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一種水溶性羧橋雙核Pt(Ⅱ)抗腫瘤配合物的制作方法

文檔序號:1154354閱讀:239來源:國知局

專利名稱::一種水溶性羧橋雙核Pt(Ⅱ)抗腫瘤配合物的制作方法
技術領域
:本發(fā)明涉及到一種新型的水溶性羧橋雙核鉑(II)抗癌配合物,屬于化學制藥領域。
背景技術
:惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病,是繼心血管疾病后的全球第二大死亡原因?;瘜W療法是目前臨床治療惡性腫瘤的重要手段之一。化學療法的基礎是化學藥物,因此,世界各國每年都投入大量人力物力進行抗腫瘤藥物的研發(fā)。鉑類抗癌藥物是上世紀70年代末發(fā)展起來的一類無機抗癌化合物,由于其抗癌活性強、作用譜較廣,作用機制獨特,與非鉑類抗癌藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性,是目前治療許多惡性腫瘤的首選藥物,得到廣泛使用。目前批準上市的鉑類抗腫瘤藥物有六個,它們分別是順鉑(cisplatin)、卡拍(carboplatin)、奧沙禾U拍(oxaliplatin)、奈達拍(nedaplatin)、舒拍(simpla,印taplatin)和樂鉬(lobaplatin),均為單核鉬(II)配合物。然而,近年來不斷出現(xiàn)對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性的病例,嚴重影響其臨床療效,同時鉑類藥物還存在較大的毒副作用如腎毒性、骨髓抑制、神經(jīng)損傷,因此研制新型的鉑類抗癌藥物仍具有重要的意義。多核(雙核和三核)鉑配合物是一類全新結構的鉑抗腫瘤化合物,可與癌細胞的DNA發(fā)生多點鍵合,結合能力更強,對DNA的結構和功能破壞得更加嚴重,使得癌細胞更難自我修復和更難耐受。因此,多核鉑配合物顯示出強大的體外抗癌活性,且與順鉑無交叉耐藥性,是一類具有重大開發(fā)應用前景的新藥,也是目前鉑類抗癌藥發(fā)展的重要方向之一。英國Novuspharma公司研制了多種多核鉑配合物,其中反式_雙核鉑配合物BBR-3610和反式_三核鉑配合物BBR-3464進入臨床試驗。最近臨床研究發(fā)現(xiàn)它們雖然體外活性高,但體內的療效并不佳,且毒副作用大,前景并不樂觀。:pt瑪、ci4-BBR-3610h3n、ci,nz嗎:Pt\>\、\嗎h3n\一:pt、嗎4+BBR-346
發(fā)明內容目前已報道的多核鉑配合物之所以體內抗癌作用不理想而且毒副作用大,我們認為主要原因是(l)為離子型化合物。現(xiàn)已知鉑類藥物作用的靶點為癌細胞的DNA,離子型化合物極性大,導致跨膜擴散達到靶標困難;(2)不穩(wěn)定。注射進入血液后,離去基團(氯離子)很快解離,與血液中的多種生物大分子產(chǎn)生結合,導致不希望的毒副作用。為此,我們以臨床應用最廣的鉑類抗癌藥之一卡鉑為先導化合物,經(jīng)過大量的研究和試驗,研制出一種非離子型、穩(wěn)定的羧橋雙核鉑(II)抗癌配合物-順式-四氨-y-雙(3-乙酰氧基-1,l-環(huán)丁烷二羧酸根-01,02)雙鉑(II),化學結構式(1)如下,立體機構如圖1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中,離去基團為2個3-乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸根,載體為4NH3,二個鉑(II)中心原子通過離去基團的兩個羧基橋聯(lián),這種配合物仍符合鉑類藥物的經(jīng)典構效關系。據(jù)我們所知,這是第一個具有羧橋雙核結構特征的鉑(II)抗癌配合物。