專利名稱：：一種用于活血通絡(luò)、舒筋止痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著現(xiàn)代工業(yè)、交通的發(fā)展和體育運動的普及，急性軟組織損傷是人類生活中的一種常見病、多發(fā)病，且對人體所造成的疼痛對工作和生活造成嚴(yán)重影響。急性軟組織損傷包括軟組織挫傷和關(guān)節(jié)扭傷。軟組織挫傷是指直接暴力(如跌撲、撞擊、重物擠壓等)作用于人體而引起的閉合性損傷，以局部皮下及深部軟組織損傷為主、輕者局部瘀腫，重者肌肉、肌腱、韌帶乃至血管、神經(jīng)受損。關(guān)節(jié)扭傷系指任何關(guān)節(jié)(包括可動和微動關(guān)節(jié))突然發(fā)生超出生理范圍的活動，引起關(guān)節(jié)周圍的關(guān)節(jié)囊、肌肉、肌腱、韌帶過度牽拉而造成部分組織結(jié)構(gòu)的扭錯或微細(xì)的斷裂損傷。急性扭挫傷多由暴力打擊或沖撞肢體局部，或不慎跌撲強力扭轉(zhuǎn)肢體而發(fā)病。受傷的組織產(chǎn)生組織間出血、滲出、水腫和壞死等反應(yīng)，傷后局部立刻出現(xiàn)劇痛、腫脹和活動受限。中醫(yī)認(rèn)為急性軟組織損傷屬于中醫(yī)急性傷筋范疇，主要是指外來暴力猛烈撞擊，不慎跌撲或強力扭轉(zhuǎn)，以致氣滯血瘀，筋肉受損，經(jīng)絡(luò)阻隔，故見疼痛劇烈；淤血阻滯則見瘀斑、腫脹，由于氣血阻隔，經(jīng)絡(luò)不通，故見肢節(jié)屈伸不利等證。這是暴力作用于人體局部，致使局部筋脈損傷，氣血妄行于脈外并瘀阻經(jīng)脈而成。及時有效的治療極為重要，否則就會造成淤血久滯經(jīng)絡(luò)，形成筋攣、緊縮等遷延難愈的慢性損傷。對于急性扭挫傷一般采用冰敷、休息、固定和中藥外敷等治療。傳統(tǒng)的中藥外敷雖然具有一定的效果，但存在著使用不便、藥物浪費等缺點；近年來研制的一些外用制劑也存在著作用短暫、皮膚剌激性強、氣味濃烈和易于污染衣物等問題。中醫(yī)中藥對于跌打損傷的治療具有豐富的經(jīng)驗和特色，在市售藥品中雖不少見，但是能夠迅速起效者為數(shù)甚少，因此，研制一種克服了上述缺點而又作用迅速可靠、使用方便的外用藥具有現(xiàn)實的臨床意義和必要性。因此，發(fā)明人研制出一種藥少力專，而且止痛效果迅捷的藥物組合物。本發(fā)明處方源于長期臨床經(jīng)驗方，做成制劑后曾做為醫(yī)院制劑長期在臨床上使用，處方組成包括松節(jié)油、桉油、薄荷油、樟腦、冰片等五種藥材；具有活血通絡(luò)，舒筋止痛的功能，用于跌打損傷，瘀血作痛。見有局部劇痛、淤斑、腫脹、肢節(jié)屈伸不利等。臨床對于急性扭挫傷，急性軟組織損傷有顯著的治療作用。本方組成中的藥品，均是藥典所載的品種，對其藥理藥效及有關(guān)臨床研究的文獻(xiàn)報道較多，摘要綜合如下松節(jié)油本品對皮膚有較強的穿透作用，廣泛用于皮膚剌激藥，對于肌肉痛、神經(jīng)痛和軟組織損傷效果較好，也可作為藥劑助劑，主要用作溶劑、殺菌消毒劑和透皮促進(jìn)劑。桉油本品內(nèi)服可做芳香矯味劑，又有解熱、防霉、殺菌、抗炎、防腐作用以及平喘和鎮(zhèn)痛作用，在局部外用制劑中可用作香料和防腐劑。樟腦本品有透皮促進(jìn)作用，能增強局部應(yīng)用藥物的穿透性，有直接透過皮膚屏障的效力。3薄荷油內(nèi)服可作為祛風(fēng)劑和芳香矯味劑，外用制劑可作為香料和止痛劑，引起局部長時間的血管充血，并反射性地引起深部血管變化，調(diào)整血管功能，有消炎止痛作用。冰片1)具有抑菌和抗炎作用；2)延長小鼠耐缺氧時間和與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用；3)對中晚期妊娠小鼠具有明顯的引產(chǎn)作用；4)有促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分裂和生長作用；5)臨床多用于治療頭痛、失眠、肝癌后期疼痛、口腔潰瘍、牙痛、化膿性中耳炎、帶狀皰疹等十多種疾病。本方是具有芳香走竄，能夠迅速疏峻經(jīng)絡(luò)氣血，使之更加集中和起效迅速的藥物組方，經(jīng)與其他同類型的外用藥和單劑對比，本制劑具有安全，療效可靠，香味芳香，易于吸收，起效迅速，不污染衣物的特點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處提供一種安全，迅速起效，使用方便的用于活血通絡(luò)、舒筋止痛的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對急性軟組織損傷屬于中醫(yī)急性傷筋范疇的認(rèn)識及治則，參考現(xiàn)代藥理研究成就，提出活血通絡(luò)，舒筋止痛的組方。