專利名稱：：轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑及其新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)化糖藥物組合物的一種注射劑，具體涉及轉(zhuǎn)化糖藥物組合物的脂質(zhì)體注射制劑及其新用途。
背景技術(shù)：
：果糖是一種左旋性的六碳糖，廣泛存在于水果中，進入人體后可與腸粘膜上的皮細(xì)胞載體蛋白結(jié)合吸收進入體內(nèi)，在肝、腎、小腸中與特異性果糖激酶作用參與體內(nèi)代謝。果糖主要在肝、腎和小腸中經(jīng)果糖激酶催化生成1-磷酸果糖；在體內(nèi)果糖可以轉(zhuǎn)化為葡萄糖或合成糖元，但葡萄糖或合成糖元不能逆向轉(zhuǎn)化為果糖；因果糖可繞過糖酵解中的限速酶，遂在肝臟，果糖的分解速度快于葡萄糖；果糖代謝的強度取決于果糖濃度，不受胰島素的影響。果糖適用于燒創(chuàng)傷、術(shù)后及感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下補充水分或能源的患者的補液治療。葡萄糖是生物體內(nèi)新陳代謝不可缺少的營養(yǎng)物質(zhì)。它的氧化反應(yīng)放出的熱量是人類生命活動所需能量的重要來源，高滲葡萄糖注射液快速靜脈推注有組織脫水作用，可用作組織脫水劑。另外，葡萄糖是維持和調(diào)節(jié)腹膜透析液滲透壓的主要物質(zhì)。轉(zhuǎn)化糖為葡萄糖與果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互為同分異構(gòu)體，果糖具有光學(xué)左旋性，又稱作左旋糖，其藥理作用與葡萄糖基本相同，葡萄糖與果糖在體內(nèi)供能時可以相互轉(zhuǎn)化，其中果糖代謝不依賴胰島素的調(diào)控，其代謝速度較葡萄糖快，可在無胰島素的情況下代謝為糖原，有效降低血糖波動，葡萄糖代謝速度較果糖慢，可持續(xù)供能，但葡萄糖可引起血糖水平的大幅波動。果糖和葡萄糖組成的復(fù)方制劑一轉(zhuǎn)化糖較少依賴胰島素參與代謝，能源利用率顯著大于單糖，能在快速充分提供能量的同時對血糖水平波動的影響明顯小于葡萄糖.轉(zhuǎn)化糖是一個更加有效和安全的非腸道營養(yǎng)劑，它具有葡萄糖補充血糖的優(yōu)點，又結(jié)合了果糖快速代謝、迅速補充能量、對血糖濃度影響小等代謝特點和作用。本品還可作為靜脈給藥的載體，常用抗生素、維生素及電解質(zhì)等藥物均可以本品為溶媒給予靜滴。目前，市場上已有果糖注射劑，葡萄糖注射劑，轉(zhuǎn)化糖注射劑等一系列糖類注射劑，其中轉(zhuǎn)化糖注射劑相比較果糖和葡萄糖注射劑有明顯的優(yōu)點，集結(jié)了二者對人體能量的補充，但釋藥突變，生物利用度低，藥效不能被充分的利用吸收。已有多篇專利文獻公開了制備轉(zhuǎn)化糖注射劑的方法，例如專利文獻CN1559613A、CN1634589A和CN1981870A等，而且專利文獻CN101332188A進一步公開了一種采用超微粉碎技術(shù)制備頭轉(zhuǎn)化糖無菌粉末的方法，將果糖和葡萄糖經(jīng)超微粉碎機，通過氣流粉碎技術(shù)，粉碎成粒徑為1250-2500目的超微細(xì)粉，再進行無菌分裝，制得注射用無菌粉末。該方法只是改變了復(fù)溶慢的缺點，并未促進對轉(zhuǎn)化糖的生物利用度的提高，并且分裝過程中的流動性差，增加了生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)成本。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊4泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機制進一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用。本發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，意想不到地發(fā)現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用于轉(zhuǎn)化糖注射劑的生產(chǎn)中，不僅可以緩慢釋藥，改善了果糖和葡萄糖的能量持續(xù)轉(zhuǎn)化能力，而且大大提高了轉(zhuǎn)化糖的生物利用度，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑，通過逆相蒸發(fā)法用脂質(zhì)體進行包裹，改善了果糖和葡萄糖的能量持續(xù)轉(zhuǎn)化能力，提高了生物利用度。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下一種轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑，包含重量份計的以下組分果糖l份葡萄糖l份蛋黃卵磷脂3-18份膽固醇1-10份泊洛沙姆1880.8-12份作為本發(fā)明的--優(yōu)選實施方案，包含以下重量份計的組分果糖l份葡萄糖l份蛋黃卵磷脂5-11份膽固醇2-6份泊洛沙姆1881.2-5份上述轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑中還可包含藥學(xué)上可接受的緩沖溶液，pH值為5.2_5.6，選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為醋酸-醋酸鈉緩沖液，磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液和枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案，包含以下重量份計的組分果糖1份葡萄糖1份蛋黃卵磷脂5-11份膽固醇2-6份泊洛沙姆1881.2_5份藥學(xué)上接受的緩沖溶液4-8份本發(fā)明的目的還提供了一種制備轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑的方法，制備步驟包括(1)將配方量的蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于適量的有機溶劑中；5(2)將配方量的果糖和葡萄糖溶于適量的水中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入藥學(xué)上接受的緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液；或者，將上述混懸液過濾，分裝，冷凍干燥，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑。以上凍干制備過程中無需加入凍干保護劑，因為主藥活性成分葡萄糖可以起到一定的骨架支撐的作用。上述制備方法中，有機溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為體積比為1:l正丁醇和異丙醇的混合溶劑；有機溶劑的量優(yōu)選為蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188三者重量總和的5-8倍體積。上述制備方法中，步驟(2)中溶解果糖和葡萄糖的水的量優(yōu)選為二者重量總和的8-12倍體積。上述制備方法中，步驟(3)中二者混合后攪拌20-30min，轉(zhuǎn)速300-500r/min;超聲10-20min，高速勻質(zhì)攪拌機中高速攪拌10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括如下步驟(1)將配方量的蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于三者重量總和的5-8倍體積的有機溶劑中；(2)將配方量的果糖和葡萄糖溶于二者重量總和8-12倍體積的水中；(3)將二者混合，攪拌20-30min，轉(zhuǎn)速300-500r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入pH值5.2-5.6的緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲10-20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液；或者，將上述混懸液過濾，分裝，冷凍干燥，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑。本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點如下(1)果糖和葡萄糖被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，穩(wěn)定性更好，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；(2)釋藥緩慢，改善了果糖和葡萄糖的能量持續(xù)轉(zhuǎn)化能力，提高了生物利用度；(3)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(4)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實施例1轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液的制備配方果糖12.5g葡萄糖12.5g蛋黃卵磷脂100g膽固醇50g泊洛沙姆18845gpH值5.5磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液50g制備工藝(1)將100g蛋黃卵磷脂、50g膽固醇、45g泊洛沙姆188溶于1200ml體積比為l:1的正丁醇和異丙醇的混合溶劑中；(2)將果糖12.5g和葡萄糖12.5g溶于200ml水中；(3)將二者混合，攪拌20min，轉(zhuǎn)速300r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入50gpH值5.5磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的正丁醇和異丙醇混合溶劑，超聲20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)10min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液。對比例1轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液的制備(比較脂質(zhì)體的原料成分不同)配方果糖12.5g葡萄糖12.5g氫化大豆卵磷脂100g聚維酮K3050g吐溫8045gpH值5.5磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液50g制備方法同實施例l，加入本發(fā)明優(yōu)選范圍之外的組分，制得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液。實施例2轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液的制備配方果糖6.25g葡萄糖6.25g蛋黃卵磷脂31.25g膽固醇12.5g泊洛沙姆1887.5gpH值5.2枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液50g制備工藝(1)將31.25g蛋黃卵磷脂、12.5g膽固醇、7.5g泊洛沙姆188溶于400ml體積比為1:1的正丁醇和異丙醇的混合溶劑中；(2)將果糖6.25g和葡萄糖6.25g溶于150ml水中;(3)將二者混合，攪拌30min，轉(zhuǎn)速500r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)7混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入50gpH值5.2枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的正丁醇和異丙醇混合溶劑，超聲20min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液。對比例2轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體泮射液的制備(比較組分的用量不同)配方果糖6.25g葡萄糖6.25g蛋黃卵磷脂30g膽固醇12g泊洛沙姆1887gpH值5.2枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液50g制備方法同實施例2，加入本發(fā)明組分優(yōu)選含量范圍之外的組合，制得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液。