專利名稱：含有環(huán)索奈德的鼻用原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有皮質(zhì)激素的原位凝膠。
背景技術(shù)：
變應(yīng)性鼻炎(allergic rhintis)又稱過敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并 可引起多種并發(fā)癥。變應(yīng)性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見于年輕人，主要原因有 2001年世界各國專家制定的過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact onasthma. ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中 指出，皮質(zhì)類固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù) 性的所有程度的變應(yīng)性鼻炎的治療。與全身作用的皮質(zhì)激素不同，理想的鼻用皮質(zhì)激素應(yīng) 具備以下幾個(gè)條件(1)受體親和力(rec印tor-binding affinity)高，效價(jià)強(qiáng)度(potency) 高；(2)不影響對下丘腦-垂體-腎上腺HPA軸( 局部安全性高。作為鼻用藥劑，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)具有凈化鼻腔黏液 層上異物和灰塵的作用，鼻腔給藥后藥物很快被清除掉，可使藥物的生物利用度降低。Ilium L等報(bào)道(Int J Pharm, 1987,39(3) :189)鼻腔中粘液纖毛以平均5mm/min 的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除，大大縮短了藥物與粘膜表面相接觸的時(shí)間， 直接影響藥物的吸收與療效。張羅等人報(bào)道(變應(yīng)性鼻炎研究進(jìn)展(三)鼻用皮質(zhì)類固醇的藥理作用，《耳鼻咽 喉頭頸外科》，2004年11卷1期，67-72,2 對藥物全身生物利用度起首要作用的是藥物 的肝臟首過滅活率，在肝臟首過滅活率相差不大的情況下，藥物經(jīng)鼻腔吸收量就顯得尤為 重要。鼻腔粘膜表面粘液纖毛清除系統(tǒng)顯著影響藥物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性 藥物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性較低的藥物(如氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)， 其局部溶解/吸收率相對較低，鼻粘膜上皮細(xì)胞表面的纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁， 使患者通常在噴藥后30秒鐘內(nèi)嘗到藥物的特殊滋味，然后通過吞咽運(yùn)動(dòng)進(jìn)入胃腸道。吸人 皮質(zhì)類固醇與鼻用劑型不同，由于肺部粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的運(yùn)輸功能較鼻腔弱，脂溶性高 的藥物在肺部滯留時(shí)間較長，可緩慢地發(fā)揮其藥理學(xué)作用。脂溶性低而水溶性較高的藥物 (如布地奈德)，其局部溶解/吸收率相對較高，藥物容易在粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的漿液層中 溶解，在較易被鼻粘膜吸收的同時(shí)，也容易被吞咽進(jìn)入胃腸道。因此提高鼻用藥物在鼻黏膜 表面的停留時(shí)間，提高藥物的的生物利用度成為鼻用制劑要解決的問題。環(huán)索奈德(CAS :126544-47-6)是德國altana公司首先開發(fā)的、不含有鹵素的強(qiáng) 效局部糖皮質(zhì)類固醇激素制劑，其以環(huán)索奈德為活性成分的鼻噴劑于2007年在美國上市。 (商品名“OMNARIS", 0. 07% w/v, altana公司生產(chǎn))。作為水混懸液的“OMNARIS"鼻噴劑 在使用時(shí)會不可避免的經(jīng)鼻咽管流至咽部而產(chǎn)生異味感，影響使用中的順應(yīng)性，作為一種 經(jīng)常用量治療兒童疾病的藥物，順應(yīng)性往往決定了治療的成敗，因此，0MNARIS噴劑的異味 感成為了環(huán)索奈德廣泛用于治療變應(yīng)性鼻咽的障礙。同時(shí)該制劑也存在著鼻用制劑存在的 上述普遍問題——鼻黏膜表面停留時(shí)間短，生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容
我們通過實(shí)驗(yàn)驚奇的發(fā)現(xiàn)通過采用特殊的凝膠制劑，可以使該制劑在鼻內(nèi)潴留時(shí) 間延長，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統(tǒng)對藥物的運(yùn)送，從而增加藥物在鼻內(nèi)粘膜的吸收，避免 藥物進(jìn)入肺部，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內(nèi)粘膜的生物利用度，同時(shí) 還能減少藥物的刺激性，較好的避免鼻纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，增加患者尤其是 兒童患者的順受性。同時(shí)通過這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。原位凝膠(in situ gel) 是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。原 位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，同時(shí)，獨(dú)特的溶液-凝 膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間 長等優(yōu)點(diǎn)，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材 料對外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶 液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強(qiáng)度或PH敏感等類型。為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，我們提供了一種鼻用組合物，其特征的在于，由作為有 效成分的環(huán)索奈德、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水 制成。制劑的組分組成為環(huán)索奈德0. 01-0. 2%，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0. 05-40%, 其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0. 01-50%。本發(fā)明所述原位凝膠中環(huán)索奈德的含量為優(yōu)選0.05 0. 