本發(fā)明活血通絡(luò)，舒筋止痛藥物組合物主要由下述重量配比的原料藥制成的松節(jié)油100-300重量份桉油100-200重量份薄荷油25_75重量份樟腦60-100重量份冰片60-100重量份。上述用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物中各原料藥的重量配比優(yōu)選是松節(jié)油150-250重量份桉油130-170重量份薄荷油40-60重量份樟腦70-90重量份冰片70-90重量份。上述用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物中各原料藥的重量配比最優(yōu)選是松節(jié)油200重量份桉油150重量份薄荷油50重量份樟腦80重量份冰片80重量份。上述該藥物可與藥物制劑上可接受的輔料制成任何外用制劑，優(yōu)選制成氣霧劑(包括噴霧劑、吸入氣霧劑、外用氣霧劑和粉霧劑等)和外用搽劑。本發(fā)明在使用前可搖勻藥液，一次l-2ml，每日45次，噴于或涂于患處，用后可輕輕按摩會起效更加迅速。上述用于活血通絡(luò)，舒筋止痛外用搽劑的制備方法，該方法包括以下步驟先取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮后，再加液體石蠟調(diào)整總量，混勻即得。其中，所述的氮酮的加入量為搽劑總體積的1_4%。上述用于活血通絡(luò)，舒筋止痛氣霧劑的制備方法，該方法包括以下步驟先取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮，再加液體石蠟調(diào)整總量，混勻，灌裝于耐壓容器中再壓入拋射劑，即得。其中，拋射劑可以為二氯二氟甲烷或氫氟烷。其中，所述氮酮的加入量為加液體石蠟調(diào)整后制劑液體總體積的14%。上述方法中，液體石蠟加入量重量份以g計，原料藥總重量為400-680g時用液體石蠟調(diào)整至1000ml。本發(fā)明所述的藥物組合物可在制備用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物中應(yīng)用。上述用于活血通絡(luò)，舒筋止痛氣霧劑的制備方法，該方法具體可包括以下步驟先取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮，氮酮用量與制劑總重量的比值為i4:ioo，加液體石蠟調(diào)整總量，混勻，灌裝于耐壓容器中再壓入拋射劑，拋射劑用量與制劑液體重量體積比為15-25g/40ml。氣霧劑具體生產(chǎn)工藝流程見圖1。本方中松節(jié)油為君藥，《中華人民共和國藥典》2005年版稱其為皮膚剌激藥，用于肌肉痛或關(guān)節(jié)痛等，參考有關(guān)松節(jié)的記載，其性味苦溫，歸肝經(jīng)。功能祛風(fēng)燥濕，止痛，本品性偏溫燥，能祛風(fēng)散寒燥濕，利關(guān)節(jié)，止疼痛，可用于風(fēng)濕痹痛和跌打損傷疼痛，松節(jié)油為本方之君藥，突出散風(fēng)止痛的效果。桉油、薄荷油為臣藥，《中華人民共和國藥典》2005年版稱其桉油為皮膚剌激藥，用于神經(jīng)痛。本品為姚金娘科藍(lán)桉、樟科植物樟的水蒸汽蒸餾揮發(fā)油，參考樟的性味功能，辛溫、祛風(fēng)除濕、和中消食，活血通絡(luò)，主治感冒頭痛，跌打損傷，桉油為其揮發(fā)油作用更佳。其中薄荷油《中華人民共和國藥典》2005年版稱其為芳香藥、調(diào)味藥及祛風(fēng)藥，可用于皮膚或粘膜產(chǎn)生清涼感以減輕不適及疼痛。參考薄荷其性味辛涼，歸肺、肝經(jīng)。功能宣散風(fēng)熱，薄荷為其揮發(fā)油，宣散透達(dá)之功能更佳。樟腦、冰片為佐使藥，樟腦辛熱，有毒，歸心脾經(jīng)，通竅辟穢，殺蟲止痛，外用治跌打損傷。輔佐君藥以加強活血通絡(luò)，疏筋止痛之功。冰片亦為佐藥，《中華人民共和國藥典》2005年版稱其辛、苦、微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，功能開竅醒神，清熱止痛。樟腦、冰片合而為佐，輔佐君藥以加強宣達(dá)清透之功。全方藥少力專，且多為揮發(fā)油，或精制之品。實乃集活血開竅，透達(dá)止痛之精華，共奏活血通絡(luò)，疏筋止痛之功。適用于跌打損傷，淤血作痛等證。