓊B型結(jié)晶含量為1.5%，無(wú)水乳糖含量為10%，微晶纖維素含量為75%，交聯(lián)羥甲纖維素鈉含量為8.5%，硬脂酸鎂含量為5%。附圖1是鹽酸帕洛諾司瓊A晶型的粉末X-射線衍射光譜圖附圖2是鹽酸帕洛諾司瓊B晶型的粉末X-射線衍射光譜圖附圖3是鹽酸帕洛諾司瓊A晶型的紅外吸收?qǐng)D譜附圖4是鹽酸帕洛諾司瓊B晶型的紅外吸收?qǐng)D譜附圖5是鹽酸帕洛諾司瓊A晶型的DSC圖譜附圖6是鹽酸帕洛諾司瓊B晶型的DSC圖譜具體實(shí)施例方式實(shí)施例1鹽酸帕洛諾司瓊A晶型的制備一取鹽酸帕洛諾司瓊5g，加入115ml異丙醇和4ml水，加熱使之溶解。待固體全部溶解后，繼續(xù)加熱，常壓蒸餾出36ml液體后，冷卻至0t:，攪拌，析晶2小時(shí)，結(jié)晶析出后過(guò)濾，于8(TC真空干燥4小時(shí)，得結(jié)晶物純品4.4g，HPLC檢測(cè)純度為99.7%。實(shí)施例2鹽酸帕洛諾司瓊A晶型的制備二取鹽酸帕洛諾司瓊8g，加入124ml異丙醇和6.4ml水，加熱使之溶解。待固體全部溶解后，補(bǔ)加異丙醇54ml，冷卻至(TC，攪拌，析晶4小時(shí)，結(jié)晶析出后過(guò)濾，于8(rC真空干燥4小時(shí)，得結(jié)晶物純品7.56g，HPLC檢測(cè)純度為99.6%。實(shí)施例3鹽酸帕洛諾司瓊B晶型的制備一取鹽酸帕洛諾司瓊5g，加入200ml乙醇，加熱使固體溶解后，冷卻，在l(TC攪拌析晶2小時(shí)，過(guò)濾，于8(TC真空干燥4小時(shí)，得結(jié)晶物純品4.3克，HPLC檢測(cè)純度為99.2%。實(shí)施例4鹽酸帕洛諾司瓊B晶型的制備二取鹽酸帕洛諾司瓊5g，加入200ml二甲基甲酰胺(DMF)，加熱使固體溶解后，冷卻，在5t:攪拌析晶4小時(shí)，過(guò)濾，于8(TC真空干燥4小時(shí)，得結(jié)晶物純品4.5克，HPLC檢測(cè)純度為99.3%。實(shí)施例5鹽酸帕洛諾司瓊A晶型測(cè)定取實(shí)施例1制備的結(jié)晶物粉末進(jìn)行X射線衍射圖譜測(cè)定，所述A晶型在使用Cu-Ka輻射條件(A=1.54059'A)、在布拉格29角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)如表l所示，其中2Tetha為29角，d為晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度，以某一譜線下面積占最強(qiáng)譜線下面積的百分比表示。特征峰如附圖1所示，其特征峰用晶面間距d(四舍五入取百分位)表示為7.32A;6.43A;6.26A;6.12A;5.61A;5.24A;4.80A;4.51A;4.44A;4.24A;3.86A;3.82A;3.79A;3.75A;3.69A;3.65A;3.21A;2.77A。此處的特征峰定義為1/1。>20%。表1A晶型粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例6鹽酸帕洛諾司瓊B晶型測(cè)定取實(shí)施例4制備的結(jié)晶物粉末進(jìn)行X射線衍射圖譜測(cè)定，所述B晶型在使用Cu-Ka輻射條件(A=1.54059A)、在布拉格29角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)如表2所示，2-Theta為2e角，d為晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度，以某一譜線下面積占最強(qiáng)譜線下面積的百分比表示。特征峰如附圖2所示，其特征峰用晶面間距d(四舍五入取百分位)表示為6.81A;6.46A;6.25A;5.76A;5.49A;5.05A;4.81A;4.45A;3.83A;3.65A;3.58A;3.55A;3.23A;2.83A。此處的特征峰定義為1/1。>20%。表2B晶型粉末X射線衍射圖譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例7A晶型紅外吸收光譜以KC1壓片法對(duì)帕洛諾司瓊A晶型測(cè)定紅外吸收光譜，A晶型在約3025cm—1;2924cm—1;2861cm—1;2508cm—1;2456cm—1;1647cm—1;1591cm—1;1408cm—1;769cm—1處有吸收峰。附圖3為A晶型的紅外吸收?qǐng)D譜。實(shí)施例8B晶型紅外吸收光譜以KC1壓片法對(duì)帕洛諾司瓊B晶型測(cè)定紅外吸收光譜，B晶型在約所述B型在約3023cm—1;2924cm—1;2861cm—1;2453cm—1;1647cm—1;1590cm—1;1408cm—1;768cm—1處有吸收峰。