1%。優(yōu)選制成微粉，D90 粒徑為0. 1 30 μ m，更優(yōu)選0. 5-10 μ m。其中環(huán)境敏感性凝膠分為溫度敏感型、離子敏感型、pH敏感型及混合型。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑為離子敏感型凝膠，在室溫下為自由流動(dòng)的溶液， 遇到鼻粘液中的陽離子形成由陽離子介導(dǎo)的凝膠。其特征在于所述的離子敏感型親水凝膠 材料選自去乙?；Y(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、文萊膠、卡拉膠中的一種或兩種以上的組合， 優(yōu)選去乙?；Y(jié)冷膠和/或海藻酸鈉，其中，去乙?；Y(jié)冷膠的濃度為0. 05-2%，卡拉膠的 濃度為0. 3-8%，文萊膠的濃度為0. 1_10%，黃原膠的濃度為0. 1_10%，海藻酸鈉的濃度為 0. 2-9%。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑為溫度敏感型凝膠，室溫下為自由流動(dòng)的溶液，鼻 腔溫度下膠凝成半固體的凝膠狀態(tài)。其特征在于所述的溫度敏感型親水凝膠材料選自泊洛 沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-異丙基 丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素(EHEC)或木聚糖中的一種或兩種及其兩種 以上的組合，優(yōu)選泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 (PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的濃度為12-40%，泊洛沙姆188的濃度為5_30%，甲基纖 維素的濃度為1_10%。NiPAAM共聚物的濃度為20-40%,PEG-PLGA的濃度為15_40%，EHEC 的濃度為0. 1-2%。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑為pH敏感型凝膠，pH為3. 5-5. 0時(shí)為自由流動(dòng)的 溶液，PH升高到5. 5-6. 5時(shí)聚合物鏈上的酸性基團(tuán)被中和，電荷相互排斥導(dǎo)致分子鏈延展 纏結(jié)形成凝膠。其特征在于所述的PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、 卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意組合，其中
4CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃度為0. 1-2. 0%，殼聚糖的濃度為1-10%。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑為混合型凝膠，自然條件下為自由流動(dòng)的溶液，生 理?xiàng)l件下形成凝膠。其特征在于所述的混合型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏感型、離 子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合，如甲基纖維素與海藻酸鈉、泊洛沙姆407與 海藻酸鈉、泊洛沙姆407與去乙?；Y(jié)冷膠、泊洛沙姆407與卡波姆等組合。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑，所述的可藥用的輔料還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，凝膠 調(diào)節(jié)劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潤濕劑中的一種或幾種，以及余量的水，所述的滲透壓 調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇(PEG，分子量 為6000-11000)、聚維酮、檸檬酸鈉、聚氧乙烯、單油酸甘油醋、親水性纖維素類聚合物(羥 丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等)中一種或幾種。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑，其所述的PH調(diào)節(jié)劑為藥劑學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié) 劑，如氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、鹽酸等。其中PH敏感型和含pH敏感型材料的混合型 凝膠的PH值調(diào)節(jié)為3. 5-5. 0，其它類型的凝膠劑的pH值調(diào)節(jié)為5. 0-8. 0。本發(fā)明所述的組合物，其所述的防腐劑為藥劑學(xué)上可接受的防腐劑，如三氯叔丁 醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一種或幾種。本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠制劑是以噴霧或滴鼻的形式通過鼻 腔給藥。本發(fā)明的目的還在于提供了一種制備鼻用原位凝膠劑的方法，該方法包括如下制 備步驟將環(huán)境敏感型親水凝膠材料于水中或緩沖液中充分溶脹，分別將環(huán)索奈德和藥劑 學(xué)上可接受的輔料配制成溶液，將環(huán)境敏感型親水凝膠材料液、環(huán)索奈德與藥劑學(xué)上可接 受的輔料溶液混合，調(diào)節(jié)PH值，加水至全量。所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏 感型、溫度敏感型、PH敏感型及混合型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括 滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和防腐劑中的一種或幾種。當(dāng)所述有效成分為環(huán)索奈德微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中優(yōu)選還含有助懸劑，所 述的助懸劑是黃原膠、甲基纖維素(MC)、西黃芪膠、阿拉伯膠、果膠、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種。其中黃原膠的濃度為0. 1-6%, MC 的濃度為1_5%，西黃芪膠的濃度為0. 5-4%，阿拉伯膠的濃度為5-10%，果膠的濃度為 1-7%，HPMC的濃度為0. 1-10% ,CMC-Na的濃度為0. 5-10%，具體濃度可根據(jù)配制時(shí)需要進(jìn) 行選擇。本發(fā)明提供的環(huán)索奈德原位凝膠中采用不溶于水的環(huán)索奈德微粉時(shí)，可以在配制 時(shí)加入潤濕劑，所述潤濕劑優(yōu)選聚山梨醇酯類(Tween)非離子表面活性劑。聚山梨醇酯的 濃度為 0. 1_8%。