本發(fā)明組方中，松節(jié)油為松科松屬若干植物中滲出的油樹脂，經(jīng)蒸餾或提取得到的揮發(fā)油；桉油為桃金娘科植物藍(lán)桉、樟科植物樟或上述兩科同屬其他植物經(jīng)水蒸氣蒸餾得到的揮發(fā)油；薄荷油為唇形科植物薄荷的新鮮莖和葉經(jīng)水蒸氣蒸餾提取的一種揮發(fā)油。以上三種揮發(fā)油均為脂溶性物質(zhì)，可溶于乙醇和液狀石蠟等溶劑中。樟腦、冰片均有天然產(chǎn)品和合成產(chǎn)品，本制劑中采用合成品。它們均溶于揮發(fā)油中，也溶于液狀石蠟和乙醇中。因而上述五種藥品可用乙醇或液體石蠟做成液體制劑應(yīng)用于臨床。以下通過藥效實驗證明本發(fā)明組合物活血通絡(luò)，舒筋止痛的療效。為判斷選擇哪種溶媒最能發(fā)揮藥效，我們采用乙醇和液狀石蠟作為溶媒制成液體制劑，用小鼠作鎮(zhèn)痛藥效試驗進(jìn)一步闡述本發(fā)明的效果。受試藥物本發(fā)明組合物(按照實施例1方法制備得到氣霧劑)、溶媒(液狀石蠟、氮酮)，均由北京泛華技貿(mào)發(fā)展公司提供，；好得快氣霧劑，中國廣東湛江同德藥業(yè)有限公司監(jiān)制，跌打止痛液，陜西省秦光制藥廠生產(chǎn)；巴豆油，日本和光株式會社產(chǎn)品，批號DCCL7737。本發(fā)明組合物小鼠劑量為4.0、2.0、1.0ml/kg三個劑量組，大鼠劑量為2.0、1.0、0.5ml/kg三個劑量組，人臨床用量約為8ml。陽性對照藥好得快、跌打止痛液、對照組(溶媒)均為小鼠2ml/kg，大鼠lml/kg。實驗動物小白鼠，瑞士種，20士lg體重，雌雄不拘；大白鼠，Wister系，240士20g體重，雄性，均由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所提供，動物合格證號為〈醫(yī)動字〉01-3001，01-3008。用熱板測痛儀，溫度保持于55°C，將雌性小鼠投入熱板上(GL-8402型熱板測痛儀安徽蚌阜無線電二廠生產(chǎn))，用秒表記錄自小鼠投入熱板至出現(xiàn)舔后足的反應(yīng)時間(潛伏期)作為痛閾的指標(biāo)。實驗前一天挑選出潛伏期在7-15秒的小鼠，第二天復(fù)試一次，過敏、遲鈍均剔除不用，腳掌涂抹受試藥物，半小時2次，藥后1、2、3、4小時分別各測一次，計算空白對照組和液狀石蠟給藥組(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氮酮10ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻)和乙醇給藥組(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氮酮10ml，加95X乙醇調(diào)整總量至1000ml，混勻)的痛閾變化值(實驗后痛閾值-基礎(chǔ)痛閾值)，進(jìn)行組間比較。由表1結(jié)果可見，液狀石蠟和乙醇兩種溶媒制成的液體制劑均于藥后1小時就出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛作用，作用持續(xù)時間為4小時以上，相同劑量的液狀石蠟組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于乙醇組。表1對溶媒(液狀石蠟和乙醇)的優(yōu)選結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白對照組相比*P<0.05，**P<0.01;與相同劑量的乙醇組相比#P<0.05;##P<0.01。另外，本發(fā)明根據(jù)其功能、主治，從軟組織損傷、鎮(zhèn)痛、抗炎、活血等方面對其主要藥效學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果如下—、本發(fā)明組合物對軟組織損傷的治療作用1、本發(fā)明組合物對大鼠局部軟組織損傷的治療作用儀器軟組織損傷架。方法將大鼠右側(cè)臀部軟組織區(qū)域的毛剪去4cm、然后置軟組織砸傷架上，用打擊錘對準(zhǔn)剪毛區(qū)并避開腿骨，將重量為1013克的鐵錘由24cm高度砸下致傷。致傷1小時后在損傷部位涂抹藥物，每天2次，連續(xù)4天。觀察方法腫脹程度；肉眼觀察；病理學(xué)觀察。表2本發(fā)明組合物對大鼠軟組織損傷的消腫作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果1、對大鼠軟組織損傷后腫脹的抑制作用從表2結(jié)果可以看出，大鼠軟組織損傷后對照組腫脹如可逐漸自然消退，但較緩慢，而給藥組均可明顯加速腫脹的消息，與對照組相比較均有顯著性差異。