專利名稱：促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，確切地說一種促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
以下從國內(nèi)研究現(xiàn)狀和國外研究現(xiàn)狀兩部分來說明與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。 國內(nèi)在跨血腦屏障藥物傳遞研究中有代表性的如第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院劉強(qiáng)等
對(duì)蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的大分子蛋白通過血腦屏障作用及其在腦組織中分布進(jìn)行的研究(中國
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，3(5) :33-35)，第一軍醫(yī)大學(xué)陳祎招對(duì)高溫對(duì)血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞間緊
密連接的影響及其分子機(jī)制進(jìn)行的研究，河北以嶺醫(yī)藥研究院趙保勝等探討了冰片促血腦
屏障開放的生理作用，蘭州醫(yī)學(xué)院對(duì)甘露醇誘導(dǎo)大鼠血腦屏障開放進(jìn)行的研究等。 關(guān)于超聲跨血腦屏障大分子藥物傳遞的研究國內(nèi)未見報(bào)道。但臺(tái)灣Win-Li Lin
等人進(jìn)行的聚焦超聲高溫腦腫瘤治療的研究證明，在合適的超聲窗口大小、優(yōu)化的頻率和
功率下可使顱骨的聲衰減最小，熱堆積最小，到達(dá)應(yīng)用部位的聲能最大。在0. 6-1. 2MHz的
頻率段是超聲穿過顱骨的比較理想的頻率，其聲能衰減在52-16Np/m。研究結(jié)果說明超聲可
透過顱骨用于腦部疾病的治療。 國外在這方面的研究也只是剛剛起步。有關(guān)的幾篇報(bào)道僅限于超聲對(duì)體外血腦屏 障血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性、藥物攝入量，以及協(xié)同作用的研究。比較有代表性的是2001年美 國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Kullervo Hynynen博士用0. 2W到11. 5W的聚焦脈沖超聲進(jìn)行了打開 兔的血腦屏障的試驗(yàn)研究，用造影劑和核磁成像對(duì)結(jié)果進(jìn)行了觀察，在目標(biāo)部位顯示出有 造影劑沉積，在低功率下無腦組織的損傷，得出了在造影劑下超聲可以打開血腦屏障的結(jié) 論。2002年美國科羅拉多衛(wèi)生科學(xué)中心大學(xué)藥學(xué)院的Cho C教授利用單層小牛腦血管內(nèi) 皮細(xì)胞，對(duì)超聲微熱效應(yīng)增強(qiáng)血腦屏障的通透性以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物攝入進(jìn)行了體外 評(píng)估，超聲能增強(qiáng)血腦屏障血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物攝入量，并能增加P糖蛋白(PSC 833)通透 血腦屏障的能力，結(jié)果顯示超聲是一個(gè)潛在可逆且無損傷的增加血腦屏障通透性的方法。 2003年美國華盛頓大學(xué)應(yīng)用物理實(shí)驗(yàn)室Mesiwala等人的研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲能打 開血腦屏障而不損傷腦結(jié)構(gòu)，在72小時(shí)后可以自行修復(fù)。2005年，Hynynen等人用適于透 過顱骨的低頻超聲對(duì)活體兔腦進(jìn)行了研究，分析了更多的生物學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)了低頻 超聲對(duì)打開血腦屏障的有效而可控的作用，但是該實(shí)驗(yàn)是在打開的顱骨骨窗上進(jìn)行的，他 的研究尚未涉及到低頻超聲穿過顱骨準(zhǔn)確聚焦的技術(shù)，以及對(duì)超聲穿過顱骨時(shí)的熱堆積和 因而產(chǎn)生的對(duì)頭部皮膚及鄰近顱骨內(nèi)腦組織的影響。 