我們前期專利申請(CN101386629,"以3_乙酰氧基_1,1_環(huán)丁烷二羧酸根為離去基團的新型水溶性Pt(II)抗癌配合物")報道了其中的一種配合物-順式-二氨(3-乙酰氧基-l,l-環(huán)丁烷二羧酸根)合鉑(II),它與本發(fā)明的配合物具有相同的元素組成,但化學結構完全不同,屬于單核鉑(II)配合物,同時抗癌活性和毒性也與本發(fā)明的雙核配合物有較大的差異,本發(fā)明的雙核配合物抗癌作用更強。產(chǎn)生結構差異的原因是制備提純方法不同,在水乙醇=1:1的體系中重結晶得到的是專利CN101386629報道的單核鉑(II)配合物,而本發(fā)明的雙核結構的鉑(II)配合物是在純水中重結晶得到的。本發(fā)明化合物的制備方法是以K2PtCl4為起始原料,加入KI,轉化成K2PtI4,反應,制備出相應的cis-[Pt(II)(NH3)2I2]中間體,再在水中與3-乙酰氧基-l,l-二羧酸銀等摩爾定量反應,反應完全后過濾分離AgI,母液冷凍干燥得到粗品。粗品中重結晶得到本發(fā)明的配合物純品,本發(fā)明的化合物其特征在于它的羧橋雙核結構,同時實驗研究還表明它具有溶解度大、抗癌活性高、毒副作用小優(yōu)點,可以用于臨床治療癌癥。本發(fā)明的化合物可以制成兩種常規(guī)的制劑_凍干粉和注射液在臨床中使用。圖面說明圖1為本發(fā)明的立體機構圖。水烷水氨丁純與環(huán)在具體實施例方式(1)3-乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸銀的制備先按文獻報道的方法[InorganicaChimicaActa,2004,357,4452-4466]制備3-羥基-l,l-環(huán)丁烷二羧酸(mp151-152°C)。取20g3-羥基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸,溶于200ml丙酮,加入33g新蒸乙酰氯,于5(TC攪拌4h,蒸發(fā)除溶劑,得粗品,在異丙醚重結晶,得到白色晶體,60"烘干,得3-乙酰氧基-l,l-環(huán)丁烷二羧酸15.5g,mp:128_129°C,產(chǎn)率60%。取3-乙酰氧基-l,l-環(huán)丁烷二羧酸10g,溶于100ml的水中,用lmol/LNaHC03調節(jié)ra=5-6,加入104mmol、100mlAgN03(過量5%),得到3-乙酰氧基-1,1_環(huán)丁烷二羧酸銀沉淀,過濾收集,用水、乙醇洗滌后在60-7(TC下真空干燥4小時,得到19g3-乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸銀,產(chǎn)率92%。(2)cis-[Pt(II)(NH3)2I2]中間體的制備稱取2.5gK2PtCl4(12mmol)溶于50ml水中,過濾除去不溶物,在6(TC下,緩慢加入含KI6g(72mmo1)的水溶液50ml,避光反應2-3小時后,滴加氨水31mmol(過量30%);黃色沉淀,過濾收集,用水、乙醇洗滌后在60-7(TC下真空干燥4小時,分別得到cis-[Pt(11)(NH3)2I2]5.lg,產(chǎn)率90X。(3)順式-四氨-y-雙(3-乙酰氧基-l,l-環(huán)丁烷二羧酸根-01,02)雙鉑(II)(1)的合成取2.5g的cis-[Pt(NH3)2l2],懸浮100ml水中,加入等摩爾量的3_乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸銀2.14g,在45t:下攪拌反應8小時,檢查反應完全后過濾除去Agl沉淀,母液直接冷凍干燥,得到白色粉末,在水中重結晶提純得到白色晶體l.lg,產(chǎn)率50X。在水中的溶解度大約40mg/ml(室溫),高于卡鉑(17mg/ml)。特征結構參數(shù)為〈1>元素分析C22.2%,N6.50%,H3.31%,Pt45.3%與理論值C22眉,N6.52%,H3.26%,Pt45.5%—致?!?>FAB+_MS(m/e,RI):859(M+,15%)?!?