此外，抑制率也隨著給藥天數(shù)的增加而增大，由此可見本發(fā)明組合物對大鼠軟組織損傷有明顯的消腫作用。2、肉眼觀察損傷部位解剖后，肉眼均可觀察到各種損傷情況，如水腫、皮下出血、肌肉組織出血等。從表3可以看出所有給藥組得分均明顯低于對照組。表明本發(fā)明組合物可顯著促進(jìn)軟組織損傷的修復(fù)。3、病理學(xué)觀察受損組織制成病理切片，顯微鏡下觀察各組動物的肌肉組織均可見各種病變，如肌纖維變性壞、毛細(xì)血管增生、炎癥細(xì)胞浸潤、組織淤血水腫、出血等，各種病變的程度不完全平行。所有給藥組得分均明顯低于對照組。有此可見本發(fā)明組合物能明顯改善大鼠軟組織損傷的病理變化。二、本發(fā)明組合物的鎮(zhèn)痛作用1、小鼠熱板法用熱板測痛儀，溫度保濕于55±0.5，將雌性小鼠投入熱板上，用秒表記錄自小白鼠投入熱板至出現(xiàn)舔后足的反應(yīng)時間(潛伏期)作為痛閾的指標(biāo)，實驗前一天挑選出潛伏期在7-15秒的小鼠，隨機(jī)分組第二天復(fù)試一次，過敏、遲鈍均剔除不用，腳掌涂抹受試藥物，藥后1、2、3、4小時分別各測一次，計算對照組和給藥組的痛閾變化值(給藥后痛閾值_基礎(chǔ)痛閾值)，進(jìn)行組間比較。由表5結(jié)果可見，本發(fā)明組合物藥后1小時就出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛作用，其作用可持續(xù)4小時。表5本發(fā)明組合物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、小鼠扭體法將小鼠按體重隨機(jī)分組，腹部分別涂抹受試藥物，半小時2次，藥后1小時小鼠腹腔注射1.2%醋酸0.2ml，觀察20分鐘，記錄典型的扭體發(fā)生次數(shù)(伸展后肢、腹部收縮和扭曲身體)，以扭體次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)，并計算給藥組扭體次數(shù)的減少率。對照組平均扭體次數(shù)一給藥組平均扭體次數(shù)減少率(％)=-xlOO%對照組平均扭體次數(shù)由表6結(jié)果可見，本發(fā)明組合物4、2、lml/kg三個劑量組均能明顯降低鼠因醋酸剌激引起扭體的發(fā)生頻率，高劑量組的減少率達(dá)78.4%，鎮(zhèn)痛效果明顯前與陽性對照藥跌打止痛液。提示本發(fā)明組合物有較強的鎮(zhèn)痛效果。表6本發(fā)明組合物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(小鼠扭體法)組別給藥劑量(ml/kg)鼠數(shù)(只)總評分(X±SD)減少率(0/0)P值對照組1019.0±4.7本發(fā)明組合物4.0104.1±2.678.42<0.012.0104.6±2.975.79<0.011.0105.7±2.270.00<0.01好得快2.0106.7±2.564.74<0.01跌打止痛液2.0108.9±3.453.16<0.013、甲醛致痛法將0.3%溶液0.Olml注入小鼠前右足抓背部皮下，在注射甲醛后立即涂抹給藥然后放置于2000ml燒杯內(nèi)，記錄每個5分鐘的痛反映分?jǐn)?shù)，共觀察30分鐘。痛反應(yīng)以3級記分表示[2]。0分注射甲醛的前足與另側(cè)位注射的前足均接觸地面，走動自如；1分注射甲醛的前足輕微接觸地面，身體重量移放于未注射側(cè)足一邊，走動時明顯跛行；2分注射甲醛側(cè)的前足抬起，不接觸任何地面。以痛反應(yīng)分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。[OOSO]表7本發(fā)明組合物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(甲醛致痛法)(n=12)組別給藥劑量(ml/kg)痛反應(yīng)分?jǐn)?shù)51015202530(分鐘)對照組2.01.5±0.51.6土0.51.5±0.51.7士0.51.8±0.41.9±0.3本發(fā)明組合物2.00.8±0.4**0.8±0.6**0.7士0.5"0.9土0.3"1.0±0.4**1.3±0.5**好得快1.00.9±0.7*1.0±0.4**0.9±0.7**0.8土0.6**1.4±0.71.7±0.52.00.8士0.4"1.1±0.3**1.1±0.5**1.2±0.4**1.5±0.51.6±0.5注射致炎劑甲醛后，小鼠即出現(xiàn)疼痛反映，表7結(jié)果可以看出，藥后5分鐘所有給藥組均出現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛作用，作用時間可持續(xù)30分鐘，在20、25分鐘兩個小時間點，相同劑量的本發(fā)明組合物明顯優(yōu)于好得快組。