附圖4為B晶型的紅外吸收?qǐng)D譜。實(shí)施例9差熱分析(DSC)米用PerkinElmerDiamondDifferentialScanningCalorimeterAutosample設(shè)備對(duì)A或B晶型進(jìn)行量熱分析，溫度范圍為5(TC-35(rC，加熱速度為1(TC/分，結(jié)果顯示A和B晶型的DSC圖譜類(lèi)似，A晶型在320.678。C附近有吸熱峰，B晶型在320.68。C附近有吸熱峰。。附圖5為A晶型的DSC圖譜，附圖6為B晶型的DSC圖譜。實(shí)施例10鹽酸帕洛諾司瓊A型結(jié)晶片劑的制備—種片劑，其中鹽酸帕洛諾司瓊A型結(jié)晶含量為1%，羧甲基纖維素含量為70%，棕櫚酰硬脂酸甘油酯為15%，糊精含量為10%，硅酸鎂鋁含量為4%。每片藥劑含有鹽酸帕洛諾司瓊A型結(jié)晶約O.5mg。實(shí)施例11鹽酸帕洛諾司瓊B型結(jié)晶膠囊的制備—種膠囊，其中鹽酸帕洛諾司瓊B型結(jié)晶含量為1.5%，無(wú)水乳糖含量為10%，微晶纖維素含量為75%，交聯(lián)羥甲纖維素鈉含量為8.5%，硬脂酸鎂含量為5%。每粒膠囊含鹽酸帕洛諾司瓊B型結(jié)晶lmg。權(quán)利要求鹽酸帕洛諾司瓊的B晶型，其粉末的X射線衍射具有如下特征峰用晶面間距d表示為F2009102151931C00011.tif,F2009102151931C00012.tif,F2009102151931C00013.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的B晶型，其特征在于所述的B晶型紅外吸收光譜在所述B型在約3023cm—1;2924cm—1;2861cm—1;2453cm—1;1647cm—1;1590cm—1;1408cm—1;768cm—1處有吸收峰。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的B晶型，其特征在于所述B晶型的差熱分析DSC圖譜在320.68t:處有吸熱峰。4.制備如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的B晶型的方法，包括如下步驟(1)將鹽酸帕洛諾司瓊置于30-60倍鹽酸帕洛諾司瓊重量體積的乙醇或二甲基甲酰胺；(2)加熱使之溶解后，冷卻；(3)析晶，過(guò)濾，80-9(TC真空干燥4-6小時(shí)，收集結(jié)晶物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于乙醇或二甲基甲酰胺體積為40-50倍帕洛諾司瓊重量體積。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(2)中將溶劑溫度冷卻至O-l(TC左右。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(3)中析晶時(shí)間為2-5小時(shí)。8.—種藥物組合物，其含有有效量的如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊B型結(jié)晶物及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型為片劑、硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥學(xué)可上接受的載體為淀粉、纖維素、滑石、糖、糊精、碳酸鈣、氧化鎂、甘露醇、聚甲基丙烯酸脂、氯化鉀、氯化鈉、山梨醇、磷酸氫鈣、羥乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、檸檬酸或硅酸鎂鋁其中的一種或幾種。全文摘要本發(fā)明涉及鹽酸帕洛諾司瓊的兩個(gè)新晶型A和B晶型。所述A晶型和B晶型在使用Cu-Kα輻射條件在布拉格2θ角為0-50°時(shí)的粉末X射線衍射時(shí)具有特征衍射峰。對(duì)A和B晶型進(jìn)行差熱分析，結(jié)果顯示A晶型在320.678℃附近有吸熱峰，B晶型在320.68℃附近有吸熱峰。此外，本發(fā)明還涉及制備這些晶型的方法和含有這些晶型的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P1/08GK101792441SQ20091021519公開(kāi)日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年1月24日優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日發(fā)明者孫漢棟,張海歐,徐飛虎,李勇,陳學(xué)軍申請(qǐng)人:杭州九源基因工程有限公司;杭州海達(dá)醫(yī)藥化工有限公司