總之，目前國外的相關(guān)研究仍處在物理化學(xué)現(xiàn)象觀察，以及跨血腦屏障藥物傳遞 的機(jī)理研究的初步階段，沒有完整系統(tǒng)的相關(guān)研究報(bào)道，特別是對(duì)顱骨超聲傳遞過程中各 種參數(shù)和熱堆積問題，用于此項(xiàng)研究的超聲陣列及控制參數(shù)等問題都還未涉及。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有促進(jìn)藥物透過血腦屏障方法中存在的問題，提供了一種有效促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，利用本系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)超聲的幅度大小調(diào)控血腦屏障開放的程度，通過調(diào)整超聲的相位延時(shí)實(shí)現(xiàn)聚焦超聲束打開特定部位的血腦屏障。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，主要是由中央計(jì)算機(jī)1和相控陣超聲發(fā)射裝置7組成，相控陣超聲發(fā)射裝置7由中央計(jì)算機(jī)1監(jiān)控； 所述相控陣超聲發(fā)射裝置7由若干超聲發(fā)射單元構(gòu)成，所述超聲發(fā)射單元由單片機(jī)系統(tǒng)2、高頻激勵(lì)單元3、功率放大器4、耦合單元5和相控陣壓電陣元6連接組成，單片機(jī)系統(tǒng)2控制高頻激勵(lì)單元3合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高頻方波經(jīng)過功率放大器4放大功率，通過耦合單元5驅(qū)動(dòng)包含壓電晶體的相控陣壓電陣元6發(fā)射超聲；
所述中央計(jì)算機(jī)1將超聲輻射治療參數(shù)通過無線傳輸給單片機(jī)系統(tǒng)2，控制相控陣超聲發(fā)射裝置7產(chǎn)生焦點(diǎn)位置、功率大小、焦斑大小、輻射時(shí)間可調(diào)的超聲，通過中央計(jì)算機(jī)1實(shí)現(xiàn)治療過程中的信息傳輸與中央控制。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)，還包括核磁共振成像輔助系統(tǒng)9，所述核磁共振成像輔助系統(tǒng)9包含MRI發(fā)射裝置、MRI接收裝置和MRI信號(hào)處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計(jì)算機(jī)l，用于前期腦部病灶的定位，以及后期治療效果的檢查。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)，還包括相控陣超聲發(fā)射裝置7的驅(qū)動(dòng)器8，中央計(jì)算機(jī)1通過控制相控陣超聲發(fā)射裝置7的驅(qū)動(dòng)器8移動(dòng)相控陣超聲發(fā)射裝置7到適當(dāng)位置進(jìn)行輻射。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)，還包括一個(gè)循環(huán)水袋12，相控陣超聲發(fā)射裝置7與大腦間通過循環(huán)水袋12耦合，減少超聲的衰減。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的高頻正弦波是通過數(shù)字頻率合成器或LC自激震蕩電路產(chǎn)生。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的高頻方波是通過數(shù)字頻率合成器產(chǎn)生。
本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的耦合單元5為電容耦合單元或變壓器耦合單元。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的相控陣超聲發(fā)射裝置7外形是一個(gè)球冠，所述超聲發(fā)射單元位于該球冠球面距離均勻間隔的同心圓上，在每一圈同心圓的球冠內(nèi)側(cè)均勻分布，共16圈，設(shè)最內(nèi)的圓為第1圈，最外的圓為第16圈，則第N圈同心圓的球冠內(nèi)側(cè)均勻分布扭N個(gè)超聲發(fā)射單元，最外一圈同心圓上取32個(gè)超聲發(fā)射單元，總共512個(gè)超聲發(fā)射單元。 本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的循環(huán)水袋12輸出端與除氣設(shè)備10、控溫設(shè)備11連接，以消除水袋內(nèi)因超聲空化而產(chǎn)生的氣泡和控制水袋內(nèi)的溫度。
