專利名稱：一種抗血小板聚集的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一種抗血小板聚集的組合物及其 制備方法。更具體的說是抗血小板聚集藥物鋁鎂匹林片。
背景技術(shù)：
我國抗血栓藥物的醫(yī)院年市場規(guī)模已經(jīng)在20億元以上，年銷售增長幅度在20% 左右。在國內(nèi)市場中，抗血小板凝集類藥物已經(jīng)占據(jù)抗血栓藥物市場首位。從相關(guān)分析可 以看出，抗血小板凝聚類藥物的增長情況良好，近年來的增長率為30% 65%。此外，隨著 醫(yī)學(xué)界對血栓類疾病一二級預(yù)防的重視程度不斷提高，未來幾十年是防治血栓疾病，減少 心血管死亡的關(guān)鍵時(shí)期。WHO曾指出，心腦血管病的預(yù)防應(yīng)實(shí)行所有人群和高危人群相結(jié)合 的策略，采取簡單有效的預(yù)防方法，包括聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林，就可以控制50 %的致死或致殘 率。因此，國內(nèi)制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)一方面要從現(xiàn)有的市場中尋找機(jī)會(huì)，及時(shí)跟上外資品牌 的前進(jìn)步伐；另一方面要從科研的高度前瞻性地開發(fā)更多服用方便、療效確切的預(yù)防藥物。隨著人口老齡化問題日益嚴(yán)重，心腦血管疾病已成為嚴(yán)重影響人們健康和生命的 “頭號殺手”。抗凝藥物包括通過抗凝血酶間接抑制IIa和fe因子的肝素、維生素K拮抗劑 華法林和直接凝血酶抑制劑等?？寡“逅幬镏饕幸种蒲ㄋ谹2(TXA》途徑的阿司匹 林、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑噻吩吡啶類和糖蛋白(GP)II b/IIIa受體拮抗劑等。阿 司匹林在心腦血管領(lǐng)域作用巨大阿司匹林又名醋柳酸、乙酰水楊酸，其發(fā)展已有100多年 的歷史，在全世界廣泛的醫(yī)療實(shí)踐中，逐漸發(fā)現(xiàn)它不僅是解熱鎮(zhèn)痛藥，而且還可以治療許多 疾病，對于某些病還是特效藥。阿司匹林治療心血管病，已成為最新的有效療法。醫(yī)學(xué)界普 遍認(rèn)為它具有降低血液凝聚的能力，有抗血栓和溶化血栓的作用。對于有心臟病或中風(fēng)史的病人，阿司匹林可以使心肌梗死繼發(fā)殘廢或再次梗死的 危險(xiǎn)率降低約25%，可以使不穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)性發(fā)作降低35%以上，可以使暫短性缺 血性發(fā)作的病人，出現(xiàn)中風(fēng)或?qū)е滤劳龅那闆r減少25%。阿司匹林用于防治白內(nèi)障，有奇特 的療效。據(jù)英國一家雜志報(bào)道，服用阿司匹林對白內(nèi)障有明顯抑制作用，如果加服類固醇則 效果更佳。服用阿司匹林不僅能預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生，而且還可降低空腹血糖水平，改善正常 人和糖尿病患者的糖耐量。由于心腦血管疾病是中老年人的常見病、多發(fā)病，所以目前很多 中年老人開始服用阿司匹林來治療和預(yù)防此類疾病。研究證實(shí)，血小板中的血栓合成酶能 將血小板轉(zhuǎn)化為血栓素，有血小板凝聚和血管收縮作用。因此，對血栓病和閉塞性血管病， 例如急性心肌梗死和腦梗死，阿司匹林能顯示出神奇的療效。阿司匹林也適用于經(jīng)心電 圖證實(shí)的無痛性心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛、冠心動(dòng)脈搭橋術(shù)后再次狹窄、短暫性腦缺血發(fā) 作、多發(fā)性梗塞性癡呆、高粘滯性血癥、慢性腎小球腎炎等病。隨著阿司匹林抑制血小板聚 集的作用機(jī)制以及血小板聚集是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成中的關(guān)鍵因素被發(fā)現(xiàn)，很多有關(guān)阿 司匹林的研究在世界范圍內(nèi)廣泛開展。隨著對血栓性疾病發(fā)生機(jī)理的認(rèn)識，抗血小板治療 在臨床中的地位愈來愈重要，新的血小板功能抑制劑不斷涌現(xiàn)，抗血小板聚集藥物已成為 單獨(dú)的一類藥物在血栓性疾病中得到廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開了一種抗血小板聚集的組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開了抗血小板聚集的組合物作為抗血小板藥物方面 的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死， 心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的用途。本發(fā)明公開的抗血小板聚集的組合物由鋁鎂匹林片的主要成分為阿司匹林81mg、 甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂22mg。治療阿司匹林抑制血小板粘附和聚集，但患者不能耐受阿 司匹林的胃腸道反應(yīng)時(shí)，包括不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、局部缺血性腦血管障礙等。其 中兩項(xiàng)最著名的研究就是分別在一級預(yù)防和二級預(yù)防領(lǐng)域中進(jìn)行的“醫(yī)師健康研究(PHS)，， 和“抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組的薈萃分析(ATC) ”PHS研究開啟了阿司匹林一級預(yù)防的大門，PHS 研究是第一項(xiàng)阿司匹林在一級預(yù)防中進(jìn)行的大型隨機(jī)試驗(yàn)，共入選2071例年齡介于40 84歲之間的健康男性醫(yī)師隔天服用325mg阿司匹林或安慰劑，預(yù)期隨訪8年。然而由于阿 司匹林組患者獲益顯著，研究在第5年時(shí)就提前中止了?