聚山梨醇酯類選自 Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80 和 / 或 Tween-85 優(yōu)選 Tween-80 本發(fā)明技術(shù)方案中所述的百分比均為重量百分比。本發(fā)明所述各種藥物組合物都是等滲的，本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑可以制成 滴鼻劑、鼻噴劑，當(dāng)制成鼻噴劑時(shí)，可以采用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用于鼻 部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30 μ L至150 μ L0所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏感型、溫度敏感型、pH敏感型及混合型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié) 劑和防腐劑中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明所述的環(huán)索奈德鼻用原位凝膠劑，由于采用了環(huán)境 敏感型凝膠材料，使得制得的凝膠劑在進(jìn)入鼻腔后才發(fā)生相變成凝膠形態(tài)，能夠更長時(shí)間 的保留在鼻腔內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了有效成分的持續(xù)穩(wěn)定釋放，從而既消除了原有制劑中另人不快的 異味感，有提高了藥物的生物利用度，達(dá)到更好的治療效果和順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
中所述的百分比均為重量百分比。實(shí)施例1制備離子敏感型環(huán)索奈德鼻用原位凝膠劑，處方如下(見表1):表1離子敏感型環(huán)索奈德鼻用原位凝膠劑處方(％ )
權(quán)利要求
1.一種鼻用原位凝膠，其特征的在于，由作為有效成分的環(huán)索奈德、環(huán)境敏感型親水凝 膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成。
2.如權(quán)利要求1所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑的組分組成為環(huán)索 奈德0. 01-0. 2 %，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0. 05-40 %，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料 0. 01-50%。
3.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的環(huán)索奈德D90粒徑為0.1 30 μ m0
4.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為離子敏感型凝膠，所述 的離子敏感型親水凝膠材料選自去乙?；Y(jié)冷膠、海藻酸鈉、文萊膠、卡拉膠中的一種或兩 種以上的組合，去乙?；Y(jié)冷膠的濃度為0. 05-2%，卡拉膠的濃度為0. 3-8%，文萊膠的濃 度為0. 1_10%，海藻酸鈉的濃度為0. 2-9%。
5.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為溫度敏感型凝膠，所述 的溫度敏感型親水凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-異丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素 (EHEC)或木聚糖中的一種或兩種及其兩種以上的組合，泊洛沙姆407的濃度為12-40%， 泊洛沙姆188的濃度為5-30%，甲基纖維素的濃度為1-10%，NiPAAM共聚物的濃度為 20-40%, PEG-PLGA 的濃度為 15-40%，EHEC 的濃度為 0. 1-2%。
6.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為PH敏感型凝膠，所述的 PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸 酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意組合，其中CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃 度為0. 1-2. 0%，殼聚糖的濃度為1-10%，所述的pH敏感型凝膠的pH值調(diào)節(jié)為3. 5-5. 0。
7.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征所述的制劑為混合型凝膠，所述的混合 型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏感型、離子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合。 所述的含PH敏感型材料的混合型凝膠的pH值調(diào)節(jié)為3. 5-5. 0。
8.如權(quán)利要求1至7中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的可藥用的輔料還包 括滲透壓調(diào)節(jié)劑，凝膠調(diào)節(jié)劑防腐劑PH調(diào)節(jié)劑助懸劑、潤濕劑中的一種或幾種，以及余量 的水。
9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述原位凝膠劑中還含 有助懸劑，所述的助懸劑是黃原膠、甲基纖維素(MC)、西黃芪膠、阿拉伯膠、果膠、羥丙基 甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種。其中黃原膠的濃度為 0. 1-6%, MC的濃度為1_5%，西黃芪膠的濃度為0. 5-4%，阿拉伯膠的濃度為5_10%，果膠 的濃度為1-7%, HPMC的濃度為0. 1-10%, CMC-Na的濃度為0. 5-10%。
10.如權(quán)利要求1至9任一所述鼻用原位凝膠，其特征是所述的活性成分為不溶于水的 皮質(zhì)激素微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中還含有潤濕劑，所述潤濕劑優(yōu)選聚山梨醇酯類(Tween) 非離子表面活性劑。聚山梨醇酯的濃度為0. 1-8%。
全文摘要
含有環(huán)索奈德的鼻用原位凝膠，由作為有效成分的環(huán)索奈德、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成，制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0.01-1％，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40％，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50％。
文檔編號A61P11/02GK102078286SQ20091022879
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司