專利名稱：蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，特別是一種應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技 術(shù)制備蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝。
背景技術(shù)：
就藥物而言，顆粒的大小可以直接影響到藥物的被吸收程度和藥效。一般來說，藥 物顆粒越小，比表面積越大就越容易溶解在人體的體液內(nèi)，能被人體較完全地吸收，從而起 到很好的療效，較大顆粒的藥物則因?yàn)槿芙獾乃俣容^為緩慢，很難能被完全吸收利用而達(dá) 到期盼的藥效?，F(xiàn)有技術(shù)中，藥物顆粒的細(xì)化通常采用壓碎法、球磨法、溶液法、超臨界流體結(jié)晶 技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。但是，前兩種方法得到的顆粒粒徑分布常常較寬，很難滿足現(xiàn)今高新技術(shù)的要 求；溶液法雖然能獲得較窄的顆粒粒徑分布，但所用的有機(jī)溶劑時(shí)常會(huì)殘留在顆粒中而引 起不必要的副作用。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)結(jié)晶方法生產(chǎn)的超細(xì)粉相比，其結(jié)晶理想，表面光滑， 粒度均勻，幾乎無殘留溶劑，是制備納米微米藥物的新方法。其原理是利用超臨界流體如 二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成納米微米級(jí)微 粒，通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型甚至從同素異形體中 選擇需要的形態(tài)。生產(chǎn)一步到位，毋須干燥粉碎等后處理，生產(chǎn)過程無一廢，被稱為綠色技 術(shù)。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)還能使藥物與高分子輔料形成復(fù)合顆粒，即充分利用藥物和輔料 各自特性制各功能獨(dú)特新穎的給藥系統(tǒng)。利用新技術(shù)生產(chǎn)的微米級(jí)藥物可以經(jīng)口或鼻腔直 接送入肺泡內(nèi)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)和肽類等極不穩(wěn)定的大分子也能獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較長療 效。一些難于吸收或味道極差的藥物則可利用涂層包裹，達(dá)到速釋、緩釋、控釋、掩味等功 能。因此，超臨界流體結(jié)晶技術(shù)已經(jīng)成為各種化學(xué)藥物及生化藥物超新型制劑的技術(shù)平臺(tái)。蕓香甙化學(xué)名稱4H-l-Benzopyran-4-one,3_[ (6-0- (6-deoxy-α -L-mannopyranosyl)- β -D-gl ucopyranosyl] oxy] ~2~ (3,4-dihydroxyphenyl) -5，7-dihydroxy-,從豆禾斗植物槐樹的花 蕾中提取而得到的一個(gè)黃酮類化合物，蕓香甙屬維生素類藥，分子式C27H30016分子量 610. 51有助于保持和恢復(fù)毛細(xì)血管正常性的作用，主要用于治療高血壓病的輔助治療(但 不能降壓，也可用于治療因缺乏維生素所致的其他出血病狀的治療)。本品性狀為黃色或 淺黃綠色粉末，或極細(xì)微針狀晶體，無嗅，無味在空氣中逐漸變深，加熱至185-192 時(shí)， 變成棕色膠狀體，約在215°C時(shí)分解，本品在冷水中極微溶(1 10000)，在沸水中微溶 (1 200)，在沸乙醇中略溶(1 60)，在堿性溶液中易溶，可溶于甲醇及乙丙醇，在氯仿、乙 醚和苯中不溶。目前人們十分渴望出現(xiàn)一種將蕓香甙藥物制成超細(xì)顆粒的化工工藝，找出合適晶 型提高該藥溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技 術(shù)制備該微細(xì)顆粒，能提高該藥溶出度和療效，利于人體吸收，降低使用成本和毒副作用， 在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的技術(shù)方案一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶 劑設(shè)備，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置蕓香甙液體取甲醇、乙丙醇、DMSO中的至少一種制成混合液，將濃度為 0. 