三、本發(fā)明組合物的抗炎作用1、對巴豆油致小鼠耳殼腫脹的影響方法采用鼠耳腫脹法。小鼠按體重隨機(jī)分組，用2%巴豆油0.05ml涂于左耳前后兩面，右耳為對照，半小時后用微量加樣器將藥液涂抹于小鼠至炎耳前后兩面，至炎后4小時將小鼠處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8mm的不銹鋼沖子在同一部位分別沖下耳片，在電子天平上稱重。以左右耳片的重量差為腫脹值，用t檢驗進(jìn)行組間比較。表8本發(fā)明組合物對巴豆油誘發(fā)小鼠耳水腫的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表8結(jié)果可見，本發(fā)明組合物三個劑量組對巴豆油引起的小鼠耳腫脹均有明顯的抑止作用，而且在所試劑量范圍內(nèi)，有明顯的量效相關(guān)性，隨著劑量的增加抗炎作用增強，y=6.4666-2.9898x，r=0.9918，P<0.05。相同劑量的本發(fā)明組合物抗炎作用明顯優(yōu)于跌打止痛液。2、對大鼠角叉菜膠性踝關(guān)節(jié)腫脹的抑止作用方法用自制軟尺測定大鼠踝關(guān)節(jié)周長為基礎(chǔ)值。涂抹給藥，藥后1小時，用1%角叉菜膠致炎，每只大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)皮下注射致炎劑0.lml，至嚴(yán)后1、2、4、6小時后分別各測一次踝關(guān)節(jié)周長計算出腫脹值(致炎后周長與致炎前周長之差)，分別比較各時間點給藥組與對照組之間的差異性。表9本發(fā)明組合物對大鼠角叉菜膠性踝關(guān)節(jié)腫脹的抑止作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在6小時的觀察期間，本發(fā)明組合物三個劑量組對角叉菜膠性大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹均有不同程度的抑制效果，其作用持續(xù)時間為6小時以上，見表9。3、對大鼠慢性肉芽腫形成的影響方法大鼠在乙醚淺麻醉無菌條件下作腹部切口，將20mg的滅菌棉球植入兩側(cè)腹股溝皮下。術(shù)后隨機(jī)分組，手術(shù)當(dāng)天兩側(cè)腹股溝開始涂抹給藥，每天兩次，連續(xù)7天，第8天先稱體重，藥后1小時將大鼠斷頭處死，剝離并取出棉球肉芽組織，于6(TC烘箱內(nèi)干燥12小時后稱重，減去棉球重量，即為肉芽腫干重，同時取出大鼠胸腺、脾、腎上腺稱重，計算臟器系數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，比較給藥足與對照組肉芽腫及臟器系數(shù)之間差異。結(jié)果由表10可見，本發(fā)明組合物大、中、小三個劑量組對棉球肉芽組織增生有非常顯著的抑制作用。對胸腺等器官重量均無明顯影響。表10本發(fā)明組合物對大鼠棉球肉芽腫增生的影響(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>四、活血作用1、對軟組織損傷大鼠血液流變學(xué)的影響方法將大鼠右側(cè)臀部軟組織區(qū)域的毛減去4cm、然后置軟組織砸傷架上，用打擊錘對準(zhǔn)剪毛曲并劈開腿骨，將重量為1013克的鐵錘由24cm高度砸下致傷。致傷1小時后在損傷部位涂抹藥物，每天2次連續(xù)4天。最后一天藥后1小時，將動物用乙醚淺麻醉，打開腹腔，腹主動脈采血5ml，肝素抗凝，用上述儀器測定全血粘度、紅細(xì)胞最大變形指數(shù)。用t檢測進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。表11本發(fā)明組合物對軟組織損傷大鼠血液流變學(xué)的影響組別劑量(ml/kg)鼠數(shù)(只)全血比粘度(mpa)紅細(xì)胞最大變形指數(shù)高切變率低切變率損傷對照組1.0104.61±0.787.61±1.610.52±0.06正常對照組1.0103.67±0.51**4.96±0.77**0.57±0.55*本發(fā)明組合物2.0103.65±0.41**5.14±0.97**0.55±0.03*1.0103.70±0.61*5.07±1.25**0.55±0.06*0.510楊±1.08*5.74±2.08*0.50±0.06好得快1.0103.80±0.75*5.34±1.85*0.54±0.04跌打止痛液1.0103.99±0.485.71±1.93*0.51±0.05表11結(jié)果可以看出，損傷模型對照組全血比粘度在高、低切變率均明顯高于正常對照組。