本促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)中所述的發(fā)射超聲輻射參數(shù)為頻率l-2MHZ，聲強(qiáng)l-5W/cm2，輻射能量10-20W，脈寬100ms，時(shí)間10-30s。 本發(fā)明采用的超聲是一種適合腦部形狀的、可聚焦、512陣元相控陣超聲發(fā)射裝置產(chǎn)生的，超聲的頻率為l-2MHz，功率可控制在10-20W，輻射時(shí)間10-30s，通過單片機(jī)系統(tǒng)對(duì)壓電陣元采用不同延時(shí)時(shí)間激勵(lì)，可使部分陣元超聲波在指定治療區(qū)域的相位相同，則在 該區(qū)域獲得允許范圍內(nèi)的最優(yōu)功率，導(dǎo)致血腦屏障開放。此外，在研究中觀察未發(fā)現(xiàn)輻射劑 量范圍內(nèi)的超聲對(duì)腦部組織的明顯損傷效應(yīng)；并且通過相控陣聚焦超聲局部增強(qiáng)輻射這一 特點(diǎn)，可以控制血腦屏障的開放部位，避免以往方法中致血腦屏障廣泛性開放時(shí)對(duì)正常腦 組織的損害。 上述促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)，中央計(jì)算機(jī)通過核磁共振成像輔助系統(tǒng)獲得腦 部病灶空間位置和相控陣陣元發(fā)射空間位置后，中央計(jì)算機(jī)計(jì)算出各個(gè)陣元與病灶間的空 間距離；再通過中央計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)換成各陣元對(duì)應(yīng)的相位延時(shí)參數(shù)，以使到達(dá)病灶部位的超聲 具有最優(yōu)功率。使用時(shí)在計(jì)算機(jī)上調(diào)控輻射參數(shù)簡單易行?？梢钥朔笆霈F(xiàn)有技術(shù)中所存 在的不足，比如通過相控陣超聲發(fā)射裝置能使顱骨最大限度減低對(duì)超聲衰減的影響，并且 可以實(shí)現(xiàn)局部區(qū)域打開血腦屏障；通過循環(huán)水袋在一定程度上解決熱堆積問題。所以通過 本裝置輻射超聲達(dá)到促進(jìn)血腦屏障開放的效果的同時(shí)，不會(huì)造成全腦血腦屏障廣泛開放引 起的副作用及熱效應(yīng)對(duì)正常腦細(xì)胞的損傷。輻射焦點(diǎn)、輻射量、輻射時(shí)間的可調(diào)性便于針對(duì) 不同疾病、適應(yīng)不同患者，對(duì)于因血腦屏障引起的藥物無法濃集于病灶而阻礙治療的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其優(yōu)越性更顯突出。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)本裝置中所選用的相控陣超聲輻射法確 實(shí)可以有效地促進(jìn)腦部指定區(qū)域的血腦屏障出現(xiàn)無創(chuàng)、安全、可控、可逆地開放。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例中超聲系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)圖；
圖2為本發(fā)明實(shí)施例中超聲系統(tǒng)的作用方式圖；
圖3為本發(fā)明實(shí)施例中相控陣超聲發(fā)射裝置外形示意圖； 圖4是65X65陣元陣列相控聚焦波束分布圖，圖a和圖b是采用兩種延時(shí)得到的 聚焦情況，兩幅圖的峰值位置明顯不同，即兩者的聚焦部位不同； 圖5是S180細(xì)胞在功率0. 7W/cm2，8min的超聲作用下，基因傳遞后的掃描電鏡分 析結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。 實(shí)施例l，促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)的組成及作用方式 如圖1所示，促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)主要由中央計(jì)算機(jī)1和相控 陣超聲發(fā)射裝置7組成，相控陣超聲發(fā)射裝置7是由512個(gè)超聲發(fā)射單元構(gòu)成，每個(gè)超聲發(fā) 射單元由單片機(jī)系統(tǒng)2、高頻激勵(lì)單元3、功率放大器4、耦合單元5和相控陣壓電陣元6連 接組成。單片機(jī)系統(tǒng)2控制高頻激勵(lì)單元3合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高 頻方波可以通過數(shù)字頻率合成器產(chǎn)生，也可以通過LC自激震蕩電路產(chǎn)生，經(jīng)過功率放大器 4把高頻正弦波或高頻方波功率放大，通過耦合單元5驅(qū)動(dòng)包含壓電晶體的相控陣壓電陣 元6發(fā)射超聲，耦合單元5可以通過電容耦合實(shí)現(xiàn)，也可以通過變壓器耦合實(shí)現(xiàn)；