2-10%的蕓香甙充分溶解于其中并使pH大于7，溶液與溶液泵相連，加入夾帶劑，設(shè)備體 系壓力為2-100MPa，溶解溫度為20-60°C，流量為l_20ml/min，設(shè)置噴嘴大小200_1500um， 噴射距離為5-15cm ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶內(nèi)的(X)2通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備 體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動(dòng)溫度20_60°C，壓力為2-lOOMPa ；(3)蕓香甙結(jié)晶析出將步驟(1)配置的蕓香甙液體經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體 系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，操作時(shí)間為60-240min，在結(jié)晶釜底部收集從溶劑中析出的蕓 香甙微晶態(tài)或無定型態(tài)微細(xì)顆粒，噴嘴溫度為20-100°C、其噴射距離為l-50cm;(4)檢驗(yàn)蕓香甙微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述步驟(1)中所說的蕓香甙濃度為1. 0% ；所說的控制設(shè)備體系壓力為15Mpa， 溶解溫度為40°C，噴射距離為10cm，噴嘴溫度為45°C。上述步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。上述步驟(1)中的夾帶劑可以選用無水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯 仿中的至少一種，流量為l-20ml/min。上述步驟O)中，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。上述工藝的總操作時(shí)間為40_100min。本發(fā)明的優(yōu)越性和技術(shù)效果在于本發(fā)明工藝適合蕓香甙原料，能制出超細(xì)化微細(xì)顆粒，利于人體吸收，能提高蕓香 甙溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。經(jīng)本發(fā)明制備的蕓香甙超微顆粒，在臨床具備 獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。該藥物優(yōu)勢(shì)如下1、抗炎作用大鼠腹腔注射，對(duì)植入羊毛球的發(fā)炎過程有明顯的抑制作用。本品的 硫酸酯鈉(Sod. rutin sulfate)對(duì)大鼠熱浮腫有很強(qiáng)的抗炎作用。2、維生素P樣作用，具有維持血管抵抗力、降低其通透性、減少脆性等作用，對(duì)脂 肪浸潤的肝有祛脂作用，與谷胱甘酞合用祛脂效果更明顯。3、抗病毒作用200μ g/ml濃度時(shí)，對(duì)水皰性口炎病毒有最大的抑制作用。4、抑制醛糖還原酶作用10-5M濃度時(shí)抑制率為95%。這作用有利于糖尿病型白 內(nèi)障的治療。5、毒性小鼠靜脈注射LD50 950mg/kg。6、臨床用于防治腦溢血、高血壓、視網(wǎng)膜出血、紫瘢和急性出血性腎炎。治療慢性 氣管炎，有效率84. 8%和98%。7、超微細(xì)粉適合制成干粉制劑，由于不采用氟代烷烴類拋射劑(CFCs)，屬于綠色環(huán)保產(chǎn)品；8、超微細(xì)粉的溶劑殘留低于中國藥典2005版要求；9、動(dòng)態(tài)粒徑分布達(dá)到中國藥典2005版粉霧劑要求，能廣泛地用于多種制劑的開發(fā)。(四)說明書附圖

圖1為現(xiàn)有技術(shù)超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖。其中1為蕓香甙溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣 體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為C02，10-1為夾帶劑，10-2為溶液泵，Pl為設(shè)備 體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，其 特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置蕓香甙液體控制設(shè)備體系壓力lOMpa，溶解溫度為45 °C，噴射距離10cm， 噴嘴溫度45°C，待各指標(biāo)穩(wěn)定后，注入IOOml蕓香甙溶液，流量為lml/min ；將濃度為2. O%的蕓香甙溶液1溶解于甲醇中，通過高效液相色譜溶液泵2輸進(jìn)設(shè) 備體系中；溶解溫度為40°C，設(shè)備體系壓力為12MPa ；夾帶劑10-1為無水乙醇，流量為20ml/min ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶內(nèi)的(X)2 9通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè) 備體系進(jìn)入結(jié)晶釜4內(nèi)，CO2流量為20ml/min ；控制結(jié)晶釜4啟動(dòng)溫度45°C、壓力為12Mpa ； 持續(xù)通入(X)2 lOOmin，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。