專利名稱：聯(lián)苯酰胺四唑類化合物、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一類具有血管緊張素II ATl受體和內(nèi)皮素受體 雙重拮抗活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、簡單的[[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_甲酰 胺-ι-基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物及其合成方法作為治療心腦血管疾病的藥物。
背景技術(shù)：
心血管疾病發(fā)病率高，并發(fā)癥多而重，嚴(yán)重威脅人類健康。非肽類血管緊張素ATl 受體拮抗劑(ARB)是作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的一類新型抗高血壓藥，與血管 緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)相比，降壓作用更顯著，更有選擇性的阻斷RAS，且副作用小， 已被列為六大類抗高血壓藥物之一。腎素-血管緊張素系統(tǒng)對調(diào)節(jié)人體血壓、體液平衡和電介質(zhì)平衡方面具有重要的 作用，它激活血漿內(nèi)血管緊張素原生成無升壓活性的血管緊張素I(Ang I，十肽)。Ang I在 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II(AngII，八肽)。Ang II有收縮血 管，促進(jìn)醛固酮分泌的作用，它是高血壓的主要誘因之一，在高血壓病的生理病理中起著重 要作用。血管緊張素II受體有四種亞型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以ATI和AT2為主，ATI受 體幾乎介導(dǎo)血管緊張素II受體的所有病理生理功能。AT2受體亞型目前知道甚少，據(jù)認(rèn)為 可能與胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞增殖和分化有關(guān)。血管緊張素II受體拮抗劑作為針對RAS系 統(tǒng)抗高血壓新藥，已表現(xiàn)出親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、半衰期長、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，作 用直接，副作用小。自1994年DuPoimt/Merck公司研發(fā)的第一個(gè)非肽類血管緊張素II受 體拮抗劑氯沙坦鉀在瑞典上市以來，到目前為止相繼有纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8個(gè) 單方制劑和3個(gè)復(fù)方制劑批準(zhǔn)上市。已進(jìn)入臨床及臨床前階段的藥物有50多個(gè)，它們大多 是以氯沙坦為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造而獲得的ATl受體拮抗劑。血管緊張素II 受體拮抗劑在臨床上的作用包括抗高血壓、抗心力衰竭、抗血栓形成、保護(hù)心、腦、腎和血 管，另外還具有逆轉(zhuǎn)左心室肥大的作用。最新的研究結(jié)果表明，ARB還具有抑制腫瘤生長因 子TGF-β的作用。由于ARB降壓效果顯著，尤其是對心血管疾病的獨(dú)特療效，ARB已成為 世界衛(wèi)生組織WHO指定的降壓藥之一。內(nèi)皮素(ET，二十一肽)是目前所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管因子，其活性是血管緊 張素II的10倍。內(nèi)皮素受體包括ETA和ETB兩種亞型。內(nèi)皮素受體拮抗劑可以用于 慢性心衰、心肌缺血、心律失常、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、腎衰、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。目前， Bristol-Myer-Squibb公司開發(fā)的ETA受體拮抗劑BMS-193884，用于心衰和抗高血壓等癥 的治療，已進(jìn)入II期臨床研究。1995年，Walsh等發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)對ATl和ETA受體都有 拮抗作用的α-苯氧基苯乙?；０匪倪蝾惢衔風(fēng)-746072。隨著研究的深入，2005年 Murugesan等發(fā)現(xiàn)對接內(nèi)皮素受體拮抗劑BMS-193884和血管緊張素II受體拮抗劑依貝沙 坦的有效部位，設(shè)計(jì)合成的化合物BMS-346567的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對ATl和ETA受體均 很好的拮抗作用，對ATl和ETA的Ki值分別為0. 4士0. 2nmol · Γ1和9. 3士0. 9nmol · Γ1。 從理想的角度考慮，對兩種受體都有作用的雙重拮抗劑應(yīng)該具有更好的降壓、抗心衰等作
3用。近期的研究表明血管緊張素II濃度的上升會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮素-1的合成，增加縮血管活性； 內(nèi)皮素-1水平的上升也會(huì)促進(jìn)血管緊張素II的合成并增加縮血管活性，血管緊張素II和 內(nèi)皮素-1之間的雙向正反饋機(jī)制是血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受體雙重拮抗劑治療高血 壓的主要靶點(diǎn)。血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受體雙重拮抗劑對血管緊張素II受體和ETA 受體兼有拮抗作用，比單一的血管緊張素II或ETA受體拮抗劑療效更好，適應(yīng)范圍更廣，是 一類潛在的可用于高血壓及并發(fā)癥的藥物。因此研究開發(fā)新型的ATl受體和ETA受體雙重 拮抗劑，已經(jīng)成為國際上抗高血壓藥物研制的一個(gè)新方向。雖然至今只有BMS-248360和 BMS-346567兩個(gè)化合物進(jìn)入臨床前研究，尚無一個(gè)真正的血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受 體雙重拮抗劑藥物上市，但從理論上和臨床前研究結(jié)果中可以推測，與傳統(tǒng)的血管緊張素 受體拮抗劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑相比，血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受體雙重拮抗劑對血 管緊張素II和ETA等多種因素引發(fā)的高血壓會(huì)有顯著療效。本發(fā)明的目的是為了解決傳統(tǒng)的血管緊張素受體拮抗劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑療 效不高的問題，提供一種[[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物、合成方法及用途。本發(fā)明將目前降壓效果最好的ATl受體拮抗劑替米沙坦的結(jié)構(gòu)為模板，聯(lián)苯2'位采用酰胺四唑結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、簡單的[[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下
式中R1為嗎啉乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐 基、3，4_甲氧基芐基、β-苯乙基、α-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙 基、2，5-甲氧基-β-苯乙基、3，4_甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基、4-氟-β-苯乙 基;M為氫、鉀或鈉。
本發(fā)明化合物制備方法如下 1、合成路線
發(fā)明內(nèi)容
2、操作步驟在N，N- 二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低溫條件下加入叔丁醇鉀得到化合 物C，化合物C和氫氧化鈉在甲醇溶液中水解，由鹽酸酸化后得到羧酸化合物D，化合物D與 5-氨基四唑反應(yīng)得到酰胺四唑類化合物E，化合物E與碳酸鈉反應(yīng)得到酰胺四唑鈉鹽F，化 合物E與碳酸鉀反應(yīng)得到酰胺四唑鉀鹽G。所述的低溫的范圍優(yōu)選為10 -10°C。 本發(fā)明可以用于制備治療心腦血管疾病的各類藥物。有益效果本發(fā)明化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、簡單，原料易得，具有血管緊張素II ATl受體和內(nèi)皮 素ETA受體雙重拮抗活性，可以用于制備治療心腦血管疾病的各類藥物及其制劑。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不只限于下面的例子。實(shí)施例1中間體4' -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的制備向IOmL單口燒瓶中加入lmLN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-(嗎啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基] 甲酰胺80. 2mg(0. 245mmol)，于冰水浴條件下加入叔丁醇鉀30. Img (0. 282mmol)，升溫至室 溫，攪拌30分鐘后，降溫至0°C，加入2-羧酸甲酯-4'-溴甲基聯(lián)苯80. 2mg (0. 264mmol), 升溫至室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢后加入乙酸乙酯IOmL稀釋，飽和食鹽水洗(3X10mL)，無水 硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得到產(chǎn)物104. 3mg，為無色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率65. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 18Ηζ,3Η), 1. 74(m,2H) ,2. 36 (t, J = 7·21Ηζ，4Η)，