；颊哒w依從性超過80%，病死 和病殘的隨訪率幾乎達(dá)到100%。結(jié)果顯示阿司匹林治療組與對照組相比可顯著降低總心 梗危險(xiǎn)達(dá)44% (RR 0. 56 5CI :0. 45-0. 70P < 0. 00001)，對致死性和非致死性心肌梗死均有 顯著益處。阿司匹林組患者的出血性卒中輕度升高但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。進(jìn)一步的分析表 明，50歲以上老年人心肌梗死的發(fā)生危險(xiǎn)降低更明顯(P = 0. 02)。任何膽固醇水平的患者 均可受益，但膽固醇水平較低的患者獲益最大。該研究結(jié)論性地證實(shí)了小劑量阿司匹林能 顯著降低心血管疾病高?；颊咝募」Ｋ赖陌l(fā)病危險(xiǎn)，可用于冠心病高?；颊叩囊患夘A(yù)防。ATC研究確定了阿司匹林的使用劑量，ATC研究是抗栓臨床試驗(yàn)，協(xié)作組針對阿司 匹林二級預(yù)防所進(jìn)行的一項(xiàng)權(quán)威性的大型薈萃分析。阿司匹林在二級預(yù)防中的益處薈萃分 析顯示，阿司匹林使嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)減少1/4，其中非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)減低 1/3，非致死性卒中的危險(xiǎn)減低1/4，血管事件死亡率減低1/6。這表明阿司匹林對大多數(shù) 類型的血管閉塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高患者均具有保護(hù)作用，包括那些患有急性心肌梗死或急性卒 中、不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型心絞痛、既往有心肌梗死、卒中或腦缺血、外周動(dòng)脈疾病或心房顫動(dòng) 病史的患者。阿司匹林治療的絕對益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了發(fā)生致死性及嚴(yán)重非致死性出血的絕對 風(fēng)險(xiǎn)。分析表明，每日500 1500mg大劑量阿司匹林并不比160 325mg中等劑量及75 150mg小劑量更為有效(胃腸道毒性較大)，每日劑量小于75mg時(shí)則療效不甚確定。因此 現(xiàn)有證據(jù)支持75 150mg/天的阿司匹林用于高?；颊邍?yán)重血管事件的長期預(yù)防。在急性 心肌梗死、急性缺血性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛急性發(fā)作期應(yīng)給予一個(gè)大約150 300mg的負(fù) 荷劑量，以產(chǎn)生快速而完全的抗血小板凝聚作用。既往對阿司匹林作用機(jī)制的了解僅限于抗血小板聚集作用，對其抗動(dòng)脈粥樣硬化 的益處所知甚少。但近5 10年來隨著對動(dòng)脈粥樣硬化形成過程的認(rèn)識不斷深入，人們逐 漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林對動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)都有干預(yù)作用，這表明阿司匹林不僅能抑 制血栓形成，還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)。阿司匹林的抗血小板聚集作用早在1968年就被注意。上世紀(jì)80年代通過對自愿 者的試驗(yàn)和動(dòng)脈粥樣硬化患者的有效治療得到證實(shí)。幾十年來，在加拿大、美國等不少動(dòng)脈 粥樣硬化高發(fā)國家的許多試驗(yàn)和觀察證明在預(yù)防心血管病方面，大劑量阿司匹林并不比
4小劑量更有效。30 1300mg范圍內(nèi)的使用劑量的抗血栓形成效果是一樣的，這就不必?fù)?dān)心 大劑量引起的損傷胃、腎的藥物副作用。50歲以上中老年人，有高血壓、高血脂、高血糖等動(dòng) 脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子的病人，有過短暫腦血管病(腦缺血)發(fā)作史者和有心絞痛史的病人， 每日服20 40mg阿司匹林可預(yù)防腦血栓形成。盡管阿司匹林在抗血小板聚集等多個(gè)治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，但其對胃粘 膜刺激較大，胃腸道副作用發(fā)生率較高，不適合長期服用，制約了在臨床的使用，如何在發(fā) 揮阿司匹林的治療作用的同時(shí)，又能減少其對胃腸道的刺激成了阿司匹林相關(guān)創(chuàng)新藥物研 發(fā)的重點(diǎn)，廣州諾金制藥公司新上市的“鋁鎂匹林片”就是最新的成果，其主要優(yōu)點(diǎn)是一方 面可以減低阿司匹林對胃的不良刺激，顯著降低胃粘膜糜爛和潰瘍的發(fā)生率；另一方面還 可增加其吸收度，堿性藥物可使胃排空加速，從而使阿司匹林迅速進(jìn)入主要吸收部位一小 腸。本發(fā)明的結(jié)果表明鋁鎂匹林片與阿司匹林一樣有效，都能明顯降低血小板聚集率，使尿 11-DH-H-TXB2水平下降，兩組間的抗血小板聚集作用無明顯差異。文獻(xiàn)報(bào)道的阿司匹林抗 血小板聚集作用因試驗(yàn)條件不同結(jié)果也不盡相同，本試驗(yàn)中阿司匹林的抗血小板聚集作用 與既往某些文獻(xiàn)報(bào)道有相似性，文獻(xiàn)報(bào)道用藥前后血小板最大聚集率下降10% 40%，本 試驗(yàn)用藥前后血小板最大聚集率下降20%左右。試驗(yàn)中與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生 率鋁鎂匹林片組低于阿司匹林組，兩組間比較有顯著的差異，主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)不良事 件發(fā)生率鋁鎂匹林片組明顯低于阿司匹林組。證實(shí)鋁鎂匹林片的復(fù)方設(shè)計(jì)達(dá)到預(yù)期的減低 胃腸不良反應(yīng)的效果，且復(fù)方中的其他藥物未對阿司匹林的抗血小板聚集作用產(chǎn)生明顯影 響。