>晶體結構monoclinic,spacegroupP2(l)/c,a=14.1675(13),b=8.7965(8),C=ll.0801(10)A,P=105.3140(10);V=1331.8(2)A3;Z=2;Dc=0.297gcm-3;y=2.618mm—1;F(OOO)=100,crystalsize=0.18X0.11XO.08mm3。主要鍵長[A]和鍵角為:Pt(l)-N(l)2.011(5)Pt(l)-N(2)2.027(5)Pt(l)鄰)2.032(4)Pt(l)鄰)2.034(4)0(3)-Pt(l)2.034(4)Pt(l)-Pt(lA)6.532(6)N(l)-Pt(l)陽N(2)90.2(2)N(l)-Pt(l)-O(l)90.64(18)N(2)-Pt(l)-0(1)174.92(18)N(l)-Pt(l)鄰)177.04(17)N(2)-Pt(l)-0(3)91.99(19)O(l)-Pt(l)鄰)87.00(17)C(l)-O(l)陽Pt(l)121.2(4)C(3)-0(3)-Pt(l)124.4(3)(4)發(fā)明的配合物(1)的初步毒性昆明種ICR小鼠,體重20-22克,60只,雌、雄各半,等分成6個組,每組10只。所發(fā)明的化合物和卡鉑用5%葡萄糖溶液配制,單次靜脈注射給,給藥后14天觀察死亡率及毒性情況。根據(jù)死亡率應用Bliss方法計算1A。(10X的致死劑量),LDs。(半致死劑量)。試驗測得所發(fā)明的配合物(1)注射給藥的LD1Q和LD5。分別為223.4和250.3mg/kg,相同的實驗測得卡鉑的LD1Q和LD5。為118.3和139.Omg/kg,比較兩組數(shù)據(jù)可知,發(fā)明的配合物(1)初步毒性明顯比低于卡鉑,如下表。LD10[mg/kg]LD50[mg/kg]所發(fā)明的化合物l223.4250.3卡鉑118.3139.0(5)發(fā)明的配合物(1)的體外抗癌作用以水為溶媒、以卡鉑為對照,采用MTT法測定所發(fā)明的化合物(1)對A549/ATCC和NCI-H460人肺癌細胞株、SGC-7901人胃癌細胞株、HT-29和HCT-116人結腸癌細胞株、Ramos淋巴癌細胞株、HL60白血病細胞株生長的抑制作用,計算IC5。(半數(shù)抑制濃度)。從IC5。的大小可知,所發(fā)明的化合物(1)對A549/ATCC、NCI-H460、SGC-7901、HT-29、HCT-116、Ramos、HL60癌細胞生長的抑制明顯高于明顯高于目前臨床使用的鉑類抗癌藥卡鉑,如下表。6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求一種水溶性羧橋雙核Pt(II)抗腫瘤配合物,其特征在于化學結構為化學名為順式-四氨-μ-雙(3-乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸根-O1,O2)雙鉑(II)。F2009102182605C00011.tif2.根據(jù)權利要求l所述的一種水溶性羧橋雙核Pt(II)抗腫瘤配合物,其特征在于所述Pt(II)抗腫瘤配合物制成凍干粉或注射液,用于臨床治療癌癥。全文摘要本發(fā)明公開了一種水溶性羧橋雙核鉑(II)抗癌配合物,化學名為順式-四氨-μ-雙(3-乙酰氧基-1,1-環(huán)丁烷二羧酸根-O1,O2)雙鉑(II),可以采用常規(guī)的鉑類抗癌藥物制備的方法合成。本發(fā)明配合物的抗癌活性高于目前臨床上常使用的鉑類藥物卡鉑、毒副作用明顯比卡鉑低,可以制成凍干粉或注射液,用于臨床治療癌癥。文檔編號A61K9/08GK101787051SQ200910218260公開日2010年7月28日申請日期2009年12月1日優(yōu)先權日2009年12月1日發(fā)明者余堯,侯樹謙,劉偉平,葉青松,常橋穩(wěn),樓麗廣,諶喜珠,謝明進申請人:昆明貴金屬研究所;中國科學院上海藥物研究所;云南大學
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