本發(fā)明組合物大、中劑量組在高、低切變率時均明顯低于模型對照組，接近正常水平，小劑量組也有一定的降低作用，并在低切變率時有顯著性差異。好得快和跌打止痛液對全血比粘度也有不同程度的降低作用，本發(fā)明組合物大、中劑量組明顯提升血紅細(xì)胞大變形指數(shù)，使之基本恢復(fù)正常。2、對小鼠微循環(huán)的影響方法將小鼠按體重隨機(jī)分成5組，于耳廓涂藥后1小時，腹腔注射1%戊巴比妥鈉(50mg/kg)進(jìn)行麻醉。剪去小鼠耳毛，將其置于顯微鏡載物臺上，選擇鼠耳同一部位管徑相同、流速相同的微靜脈進(jìn)行觀察，并記錄造模前血流速度、管徑大小。鼠尾靜脈按lmg/kg注射5%葡聚糖造成循環(huán)障礙模型，立即觀察并記錄血流速度、管徑的變化情況。小于0.5分鐘按0.5分鐘計，大于30分鐘按30分鐘計。用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。表12本發(fā)明組合物對小鼠微循環(huán)的影響11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注1格相當(dāng)于11.Oiim。表12結(jié)果可以看出，本發(fā)明組合物對5%葡聚糖所致小鼠微循環(huán)障礙有顯著的保護(hù)作用。使血流速度稍有減慢，有一定的擴(kuò)張微靜脈管徑的作用，顯著縮短血流恢復(fù)正常的時間。結(jié)論本發(fā)明組合物大、中、小三個劑量組均不同程度的降低軟組織損傷大鼠全血比粘度，大、中劑量阻明顯提升紅細(xì)胞最大變形指數(shù)；對5%葡聚糖所致小鼠微循環(huán)障礙有顯著的保護(hù)作用。1、對大鼠損傷模型的治療作用本發(fā)明組合物2、1、0.5ml/kg三個劑量組對軟組織損傷有顯著的消腫作用，對肌肉損傷也有明顯的修復(fù)作用。三種觀察方法，所得結(jié)果相互吻合，從不同側(cè)面表明本發(fā)明組合物對大鼠軟組織損傷有顯著的治療作用。2、鎮(zhèn)痛作用本發(fā)明組合物4、2、lml/kg三個劑量組均能顯著提高小鼠耐熱痛閾值，非常顯著的減少醋酸剌激引起扭體的發(fā)生頻率，其作用明顯由于陽性對照藥跌打止痛液，抑制甲醛致痛反應(yīng)分?jǐn)?shù)，提示藥物對物理性和化學(xué)性剌激引起的疼痛均有良好的鎮(zhèn)痛效果。3、抗炎作用本發(fā)明組合物在所試劑量范圍內(nèi)，均能顯著抑制巴西油致小鼠耳腫脹、角叉菜膠引起的大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹、大鼠棉球肉芽組織的形成。以上結(jié)果表明本發(fā)明組合物對急性和慢性炎癥均有明顯的對抗作用。4、活血作用本發(fā)明組合物大、中、小三個劑量組均有不同降低軟組織損傷大鼠全血比粘度，大、中、小劑量組明顯提升紅細(xì)胞最大變形指數(shù)；對5%葡聚糖所致小鼠微循環(huán)障礙有顯著的保護(hù)作用。另外，本發(fā)明氣霧劑以臨床用制劑低劑量組lml和高劑量組4ml分別涂于家兔背部去毛后完整皮膚和破損皮膚，一日內(nèi)三次給藥，觀察一周，不引起動物急性毒性反應(yīng)，對局部皮膚也無明顯剌激作用。本發(fā)明氣霧劑以臨床用制劑低劑量組lml和高劑量組4ml分別涂于家兔背部完整皮膚和破損皮膚，連續(xù)28天，均不引起動物全身毒性反應(yīng)，對家兔體重、外周血象和肝、腎功能亦無明顯影響，經(jīng)組織病理學(xué)觀察亦未見有因藥物所引起的病理改變，對局部皮膚也無明顯剌激作用。透皮劑加入量的優(yōu)選試驗1、試驗方法同上述小鼠扭體法和對巴豆油誘發(fā)小鼠耳水腫的抑制作用方法。2、受試藥物樣品1:(以液狀石蠟配制的該制劑不加氮酮)；樣品2:(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氮酮10ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻)；樣品3:(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氮酮20ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻)；樣品4:(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氮酮40ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻)；樣品5:(配制方法取松節(jié)油200g、桉油150g、薄荷油50g混合均勻，加入樟腦80g、冰片80g使溶解，加入氨酮80ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻)。