中央計(jì)算機(jī)1將超聲輻射治療參數(shù)通過無線傳輸給單片機(jī)，控制相控陣超聲發(fā)射 裝置7產(chǎn)生焦點(diǎn)位置、功率大小、焦斑大小、輻射時(shí)間可調(diào)的超聲，通過中央計(jì)算機(jī)1實(shí)現(xiàn)治 療過程中的信息傳輸與中央控制；相控陣超聲發(fā)射裝置7由中央計(jì)算機(jī)1監(jiān)控；中央計(jì)算機(jī)1主要作用是效應(yīng)控制及圖像識(shí)別分析、定位控制、治療參數(shù)設(shè)置。 結(jié)合圖2所示，本系統(tǒng)還包括相控陣超聲發(fā)射裝置7的驅(qū)動(dòng)器8，中央計(jì)算機(jī)1通 過控制驅(qū)動(dòng)器8移動(dòng)相控陣超聲發(fā)射裝置7到適當(dāng)位置進(jìn)行輻射。本系統(tǒng)還包括核磁共振 成像輔助系統(tǒng)9，所述核磁共振成像輔助系統(tǒng)9包含MRI發(fā)射裝置、MRI接收裝置和MRI信 號(hào)處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計(jì)算機(jī)l，用 于前期腦部病灶的定位，以及后期治療效果的檢查。中央計(jì)算機(jī)1通過核磁共振成像輔助 系統(tǒng)9獲得腦部病灶空間位置和相控陣陣元發(fā)射空間位置后，中央計(jì)算機(jī)1計(jì)算出各個(gè)陣 元與病灶間的空間距離；再通過中央計(jì)算機(jī)1轉(zhuǎn)換成各陣元對(duì)應(yīng)的相位延時(shí)參數(shù)，以使到 達(dá)病灶部位的超聲具有最優(yōu)功率。本系統(tǒng)還包括一個(gè)循環(huán)水袋12，相控陣超聲發(fā)射裝置7 與大腦間通過循環(huán)水袋12耦合，以減少超聲的衰減，循環(huán)水袋12輸出端與除氣設(shè)備10、控 溫設(shè)備11連接，以消除水袋內(nèi)因超聲空化而產(chǎn)生的氣泡和控制水袋內(nèi)的溫度。
相控陣超聲發(fā)射裝置7的外形設(shè)計(jì)及具體工作情況如下 如圖3所示，相控陣超聲發(fā)射裝置7是個(gè)半徑為15cm的球冠，它的孔徑半徑llcm， 陣元以同心圓形式均勻的分布在球冠每一圈的內(nèi)側(cè)。設(shè)a是在xy平面上偏離x正半軸的 角度，取值范圍是0到2 Ji ，b是偏移z負(fù)半軸的角度，取值范圍是0到Ji /4，球冠的球心在 (O，O， R)處，則球冠的空間坐標(biāo)是
j^，sin-sinlH式i)
2 = 1^(1 —cosli) 0《a《2Ji，0《b《Ji/4 陣元設(shè)計(jì)成有16圈的同心圓形式，共有544個(gè)陣元，對(duì)于最外面的一圈陣元只取 32個(gè)，最終達(dá)到512個(gè)陣元的設(shè)計(jì)。取b的間隔為Ji /64，在第i圈上a的間隔為2 ji / (4*i)， 這樣就可以得到512個(gè)陣元的空間坐標(biāo)，如圖3為換能器的外形示意圖。設(shè)I(i,j)為第(i， j)個(gè)陣元，i表示b的偏移量度，取值為1到16， j表示a的偏移量度，取值為0到4*i-l， 所以一一對(duì)應(yīng)每個(gè)陣元。當(dāng)確定病灶空間位置時(shí)，可以求出每個(gè)陣元與病灶之間的距
咼D(i, j) ° 取min(D) = {D(i,j)} (式2) 設(shè)離病灶距離最短的陣元發(fā)射超聲的時(shí)間為t。，則各陣元延時(shí)后發(fā)射的時(shí)間為 rain(D)-D仏力
+ /0 (式3) 假設(shè)病灶在球冠的焦距位置(O，O， 15)，通過(式1)得到各個(gè)陣元的空間坐標(biāo)位 置，進(jìn)而得出各個(gè)陣元與病灶的距離
D《u)=扭73602)2 +(0)2 +(0.0麵8-15)2 %2〗=如2 + (0.73602)2 + (0.018068 -15)2
D(l6,M) = * 0.556)2 +—(ZiiS T^.3訓(xùn)-15)2