(3)蕓香甙結(jié)晶析出將步驟(1)配置的蕓香甙液體1經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備 體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，設(shè)備體系達(dá)到設(shè)定壓力和溫度流量穩(wěn)定15min后，蕓 香甙液體1進(jìn)入設(shè)備體系到完全噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，操作時(shí)間為40min ；在結(jié)晶釜4底部收集 從溶劑中析出的蕓香甙微晶態(tài)或無定型態(tài)微細(xì)顆粒；所述噴嘴溫度為45°C、其噴射距離為 IOcm ；(4)檢驗(yàn)蕓香甙微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述工藝的總操作時(shí)間為lOOmin。實(shí)施例2 —種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，其 特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置蕓香甙液體控制設(shè)備體系壓力15Mpa，溶解溫度為45°C，噴射距離5cm， 噴嘴溫度45°C，待各指標(biāo)穩(wěn)定后，注入IOOml蕓香甙溶液，流量為lml/min ；將濃度為2.0%的蕓香甙溶液1溶解于甲醇中，其配比是甲醇蕓香甙= 100 2，通過高效液相色譜溶液泵2輸進(jìn)設(shè)備體系中；溶解溫度為40°C，設(shè)備體系壓力為 12MPa ；夾帶劑10-1為無水乙醇，流量為1. 5ml/min ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶內(nèi)的(X)2 9通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè) 備體系進(jìn)入結(jié)晶釜4內(nèi)，CO2流量為lOml/min ；控制結(jié)晶釜4啟動(dòng)溫度45°C、壓力為15Mpa ； 持續(xù)通入(X)2 lOOmin，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。
(3)蕓香甙結(jié)晶析出將步驟⑴配置的蕓香甙液體1經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備 體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，記錄操作時(shí)間、反溶劑及溶液的瞬時(shí)和累積流量，設(shè)備 體系達(dá)到設(shè)定壓力和溫度流量穩(wěn)定15min后，蕓香甙液體1進(jìn)入設(shè)備體系到完全噴入結(jié)晶 釜4內(nèi)，操作時(shí)間為40min ；在結(jié)晶釜4底部收集從溶劑中析出的蕓香甙微晶態(tài)或無定型態(tài) 微細(xì)顆粒；所述噴嘴溫度為45°C、其噴射距離為IOcm ；(4)檢驗(yàn)蕓香甙微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述工藝的總操作時(shí)間為lOOmin。下面對(duì)本發(fā)明原理和檢測(cè)進(jìn)行說明本發(fā)明是將蕓香甙在超臨界流體溶液中通過噴嘴3，由高壓狀態(tài)以超音速急速噴 到低壓的周圍環(huán)境中。壓力的急速減小使溶液形成極度的過飽和，所溶解的溶質(zhì)就在極短 的時(shí)間內(nèi)析出。利用這一技術(shù)制得的顆粒通常很小，可達(dá)微米級(jí)，甚至納米級(jí)，而且顆粒粒 徑分布很窄，分散性好。對(duì)藥物結(jié)晶和粒子工程來說，重要的是超臨界流體的可壓縮性高而且容易控制， 在臨界點(diǎn)附近，溫度和壓力的微小改變可使溶劑的密度、擴(kuò)散系數(shù)、粘度、表面張力、溶解度 等產(chǎn)生明顯的變化。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的超臨界流體是二氧化碳，純度高99. 999%，臨界溫度 和臨界壓力較低(Tc = 37. 3°C，Pc = 7. 15MPa)無臭無毒無污染，化學(xué)惰性無腐蝕，不易燃 爆使用安全，廉價(jià)易得回收方便，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)周期短，而被廣泛應(yīng)用于脫除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分離和提純。近年來，在藥物、聚合物和催化劑等顆粒的制各上 受到國內(nèi)外廣泛的重視和研究。下面對(duì)用本發(fā)明工藝制備的蕓香甙微細(xì)顆粒粒徑分布檢測(cè)方法作如下說明用激光動(dòng)態(tài)光散射粒度儀對(duì)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備后的的粒徑及其分布進(jìn)行 測(cè)定。測(cè)定條件為取樣品采用干法測(cè)試，測(cè)定溫度為25°C，有效粒徑為lOum，測(cè)定結(jié)果如 下 制備前后樣品粒徑測(cè)定結(jié)果
樣品d (0. 5) um