本發(fā)明的藥物組合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地 與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、分散顆 粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸 鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維 素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如 注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患 者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5% 90% (重量)。另一優(yōu)選的范圍為 0. 5% -70%。本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在血小板聚集方面 有明顯的抑制作用。下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物對大鼠血小板聚集抑制作用試驗(yàn)材料藥品及制劑本發(fā)明化合物(1-27)，以0. 5% CMC配成混懸液供動(dòng)物給藥用；二磷 酸腺苷(ADP) (SERVA公司，批號01993)動(dòng)物雄性大鼠，動(dòng)物合格證號津動(dòng)物字第001號。儀器:PK121R型離心機(jī)(意大利 ALC International SPL 產(chǎn)品)，SPA-3 型 PPP 血 小板聚集儀(上?？七_(dá)測試儀器廠)。試驗(yàn)方法
雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經(jīng)口灌胃給予硫酸氯吡格雷及其類似物，劑量 均為10mg/kg，給藥體積為IOmVkgJh后，乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈采血，3. 8%枸櫞酸鈉抗凝， 全血與抗凝劑之比為9:1，IOOOrpm離心7min,制備富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)PRP， 使其血小板計(jì)數(shù)保持在2X IO6個(gè)/ml。取PRP加入測試杯中，37°C溫孵lOmin。以PRP調(diào) 零，PPP調(diào)100%，以ADP (終濃度為5 μ Μ)為誘導(dǎo)劑，按比濁法用SPA-3型PPP血小板聚集 儀測定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，以t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1阿司匹林30mg、甘羥鋁5mg和重質(zhì)碳酸鎂ang。山梨醇20克，檸檬酸0. 7克，阿斯 巴坦0. 9克，淀粉58克，糊精14. 4克，黃連超微粉7. 2克，硬脂酸鎂1. 5克，制成片劑。實(shí)施例2阿司匹林81mg、甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂22mg，山梨醇18克，檸檬酸0. 8克，阿 斯巴坦0. 5克，淀粉57. 6克，糊精14. 4克，黃連超微粉7. 2克，硬脂酸鎂1. 5克，制成片劑。實(shí)施例3阿司匹林90mg、甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂22mg。山梨醇17克，檸檬酸0. 9克，阿 斯巴坦0. 6克，淀粉57克，糊精14. 4克，黃連超微粉7. 2克，硬脂酸鎂1. 5克，制成片劑。實(shí)施例4阿司匹林90mg、甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂22mg加注射用水使成IOOOmL,超濾膜 過濾(6000分子量)除菌，在無菌操作下，灌裝于5mL滅菌小瓶內(nèi)(每瓶裝2mL)，置冷凍干 燥機(jī)內(nèi)凍干，封口，即得粉針劑。實(shí)施例5阿司匹林9mg、甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂^iig山梨醇18克，檸檬酸0. 9克，阿斯巴 坦0. 5克，淀粉59克，糊精14. 5克，黃連超微粉7. 5克，硬脂酸鎂1. 5克，制成20片。
權(quán)利要求
1.一種抗血小板聚集的藥物組合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料組成 阿司匹林30-90mg、甘羥鋁5-1 Img和重質(zhì)碳酸鎂2_22mg組成。
2.去權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于它是由下列重量配比的原料組成阿司匹林 81mg、甘羥鋁Ilmg和重質(zhì)碳酸鎂22mg。
3.—種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物以及與之混合 的一種或多種可藥用的賦形劑。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的組合物在用于制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜 合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗血小板聚集的藥物組合物，由阿司匹林30-90mg、甘羥鋁5-11mg和重質(zhì)碳酸鎂2-22mg組成。本發(fā)明同時(shí)也公開了該活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血、心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/185GK102085204SQ20091022899
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日
發(fā)明者宋德成 申請人:天津太平洋制藥有限公司