通過循環(huán)比較，可以得出這512個(gè)距離中最小的一個(gè)min(D) (式3)得到各陣元延時(shí)后發(fā)射的時(shí)間
(D(i,j)h再根據(jù)
雄in(D) — D{
min(D) — ￡>(,
,2)
min( ￡)) — ￡>〖
+ 4
;,64》
+ In 通過核磁共振成像輔助系統(tǒng)9完成病灶空間位置的確定，各個(gè)陣元的空間位置關(guān) 系在上面已經(jīng)得出，在中央計(jì)算機(jī)1中通過上面的算法得到各個(gè)陣元延時(shí)時(shí)間的計(jì)算，再 通過無線通訊把控制參數(shù)發(fā)送給各個(gè)陣元的單片機(jī)系統(tǒng)2，完成512個(gè)陣元各自的延時(shí)。如 圖4所示，采用不同延時(shí)得到的聚焦波束分布的峰值位置明顯不同，即兩者的聚焦部位不 同?？梢姡灰覀儗?duì)各陣元精確計(jì)算的不同時(shí)間延時(shí)，就可以在所要求空間位置處產(chǎn)生一 定功率的聚焦聲束。超聲輻射參數(shù)為頻率l-2MHZ，聲強(qiáng)l-5W/ci^，輻射能量20-200W，脈寬 100ms，時(shí)間10-30s。 實(shí)施例2，促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)的使用方法 首先讓病人平躺在一張可水平移動(dòng)的床上，頭部帶上帽子形狀的水袋，然后再將 病人送入儀器治療區(qū)。 當(dāng)病人平躺好后，啟動(dòng)核磁共振成像輔助監(jiān)測(cè)系統(tǒng)9中的核磁共振發(fā)射裝置，在 核磁共振接收裝置接收到腦部功能圖像，經(jīng)核磁共振信號(hào)處理及成像單元把腦部功能信息 傳給中央計(jì)算機(jī)。 醫(yī)生在計(jì)算機(jī)上檢查到病灶部位，通過鼠標(biāo)點(diǎn)擊確定病灶空間位置。
驅(qū)動(dòng)器8用來移動(dòng)相控陣超聲發(fā)射裝置7到理想的治療部位發(fā)射超聲；再通過中 央計(jì)算機(jī)1計(jì)算出當(dāng)前超聲探頭上的陣元相對(duì)于病灶的空間距離，及每個(gè)陣元對(duì)應(yīng)的延時(shí) 時(shí)間，計(jì)算方法上面已經(jīng)說過。 醫(yī)生根據(jù)病情在計(jì)算機(jī)上設(shè)置治療參數(shù)，有功率大小、輻射區(qū)域大小、輻射照射時(shí) 間。 治療參數(shù)設(shè)定完后，按啟動(dòng)超聲按鍵，則計(jì)算機(jī)通過無線傳輸給各個(gè)陣元的單片 機(jī)2相關(guān)的控制參數(shù)，并對(duì)指定點(diǎn)進(jìn)行超聲治療。 治療完后，再次啟動(dòng)核磁共振成像輔助系統(tǒng)9，檢查治療效果。
整過過程除氣設(shè)備10和溫控設(shè)備11 一直工作，保證大腦良好環(huán)境。
實(shí)施例3，促進(jìn)藥物透過血腦屏障系統(tǒng)的治療效果
效果展示分體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)兩部分。 體外血腦屏障模型的建立是用大白兔腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng) 實(shí)現(xiàn)的。研究證明在特定的超聲參數(shù)下，超聲波能明顯的增加細(xì)胞膜的通透性，使大分子基 因藥物能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，其轉(zhuǎn)染率為40%，細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)強(qiáng)度和特定控制參數(shù)量緊 密相關(guān)，得出了在精確的效應(yīng)尺度控制系統(tǒng)下可安全地用于基因傳遞的結(jié)論，從圖5可看 出，通過掃描電鏡，S180細(xì)胞膜上由超聲作用造成的可修復(fù)性的微孔，即超聲因?yàn)槠錂C(jī)械性能使細(xì)胞膜上微孔打開；同時(shí)通過觀察，當(dāng)作用時(shí)間在5分鐘內(nèi)時(shí)可發(fā)現(xiàn)明顯的微孔愈合 痕跡，即在適當(dāng)強(qiáng)度的超聲輻射下，細(xì)胞膜微孔是可逆的；但輻射超過8分鐘的作用時(shí)間， 則細(xì)胞開始大量死亡，即超聲輻射的參數(shù)對(duì)細(xì)胞膜的通透性尤為重要。 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)用大白兔頭顱照射，通過靜脈注射伊文氏藍(lán)溶液，結(jié)合熒光報(bào)告基因，確