表13透皮劑加入量的優(yōu)選試驗結(jié)果組別劑量(ml/kg)鼠數(shù)(只)鎮(zhèn)痛作用扭體次數(shù)X土SD抑制率(%)抗炎作用腫脹值X±SD抑制率(%)空白對照組2.02018.2±6.919.4±4.4溶媒組2.01017.7土5.7"2.716.7±4.2**13.9樣品l4.0109.0±4.3**50.58.2±4.1**57.72.0109.7±5.2**46.752.6樣品24.0103.8±3.1**##79.13.1±1.8**##84.02.0104.2±4.3**#76.94.3土2.9**#77.8樣品34.0104.0±2.8**##78.03.7±1.6**##80.92.0105.6±3.4"69.25.5±3.0**#71,6樣品44.0105.3±3.9**70.94.6±3.3**##76.32.0106.5±4.2**64.35.5±3.6**#71.6樣品54.0106.6±3.3**63.763.92.01061.56.5±3.8**66.5注與相同劑量的樣品組(0%的氮酮)相比#P<0.05，##P<0.01由表13的結(jié)果可見，樣品組有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎作用，但樣品組加1%或2%或4%的氮酮，在相同劑量條件下其作用明顯優(yōu)于樣品組。對不同濃度的氮酮比較說明，制劑中加氮酮、抗炎、鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于不加氮酮的制劑。但以1%氮酮的鎮(zhèn)痛、抗炎效果最佳，從制劑和藥效試驗結(jié)果考慮，制劑中加入1%左右的氮酮作透皮劑為佳。經(jīng)過藥物理化性質(zhì)分析和溶媒、透皮劑的優(yōu)選試驗表明，該制劑宜選用液狀石蠟作溶媒制成液體制劑，為了增強皮膚吸收，制劑中宜加入1%左右的氮酮作為透皮吸收劑。由于處方中的藥物和溶媒均有一定的防腐作用，制劑中可以不加入防腐劑。拋射劑及其用量的選擇試驗選用二氯二氟甲烷(F12)和二甲醚兩種拋射劑，于40ml藥液(按照實施例1方法制備得到)中各加入15.0、20.0、22.5、25.0g的拋射劑裝瓶后，進(jìn)行噴射試驗。結(jié)果表明，二氯二氟甲烷F^和二甲醚具有同等的拋射效果，40ml藥液中加入25g拋射劑，可完全將藥液噴出(見表14)。表14拋射劑及其用量的選擇試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>小結(jié)兩種拋射劑拋射效果一樣，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，選用二氯二氟甲烷(F12).8ml藥液中加入拋射劑5g。本發(fā)明的有益效果本品所用藥材均收載于現(xiàn)行版中國藥典，原料價廉易得；配方中藥少力專，止痛效果迅捷；芳香走竄，能夠迅速疏峻經(jīng)絡(luò)氣血，使之更加集中、起效迅速，制成氣霧劑后，與臨床普遍常用制劑比較而言，易于吸收，起效迅速，不污染衣物。本發(fā)明通過大量實踐和II、III期臨床試驗已證實其舒筋通絡(luò)，消腫止痛的明顯效果，可用于急性扭挫傷、急性軟組織損傷的治療。該產(chǎn)品的開發(fā)和推廣具有廣闊的市場前景和經(jīng)濟(jì)效益。圖1為本發(fā)明組合物氣霧劑具體生產(chǎn)工藝流程圖。具體實施方式實施例1松節(jié)油200g桉油150g薄荷油50g樟腦80g冰片80g以上五味，取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮10ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻，灌裝于耐壓容器中(40m1/瓶)，每瓶壓入拋射劑(二氯二氟甲烷(F12))25g，制成氣霧劑。實施例2松節(jié)油100g桉油200g薄荷油25g樟腦60g冰片100g以上五味，取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮10ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻，灌裝于耐壓容器中(40m1/瓶)，每瓶壓入拋射劑(二氯二氟甲烷(F12))15g，制成噴霧劑。