2.55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 84 (t, J = 7. 12Hz，2H)，3. 47 (m，2H)，3. 60(s，3H)，
3.68 (m, 4H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 93 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例2條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲 酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 120. 2mg，產(chǎn)率 59. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Hz，4H)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Hz，4H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 83 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 48 (m，2H)，3. 61(s，3H)， 5. 56 (s，2H)，7. 06 7. 91 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)。實(shí)施例3條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 123. lmg，產(chǎn)率 61. 4% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 6Η)，1. 75(m，2H)，2. 40(t, J = 7. 19Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 78(t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 85(t, J =7. 15Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，3. 61 (s，3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 10 7. 94 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例4條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 126. 2mg，產(chǎn)率 62. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 23Hz， 3H)，1. 58 (t, J = 7. 19Hz，4H)，1. 74 (m, 2H), 2. 26 (t, J = 7. 17Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 86 (t, J = 7. 22Hz,2H)，2. 95 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 91(m，10H)，8. 43(s，lH)。實(shí)施例5條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 132. 2mg，產(chǎn)率 65. 3%。1H NMR(400MHz，CDC13) δ :0. 91 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，0. 96 (t, J = 7. 23Hz,3H)，1. 58 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 20 (t, J = 7. 24Hz，2H)，3. 63(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 07 7. 89 (m, 10H) ,8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例6條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 122. lmg，產(chǎn)率 60. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 20Ηζ，3Η)，1. 25 (d, J = 7. 23Ηζ，6Η)，1. 76 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 60(s，3H)，3. 95 (m, 1H)，5. 55 (s，2H)，7. 08 7. 89 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)。實(shí)施例7條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 138. 3mg，產(chǎn)率 68. 4%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 91 (t, J = 7. 24Hz,3H) ,0. 95 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 32 (m, 2H)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz, 2H)，3. 53(m，2H)，3. 60(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 11 7. 92 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例8條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 118. 2mg，產(chǎn)率 58. 6%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 23Ηζ，3Η)，1. 39 (s, 9Η)，1. 85 (m, 2Η)，2. 58 (s, 3H)，2. 97 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 61 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09
7.94 (m, 10H) ,8. 43 (s, 1H)。實(shí)施例9條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 127. lmg，產(chǎn)率 69. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 74 (m, 2Η)，2. 55 (s，3Η) ,2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 07 7. 95 (m, 15H)，
8.45 (s，1H)。實(shí)施例10條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 131. 2mg，產(chǎn)率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 78 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 59 (s, 3H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 92 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)。實(shí)施例11條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到無色粘稠狀 物質(zhì) 129. 3mg，產(chǎn)率 63. 9% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 20Ηζ，3Η)，1. 75 (m, 2Η)，2· 56(s，3H)，2.81(t，J = 7. 17Hz，2Η)，3· 60 (s，3Η)，4· 31 (s，2Η)，5· 56(s，2H)，7. 09 7. 91(m，15H)，8. 43(s，lH)。實(shí)施例12條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 132. 2mg，產(chǎn)率 65. 1 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz, 3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 47(s，3H)，3. 69(s，3H)，4. 45 (s, 2H)，5. 55 (s，2H)，7. 12 7. 86 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例13條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 136. lmg，產(chǎn)率 67. 1 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 76 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t，J = 7. 16Hz,2H)，3. 68 (s, 3H)，3. 73 (s, 3H)，4. 41 (s, 2H)，5. 56 (s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8. 43 (s, 1H)。實(shí)施例14條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 122. lmg，產(chǎn)率 60. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 21Hz， 3H)，1. 75(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，3. 69(s，3H)，3. 77(s，3H)，4. 46 (s, 2Η)，5. 56 (s，2Η)，7. 09 7. 90 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1H)。
