專利名稱：：索法酮的晶型Ⅹ及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基_2_丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型X及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術：
：索法酮(sofalcone)，化學名為[5_(3_甲基_2_丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3_甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護劑和組織修復劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984年3月在日本上節(jié)?；瘜W結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>分子式=C27H30O6分子量450.5索法酮是一種有效的胃粘膜保護劑，能增加胃血流量、擴張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進胃粘膜修復、增加胃壁構成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過增強防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點ο該產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報道，如文獻Chem.Pharm.Bull.1979,27(12)29432953和文獻U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供索法酮晶型X。本發(fā)明的另一個目的是提供索法酮晶型X的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供索法酮晶型X作為有效成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應用。現(xiàn)結合本發(fā)明目的對本
發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。本發(fā)明的索法酮具有下述結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>索法酮晶型X具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強度(％)，2θ的誤差為0.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>索法酮晶型X，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰3470cm_\2936cm_\2794cm_\l773cm_\l717cm_\l446cm_\l241cm_\l095cm_\788CHT1。用于制備索法酮晶型X的索法酮，可由兩種合成方法方便制得。一種為文獻Chem.Pharm.Bull.1979,27(12)29432953中報道的方法，反應路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>還有一種是本發(fā)明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)確證其化學結構(見附圖1，2)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氘代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0_d6。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質(zhì)為0.235%。但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于0.2%。索法酮的晶型X是在乙酸乙酯_四氫呋喃的混合液中結晶得到。混合液的使用量為索法酮質(zhì)量的312倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選510倍。四氫呋喃占混合液總體積的1050%，其中優(yōu)選2040%。溶解時的溫度為50°C72°C。然后自然降溫至室溫，放置15小時，即得到索法酮的新晶型X型。具體操作過程為取一定量的索法酮，加入乙酸乙酯-四氫呋喃混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間。析出固體，過濾，即得索法酮晶型X。然后經(jīng)X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了特征。熱重分析顯示索法酮晶型X中不含結晶水和結晶溶劑。該方法制得的晶型X純度高，單一雜質(zhì)小于1%。，達到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的有關要求，對制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復多個批次，重現(xiàn)性極好。本發(fā)明索法酮晶型X藥物組合物制備方法如下使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5%-70%。說明書附1為索法酮核磁共振氫譜(1H-NMR)。圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C-NMR)。圖3為索法酮晶型X的X-粉末衍射圖。圖4為索法酮晶型X的紅外光譜圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1稱取索法酮20.Og,加入60mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比1:1)，加熱至50°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例2稱取索法酮20.Og,加入160mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比7:3)，加熱至60°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置3小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例3稱取索法酮20.Og,加入240mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比9:1)，加熱至72°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置1小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例4每片含IOOmg活性成分的片劑制備用量/片索法酮晶型XIOOmg乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉50mg羥丙甲纖維素10mg羧甲淀粉鈉內(nèi)加5mg，外加5mg硬脂酸鎂lmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555°C干燥約2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實施例5每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊索法酮晶型X80mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-60°C烘箱中干燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。權利要求一種索法酮(sofalcone)的晶型X，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據(jù)權利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型X，其紅外光譜顯示的特征吸收如下<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>3.一種索法酮(sofalcone)晶型X的制備方法，其特征在于將索法酮在溫熱的乙酸乙酯-四氫呋喃混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間，析出晶體。4.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述溫熱的乙酸乙酯_四氫呋喃混合液，混合液的總體積為相應索法酮質(zhì)量的312倍(mL/g)。5.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述乙酸乙酯-四氫呋喃混合液，四氫呋喃體積占混合液總體積的10%50%，其中優(yōu)選2040%。6.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述溫熱的乙酸乙酯_四氫呋喃混合液，溫度為50°C72°C。7.—種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述保溫一段時間，為15小時，其中優(yōu)選23小時。8.—種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權利要求12所述的索法酮晶型X以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。9.如權利要求12所述的索法酮晶型X在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型X及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型X制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型X以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號A61P1/04GK101817742SQ20091022907公開日2010年9月1日申請日期2009年12月10日優(yōu)先權日2009年12月10日發(fā)明者劉登科,劉穎,李樹軍,楊妙,王平保,王景陽,黃漢忠申請人:天津藥物研究院