定藥物在腦組織的作用部位和跨血腦屏障的效率，通過與未用超聲的對(duì)照組的比較，確定
超聲作用下大分子藥物跨血腦屏障的效應(yīng)強(qiáng)度。用掃描電子顯微鏡和流式細(xì)胞儀檢測(cè)腦組
織的損傷和凋亡，分析腦組織的受損情況。其中，伊文氏藍(lán)失蹤實(shí)驗(yàn)中的伊文氏藍(lán)是一種粉
末狀染料，入血后迅速幾乎百分之百地與白蛋白結(jié)合。白蛋白分子量為67kDa，正常情況下
幾乎不能透過血腦屏障。當(dāng)血腦屏障通透性增高時(shí)，伊文氏藍(lán)結(jié)合的白蛋白則可通過血腦
屏障進(jìn)入腦組織。激發(fā)光波長550nm時(shí)，熒光顯微鏡下可見紅色熒光。 采用伊文思藍(lán)透過法檢測(cè)血腦屏障的通透性的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，低頻超聲輻照后，大
白兔腦部組織部位伊文氏藍(lán)含量較對(duì)照組增加。 此外，通過透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，超聲輻照后，隨時(shí)間的推移，伊文氏藍(lán)含量會(huì)有一 個(gè)峰值，但后面慢慢減退。通過透射電子顯微鏡觀察血腦屏障的顯微結(jié)構(gòu)的變化我們發(fā)現(xiàn)， 超聲輻照后，隨時(shí)間的推移，實(shí)驗(yàn)組中的血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接程度不同，會(huì)在一個(gè)時(shí)間 段內(nèi)開放程度最大，但又慢慢減少，對(duì)照組中未見血管內(nèi)皮細(xì)胞間的開放。這些結(jié)果說明適 當(dāng)輻射參數(shù)的超聲可以引起大白兔的血腦屏障可逆性開放。 實(shí)驗(yàn)表明，正常情況下，伊文氏藍(lán)作為示蹤劑與血清白蛋白結(jié)合后，因白蛋白分子 量較大，不能透過血腦屏障；超聲輻射后，熒光顯微鏡下觀察可見，30s左右時(shí)，有明顯的血 腦屏障通透性增加。同時(shí)測(cè)定輻射照組大白兔腦皮層海馬、下丘腦和小腦中的伊文氏藍(lán)含 量，與正常對(duì)照組比較有明顯的增加，且照后12小時(shí)后伊文氏含量偏低，且與正常組比較 差異不顯著，說明超聲輻射可引起大鼠血腦屏障通透性可逆性改變。而且用掃描電子顯微 鏡和流式細(xì)胞儀檢測(cè)腦組織的損傷和凋亡情況發(fā)現(xiàn)，在我們?cè)O(shè)定的輻射參數(shù)范圍內(nèi)腦組織 未出現(xiàn)明顯受損情況。 本發(fā)明的超聲系統(tǒng)可以具有多種變形，并不僅限于上述主要技術(shù)途徑，如相控陣 超聲發(fā)射裝置的外形可為平板或其他形狀、超聲輻射方式可以是線性掃描或其他掃描方 式，輻射相關(guān)的參數(shù)也可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)；另外，也可以利用其它的方法產(chǎn)生超聲。總 之，凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的任何簡單修改及等效結(jié)構(gòu)變換，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于該系統(tǒng)主要是由中央計(jì)算機(jī)(1)和相控陣超聲發(fā)射裝置(7)組成，相控陣超聲發(fā)射裝置(7)由中央計(jì)算機(jī)(1)監(jiān)控；所述相控陣超聲發(fā)射裝置(7)由若干超聲發(fā)射單元構(gòu)成，所述超聲發(fā)射單元由單片機(jī)系統(tǒng)(2)、高頻激勵(lì)單元(3)、功率放大器(4)、耦合單元(5)和相控陣壓電陣元(6)連接組成，單片機(jī)系統(tǒng)(2)控制高頻激勵(lì)單元(3)合成高頻正弦波或高頻方波，高頻正弦波或高頻方波經(jīng)過功率放大器(4)放大功率，通過耦合單元(5)驅(qū)動(dòng)包含壓電晶體的相控陣壓電陣元(6)發(fā)射超聲；所述中央計(jì)算機(jī)(1)將超聲輻射治療參數(shù)通過無線傳輸給單片機(jī)系統(tǒng)(2)，控制相控陣超聲發(fā)射裝置(7)產(chǎn)生焦點(diǎn)位置、功率大小、焦斑大小、輻射時(shí)間可調(diào)的超聲，通過中央計(jì)算機(jī)(1)實(shí)現(xiàn)治療過程中的信息傳輸與中央控制。