實施例3松節(jié)油300g桉油100g薄荷油75g樟腦100g冰片60g以上五味，取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮40ml，加液體石蠟調(diào)整總量至1000ml，混勻，灌裝于耐壓容器中(40ml/瓶)，每瓶壓入拋射劑(氫氟烷)20g，制成氣霧劑。實施例4松節(jié)油250g桉油130g薄荷油60g樟腦90g冰片70g以上五味，取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，混勻，灌裝，制成外用搽劑。實施例5松節(jié)油150g桉油170g薄荷油40g樟腦70g冰片90g以上五味，取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮20ml，加液體石蠟調(diào)整總量至lOOOml，混勻，灌裝于耐壓容器中(40ml/瓶)，每瓶壓入拋射劑(二氯二氟甲烷(F12))25g，制成氣霧劑。1權(quán)利要求一種用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物，其特征在于它主要由下述重量配比的原料制成的松節(jié)油100-300重量份桉油100-200重量份薄荷油25-75重量份樟腦60-100重量份冰片60-100重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物，其中各原料的重量配比是松節(jié)油150-250重量份桉油130-170重量份薄荷油40-60重量份樟腦70-90重量份冰片70-90重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物，其中各原料的重量配比是松節(jié)油200重量份桉油150重量份薄荷油50重量份樟腦80重量份冰片80重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物制成氣霧劑或外用搽劑。5.權(quán)利要求4所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛外用搽劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟先取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮后，再加液體石蠟調(diào)整總量，混勻即得。6.權(quán)利要求4所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛氣霧劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟先取松節(jié)油、桉油、薄荷油混合均勻，加入樟腦、冰片使溶解，加入氮酮后，再加液體石蠟調(diào)整總量，混勻，灌裝于耐壓容器中再壓入拋射劑，即得。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于活血通絡(luò)，舒筋止痛氣霧劑的制備方法，其特征在于所述的拋射劑為二氯二氟甲烷或氫氟烷。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于所述的氮酮的加入量為加液體石蠟調(diào)整后液體總體積的1_4%。9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于活血通絡(luò)，舒筋止痛的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于活血通絡(luò)、舒筋止痛的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物主要由下述重量配比的原料制成松節(jié)油100-300重量份；桉油100-200重量份；薄荷油25-75重量份；樟腦60-100重量份；冰片60-100重量份；將上述原料制成可用于活血通絡(luò)、舒筋止痛的藥物，本發(fā)明在使用時藥少力專，易于吸收，芳香走竄，能夠疏峻經(jīng)絡(luò)氣血，起效迅速，不污染衣物。文檔編號A61K36/61GK101703576SQ20091023426公開日2010年5月12日申請日期2009年11月18日優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日發(fā)明者王勤,田利文申請人:田利文