未經(jīng)處理22. 115經(jīng)超臨界處理9. 216X射線多晶衍射分析方法進(jìn)行樣品前處理成均勻分散的固體粉末，樣品測(cè)試。檢測(cè)條件石墨單色器單色化 CuKa輻射；管電40kV ；管流70mA，掃描速度4°C /min，掃描范圍5° 50° (2 θ ) 0未經(jīng)處理樣品X射線衍射圖顯示蕓香甙在10° 30°之間有密而細(xì)的結(jié)晶峰，表 明蕓香甙以穩(wěn)定的晶型存在。經(jīng)超臨界流體結(jié)晶制備的蕓香甙圖譜在5°飛0°沒有特征的衍射峰，呈無定型 特征。含量測(cè)定方法儀器Waters公司高效液相色譜儀，Waters2487紫外檢測(cè)儀，515HPLC泵。色譜條件Hypersil GOLD 柱(5 μ m 250mmX4. 6mm)；流動(dòng)相乙腈水(8 92 30 70)，加磷酸調(diào)pH至2. 6 ；流速0. 8ml/min ；檢測(cè)波長為254nm,柱溫為30°C。
對(duì)照品溶液配制精密稱取對(duì)照品1. 9mg,置IOml量瓶中，加甲醇至刻度，置超聲波 中振蕩溶解，精密吸取該標(biāo)準(zhǔn)溶液0. OlmUO. 05ml,0. 1ml,0. 2ml,0. 4ml，置Iml定量管中，
用淋洗液稀釋至刻度備用。經(jīng)測(cè)試制備前后二批樣品其含量均在標(biāo)示量的95. 0-105. 0%范圍內(nèi)，測(cè)定數(shù)據(jù)見 下表 制備前后樣品含量測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，其特征在于它 由以下步驟構(gòu)成(1)配置蕓香甙液體取甲醇、乙丙醇、DMSO中的至少一種制成混合液，將濃度為 0. 2-10%的蕓香甙充分溶解于其中并使PH大于7，溶液與溶液泵相連，加入夾帶劑，設(shè)備體 系壓力為2-100MPa，溶解溫度為20-60°C，流量為l_20ml/min，設(shè)置噴嘴大小200_1500um， 噴射距離為5-15cm ；(2)二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶內(nèi)的(X)2通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系， 進(jìn)入結(jié)晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動(dòng)溫度20_60°C，壓力為2-lOOMPa ；(3)蕓香甙結(jié)晶析出將步驟(1)配置的蕓香甙液體經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中 噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，操作時(shí)間為60-240min，在結(jié)晶釜底部收集從溶劑中析出的蕓香甙 微晶態(tài)或無定型態(tài)微細(xì)顆粒，噴嘴溫度為20-100°C、其噴射距離為l-50cm ；(4)檢驗(yàn)蕓香甙微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0.5) = 9. 216um。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所說的一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步驟 (1)中的蕓香甙濃度為1. 0%;所說的控制設(shè)備體系壓力為15Mpa，溶解溫度為40°C，噴射距 離為10cm，噴嘴溫度為45°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所說的一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所說的一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步驟 ⑴中的夾帶劑可以選用無水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿中的至少一種，流 量為 l_20ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所說的一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步驟(2)中，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所說的一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于工藝的總操 作時(shí)間為40-100min。
全文摘要
一種蕓香甙微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，由以下步驟構(gòu)成(1)配置蕓香甙液體；(2)二氧化碳進(jìn)料；(3)蕓香甙結(jié)晶析出；(4)檢驗(yàn)。本發(fā)明的優(yōu)越性和技術(shù)效果在于本發(fā)明工藝適合蕓香甙原料，能制出超細(xì)化微細(xì)顆粒，利于人體吸收，能提高蕓香甙溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。經(jīng)本發(fā)明制備的蕓香甙超微顆粒，在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102091040SQ20091022915
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者趙永亮, 鄭洪浩, 魏海 申請(qǐng)人:國家納米技術(shù)與工程研究院