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述系統(tǒng)還包括核磁共振成像輔助系統(tǒng)(9)，所述核磁共振成像輔助系統(tǒng)(9)包含MRI發(fā)射裝置、MRI接收裝置和MRI信號(hào)處理及成像三部分，將腦部空間位置信息和腦部功能成像信息，傳輸給中央計(jì)算機(jī)(l)，用于前期腦部病灶的定位，以及后期治療效果的檢查。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述系統(tǒng)還包括相控陣超聲發(fā)射裝置(7)的驅(qū)動(dòng)器(8)，中央計(jì)算機(jī)(1)通過控制相控陣超聲發(fā)射裝置(7)的驅(qū)動(dòng)器(8)移動(dòng)相控陣超聲發(fā)射裝置(7)到適當(dāng)位置進(jìn)行輻射。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述系統(tǒng)還包括一個(gè)循環(huán)水袋(12)，相控陣超聲發(fā)射裝置(7)與大腦間通過循環(huán)水袋(12)耦合，以減少超聲的衰減。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述的高頻正弦波是通過數(shù)字頻率合成器或LC自激震蕩電路產(chǎn)生。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述的高頻方波是通過數(shù)字頻率合成器產(chǎn)生。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述的耦合單元(5)為電容耦合單元或變壓器耦合單元。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述的相控陣超聲發(fā)射裝置(7)外形是一個(gè)球冠，所述超聲發(fā)射單元位于該球冠球面距離均勻間隔的同心圓上，在每一圈同心圓的球冠內(nèi)側(cè)均勻分布，共16圈，設(shè)最內(nèi)的圓為第1圈，最外的圓為第16圈，則第N圈同心圓的球冠內(nèi)側(cè)均勻分布扭N個(gè)超聲發(fā)射單元，最外一圈同心圓上取32個(gè)超聲發(fā)射單元，總共512個(gè)超聲發(fā)射單元。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述循環(huán)水袋(12)輸出端與除氣設(shè)備(10)、控溫設(shè)備(11)連接，以消除水袋內(nèi)因超聲空化而產(chǎn)生的氣泡和控制水袋內(nèi)的溫度。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述促進(jìn)藥物透過血腦屏障的適型超聲系統(tǒng)，其特征在于所述的發(fā)射超聲輻射參數(shù)為頻率l-2MHZ，聲強(qiáng)l-5W/ci^，輻射能量20-200W，脈寬100ms，時(shí)間10-30s。
全文摘要
本發(fā)明公開一種促進(jìn)血腦屏障開放以促進(jìn)藥物透過血腦屏障的系統(tǒng)，通過計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)各個(gè)壓電晶體驅(qū)動(dòng)信號(hào)的相位和幅度，使腦部病灶處產(chǎn)生特定功率的超聲輻射，從而有效地導(dǎo)致腦部病灶部位血腦屏障開放，以利于促進(jìn)大分子藥物透過血腦屏障，在病灶部位達(dá)到有效藥物濃度；通過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)停止超聲輻射，血腦屏障十幾個(gè)小時(shí)后可恢復(fù)正常功能。本發(fā)明使得血腦屏障對(duì)于藥物的通透性具有無創(chuàng)、可控、安全、無細(xì)胞毒性、定位和靶向性好，能有效保證血腦屏障正常時(shí)的功能不受干擾，保護(hù)大腦環(huán)境，本發(fā)明為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物和基因治療開創(chuàng)一條新途徑。
文檔編號(hào)A61B5/055GK101698121SQ20091021850
公開日2010年4月28日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者丁釗, 周秦武, 張大龍, 蔣鵬程, 陳竣虹 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)