專利名稱：：甲硫氨酸維生素b1組合物針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說本發(fā)明涉及一種甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：甲硫氨酸為人體必需八種氨基酸之一，人體內(nèi)不能合成，必須依靠外源補充。甲硫氨酸在人體內(nèi)與ATP結(jié)合生成S-腺苷氨酸，可以促進肝細胞膜磷脂甲基化，減少肝內(nèi)膽汁淤積，轉(zhuǎn)硫基作用加強；有利于肝細胞恢復(fù)正常生理功能，促進黃疸消退和肝功能恢復(fù)；供給甲基，促進膽堿的合成，后者與肝臟的脂肪結(jié)合形成卵磷脂，有降脂作用，有促進肝脂肪代謝及保肝、解毒等作用；促進體內(nèi)脂肪代謝的轉(zhuǎn)運，防止脂肪沉積的作用。維生素Bl在體內(nèi)與焦磷酸結(jié)合成輔羧酶，參與糖代謝中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)，是糖類代謝所必需。缺乏時，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積并影響機體能量供應(yīng)。其癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)，出現(xiàn)感覺神經(jīng)與運動神經(jīng)均受影響的多發(fā)性周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為感覺異常、神經(jīng)痛、四肢無力、以及肌肉酸痛和萎縮等癥狀。心血管方面由于丙酮酸和乳酸增多，使小動脈擴張，舒張壓下降，心肌代謝失調(diào)，故易出現(xiàn)心悸、氣促、胸悶、心臟肥大、肝臟充血和周圍下腫等心臟功能不全的癥狀。消化道方面表現(xiàn)為食欲下降導(dǎo)致衰弱和體重下降等。甲硫氨酸維生素Bl組合物的用途為一、肝病如各種急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝內(nèi)膽汁淤積；二、心血管疾病的應(yīng)用；三、手術(shù)病人的術(shù)前術(shù)后應(yīng)用；四、腫瘤病人放、化療時的應(yīng)用；五、攝入吸收障礙及慢性消耗性疾病患者；六、酒精、巴比妥類藥物、重金屬中毒的治療。但目前已有的甲硫氨酸和維生素Bl組合物的試劑存在著一些缺陷如不夠穩(wěn)定，在存儲、運輸過程中容易發(fā)生降解從而使藥效降低等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的首要技術(shù)問題為，提出一種甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑。本發(fā)明要解決的第二技術(shù)問題為，提出甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑的粉針劑和水針劑。本發(fā)明要解決的第三技術(shù)問題在于提出甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑的粉針劑和水針劑的制備方法。為了完成本發(fā)明之發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為本發(fā)明的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑含有甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇1050重量份和焦亞硫酸鈉0.0010.01重量份。本發(fā)明的第一優(yōu)選方案為本發(fā)明組合物針劑含有甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇2040重量份和焦亞硫酸鈉0.0010.01重量份。本發(fā)明的第二優(yōu)選方案為本發(fā)明組合物針劑含有甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇25重量份和焦亞硫酸鈉0.005重量份。本發(fā)明的第三優(yōu)選方案為本發(fā)明組合物針劑還含有磷酸氫二鈉0.12重量份；優(yōu)選0.11重量份。本發(fā)明還涉及將甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑制成凍干粉針劑或水針劑。本發(fā)明還涉及甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入活性炭，過濾；(3)將步驟(2)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。本發(fā)明制備方法的第一優(yōu)選方案為步驟(2)中活性炭的用量為溶液體積的0.1%。本發(fā)明制備方法的第二優(yōu)選方案為在冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-18-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到_45°C，抽真空，在1012小時內(nèi)升溫至-10_5°C，維持-10_5°C的時間為6小時，再在69小時內(nèi)升溫至2025°C，維持2025°C的時間為6小時。本發(fā)明制備方法的第三優(yōu)選方案為在冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-45°C，抽真空，在11小時內(nèi)升溫至-8-6°C，維持-8-6°C的時間為6小時，再在77.5小時內(nèi)升溫至2223°C，維持2223°C的時間為6小時。本發(fā)明采用山梨醇和焦亞硫酸鈉作為輔料。其中，山梨醇在制藥工業(yè)中常用作填充劑、稀釋劑、甜味劑、增塑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，可用于注射劑。在制備本發(fā)明組合物的篩選試驗中，采用山梨醇得到了意想不到的好處。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)，已有技術(shù)中使用的輔料，采用葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇的凍干效果較差，而采用山梨醇的凍干效果較好。本發(fā)明的組合物針劑在添加了焦亞硫酸鈉后穩(wěn)定性得以提高。