實施例3轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑的制備配方果糖6.25g葡萄糖6.25g蛋黃卵磷脂68.75g膽固醇37.5g泊洛沙姆18831.25gpH值5.4磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液50g制備工藝(1)將68.75g蛋黃卵磷脂、37.5g膽固醇、31.25g泊洛沙姆188溶于1000ml體積比為l:1的正丁醇和異丙醇的混合溶劑中；(2)將果糖6.25g和葡萄糖6.25g溶于200ml水中;(3)將二者混合，攪拌20min，轉(zhuǎn)速400r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入50gpH值5.4磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的正丁醇和異丙醇混合溶劑，超聲lOmin，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，冷凍干燥，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑。實施例4轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑的制備配方果糖12.5g葡萄糖12.5g蛋黃卵磷脂62.5g膽固醇75g泊洛沙姆18815gpH值5.2醋酸-醋酸鈉緩沖液50g制備工藝(1)將62.5g蛋黃卵磷脂、75g膽固醇、15g泊洛沙姆188溶于1000ml體積比為1:1的正丁醇和異丙醇的混合溶劑中；(2)將果糖12.5g和葡萄糖12.5g溶于200ml水中;(3)將二者混合，攪拌30min，轉(zhuǎn)速300r/min，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入50gpH值5.2醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留的正丁醇和異丙醇混合溶劑，超聲10min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)20min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，冷凍干燥，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑。實施例5藥效比較將本發(fā)明實施例l-4和對比例l-2制備的樣品以及四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化糖注射液(批號200812101)按劑量要求分別注射給符合要求的小鼠，并分別于1、2、4、8、10小時抽血檢測，記錄血液中轉(zhuǎn)化糖的累積含量，如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明對比例和上市制劑在2小時有一突釋，釋藥出現(xiàn)典型的波峰波谷現(xiàn)象，影響了藥物的吸收，4小時以后血液中藥物的含量很低；而本發(fā)明實施例制備的樣品釋藥緩慢，血液中的累積含藥量逐步遞增，大大提高了人體對藥物的吸收，改善了果糖和葡萄糖的能量持續(xù)轉(zhuǎn)化能力，提高了生物利用度，這也正集中體現(xiàn)了本發(fā)明的優(yōu)越性。權(quán)利要求一種轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含重量份計的以下組分果糖1份葡萄糖1份蛋黃卵磷脂3-18份膽固醇1-10份泊洛沙姆1880.8-12份。2.根據(jù)權(quán)利要求1的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含以下重量份計的組分果糖l份葡萄糖1份蛋黃卵磷脂5-11份膽固醇2-6份泊洛沙姆1881.2-5份。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于組分還可包含藥學(xué)上可接受的緩沖溶液，pH值為5.2-5.6，選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為醋酸-醋酸鈉緩沖液，磷酸_磷酸氫二鉀緩沖液和枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含以下重量份計的組分果糖l份葡萄糖1份蛋黃卵磷脂5-11份膽固醇2-6份泊洛沙姆1881.2-5份藥學(xué)上接受的緩沖溶液4-8份。5.—種制備權(quán)利要求l-4任一項所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑的方法，其制備步驟包括(1)將配方量的蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188溶于適量的有機溶劑中；(2)將配方量的果糖和葡萄糖溶于適量的水中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘稠狀態(tài)時，再加入緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機中，攪拌勻質(zhì)，得混懸液；(4)將上述混懸液過濾，分裝，滅菌，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體注射液；或者，將上述混懸液過濾，分裝，冷凍干燥，得轉(zhuǎn)化糖脂質(zhì)體凍干劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自體積比為1:l的正丁醇和異丙醇的混和溶劑。8.權(quán)利要求1-7所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑提高果糖和葡萄糖的能量持續(xù)轉(zhuǎn)化能力的用途:全文摘要本發(fā)明提供了一種轉(zhuǎn)化糖藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，包含重量份計的果糖1-20份，葡萄糖1-20份，蛋黃卵磷脂1-50份，泊洛沙姆1880.5-10份，膽固醇1-30份。文檔編號A61K31/7004GK101716181SQ20091023031公開日2010年6月2日申請日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者陶靈剛申請人:陶靈剛