本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)勢(1)本發(fā)明所提供的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑處方更加合理，采用山梨醇使得產(chǎn)品具有更好的凍干效果；(2)本發(fā)明提供的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑大大提高了甲硫氨酸和維生素Bl的穩(wěn)定性，進一步提高了該制劑的安全可靠性；(3)本發(fā)明提供的注射用甲硫氨酸和維生素Bl組合物的制備方法簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)；(4)本發(fā)明提供的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑的制備方法可以進一步提高甲硫氨酸和維生素Bl組合物的質(zhì)量，進一步提高了該藥物的臨床使用安全性。具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1處方甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇10重量份和焦亞硫酸鈉0.001重量份。制備方法(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入溶液體積0.的活性炭，過濾；(3)將步驟(2)得到的濾液冷凍干燥，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-45°C，抽真空，在10小時內(nèi)升溫至-10-5°C，維持-10_5°C的時間為6小時，再在69小時內(nèi)升溫至2025°C，維持2025°C的時間為6小時；在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。實施例2處方甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇20重量份和焦亞硫酸鈉0.01重量份。制備方法(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入溶液體積0.的活性炭，過濾；(3)將步驟⑵得到的濾液冷凍干燥，在冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-45°C，抽真空，在11小時內(nèi)升溫至-8-6°C，維持-8-6°C的時間為6小時，再在77.5小時內(nèi)升溫至2223°C，維持2223°C的時間為6小時；在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。實施例3處方甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇25重量份和焦亞硫酸鈉0.005重量份。制備方法(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入溶液體積0.的活性炭，過濾；(3)將步驟⑵得到的濾液冷凍干燥，在冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-45°C，抽真空，在11小時內(nèi)升溫至-8-6°C，維持-8-6°C的時間為6小時，再在77.5小時內(nèi)升溫至2223°C，維持2223°C的時間為6小時；在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。實施例4處方甲硫氨酸10重量份、維生素Bl1重量份、山梨醇25重量份、焦亞硫酸鈉0.005重量份和磷酸氫二鈉1重量份。制備方法(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉和磷酸氫二鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入溶液體積0.的活性炭，過濾；(3)將步驟⑵得到的濾液冷凍干燥，在冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-45°C，抽真空，在11小時內(nèi)升溫至-8-6°C，維持-8-6°C的時間為6小時，再在77.5小時內(nèi)升溫至2223°C，維持2223°C的時間為6小時；在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。實驗例1取本發(fā)明實施例1中制成品，分為3個批次，進行質(zhì)量檢驗，檢驗結(jié)果如表1所示。表1.質(zhì)量檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實驗例2穩(wěn)定性試驗1、考察項目外觀性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、甲硫氨酸含量及維生素Bl含量。2、檢驗依據(jù)依據(jù)國家藥典及國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準的方法進行檢查。3、試驗方法取本發(fā)明實施例1制成品一批，至于影響因素的條件下，影響因素為光照4500LX，溫度40°C與60°C;高濕RH75%與RH92.5%觀察10天，分別與0天、5天和10天時取樣，觀察外觀形狀有無變化，檢查酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、含量等指標，與0天的數(shù)值進行比較。4、試驗結(jié)果4.1光照結(jié)果見表2:表2.甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑影響因素試驗結(jié)果(光照因素)0天5天10天外觀形狀白色疏松塊狀物白色疏松塊狀物白色疏松塊狀物澄明度澄明，無異物澄明，無異物澄明，無異物酸度46047634765溶液的澄清度與顏色合格變化水分(％)Ol0^37有關(guān)物質(zhì)(％)Οδ0^25Οδ<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>4.2溫度試驗結(jié)果見表3和表4表3.甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑影響因素試驗結(jié)果(溫度因素40°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4.甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑影響因素試驗結(jié)果(溫度因素60°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>4.3濕度試驗結(jié)果見表5和表6表5.甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑影響因素試驗結(jié)果(濕度因素RH75%)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6.甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑影響因素試驗結(jié)果(濕度因素RH92.5%)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果顯示，本發(fā)明的甲硫氨酸維生素B1的組合物的水溶液在上述各種試驗條件下放置10天，本發(fā)明組合物的各項指標、維生素Bl和甲硫氨酸的含量菌、均無顯著變化。實驗例3.凍干效果比較實驗選用葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇按照實施例1中凍干方法進行凍干實驗，實驗結(jié)果見表7.表7.凍干效果比較試驗結(jié)果處方1處方2處方3處方4甲硫氨酸2.OOg2.OOg2.OOg2.OOg維生素BlOiOiOiOi甘露醇5.OOg111葡萄糖15.OOg11右旋糖酐115.OOg山梨醇1115.OOg注射用水加至50ml50ml50ml50ml凍干制品外觀表面麻點疏松的塊狀~狀態(tài)復(fù)溶情況易溶、澄明溶液易溶、澄明溶液易溶、澄明溶液易溶、澄明溶液通過實驗我們發(fā)現(xiàn)，已有技術(shù)中使用的輔料，采用葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇的凍干效果較差，而采用山梨醇的凍干效果較好。實驗例4穩(wěn)定性比較試驗按表8的配方按實施例1的制備方法制成凍干粉，表8<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將上述4個處方按照實驗例2所述的方法進行穩(wěn)定性試驗。實驗結(jié)果如表9至表13所示。表9.穩(wěn)定性比較試驗(光照因素)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表10穩(wěn)定性比較試驗(溫度40°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表11穩(wěn)定性比較試驗結(jié)果(溫度60°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表12；穩(wěn)定性比較試驗結(jié)果(高濕RH75%)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表13穩(wěn)定性比較試驗結(jié)果(高濕RH92.5%)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過比較試驗我們可知，本發(fā)明的配方中通過添加微量的焦亞硫酸鈉，從而使本發(fā)明的凍干粉的穩(wěn)定性大大提高。權(quán)利要求一種甲硫氨酸維生素B1組合物針劑，其特征在于，所述組合物針劑含有以下成分甲硫氨酸10重量份；維生素B11重量份；山梨醇10～50重量份；焦亞硫酸鈉0.001～0.01重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述組合物針劑含有以下成分甲硫氨酸10重量份；維生素Bl1重量份；山梨醇2040重量份；焦亞硫酸鈉0.0010.01重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述組合物針劑含有以下成分甲硫氨酸10重量份；維生素Bl1重量份；山梨醇25重量份；焦亞硫酸鈉0.005重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述組合物針劑還含有磷酸氫二鈉0.12重量份；優(yōu)選0.11重量份。5.根據(jù)權(quán)利要求14所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物，其特征在于，所述組合物針劑為凍干粉針劑或水針劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述甲硫氨酸維生素Bl組合物凍干粉針劑的制備方法為(1)按比例稱取甲硫氨酸和維生素Bl加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，攪拌溶解，再按比例加入焦亞硫酸鈉，補加滅菌注射用水至全量；(2)在步驟(1)所配制好的溶液中加入活性炭，過濾；(3)將步驟(2)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述的步驟(2)中活性炭的用量為溶液體積的0.1%。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述的冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-18-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到-450C，抽真空，在1012小時內(nèi)升溫至-10-5°C，維持-10-5°C的時間為6小時，再在69小時內(nèi)升溫至2025°C，維持2025°C的時間為6小時。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的甲硫氨酸維生素Bl組合物針劑，其特征在于，所述的冷凍干燥過程中，將濾液置于已降溫在-20°C的冷凍箱內(nèi)，初步冷凍3小時，然后再將其降到_45°C，抽真空，在11小時內(nèi)升溫至_8-6°C，維持-8_6°C的時間為6小時，再在77.5小時內(nèi)升溫至2223°C，維持2223°C的時間為6小時。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說本發(fā)明涉及一種甲硫氨酸維生素B1組合物針劑及其制備方法。本發(fā)明的組合物含有甲硫氨酸10重量份、維生素B11重量份、山梨醇10～50重量份和焦亞硫酸鈉0.001～0.01重量份。本發(fā)明的組合物針劑具有穩(wěn)定性高等優(yōu)點。文檔編號A61P35/00GK101810620SQ20091022391公開日2010年8月25日申請日期2009年11月19日優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日發(fā)明者羅誠申請人:羅誠