實(shí)施例15條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 138. 2mg，產(chǎn)率 68. 2%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 21Hz， 3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 19Hz,2H)，3. 67 (s, 3H)，3. 72 (s, 3H)，3. 80 (s, 3H)，4. 42 (s，2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 07 7. 93 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)。實(shí)施例16條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 136. 3mg，產(chǎn)率 67. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 19Hz, 3H)，1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 83 (t, J = 7. 13Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s，2H)，7. 09 7. 99 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例17條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 133. 3mg，產(chǎn)率 65. 9%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 20Hz， 3H)，1. 57 (d, J = 7. 16Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 62 (s, 3H)，5. 56 (s，2H)，4. 96 (s, 1H)，7. 08 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)。實(shí)施例18條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲 酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 131. 2mg，產(chǎn)率 64. 8%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 86 (t, J = 7. 22Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz,2H)， 3. 60 (s，3H)，3. 68 (m, 2H)，3. 76 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 05 7. 94 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)。實(shí)施例19條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲 酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 130. 2mg，產(chǎn)率 64. 5%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 73 (m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 87 (t, J = 7. 11Ηζ，2Η)， 3. 47 (m, 2H)，3. 58 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7· 10 7. 90 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例20條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲 酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 128. lmg，產(chǎn)率 63. 7%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J =
7.25Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)， 3. 48 (m, 2H)，3. 60 (s,3H)，3. 71 (s，3H)，3. 77 (s,3H)，5. 55 (s,2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，
8.43 (s，1H)。實(shí)施例21條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲 酯。得到無色粘稠狀物質(zhì) 127. 2mg，產(chǎn)率 63. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 94(t, J =
7.22Hz,3H)，1. 77 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 87 (t, J = 7. 21Hz,2H)， 3. 49 (m, 2H)，3. 61 (s，3H)，3. 73 (s,3H)，3. 79 (s,3H)，5. 56 (s,2H)，7. 10 7. 91 (m, 13H)，
8.44 (s，1H)。實(shí)施例22條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{例-(2-氟-3-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 130. 3mg，產(chǎn)率 64. 2%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 24Hz， 3H)，1. 74(m，2H)，2· 55(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2· 85 (t, J = 7. 14Ηζ，2Η)，3· 53 (m, 2Η)，3. 66 (s，3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 13 7· 85 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1Η)。實(shí)施例23條件同實(shí)施例1，制備中間體4' -{例-(4-氟-3-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯。得到 無色粘稠狀物質(zhì) 132. 2mg，產(chǎn)率 65. 7%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 22Hz， 3H)，1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 86 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 69 (s，3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 08 7. 96 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)。實(shí)施例244 ‘ -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸的制備將80.2!^(0.240讓01)4' -[(7-甲 基-N-2-(嗎啉乙基)-2_丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺-3-基)甲基]_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧 酸甲酯5mL甲醇和10%的KOH冷溶液4mL混合，加熱回流反應(yīng)2h，冷卻，過濾，減壓蒸除甲 醇，用2mol/L的冷鹽酸調(diào)節(jié)pH = 5，析出大量白色絮狀沉淀，過濾，水洗，干燥，得到白色固 體 0. 7g，產(chǎn)率 60. 5%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 18Hz，3Η)，1· 74 (m，2Η)，
2.36 (t, J = 7. 21Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2. 84 (t, J = 7. 12Hz，2H)，
3.47 (m, 2H)，3. 68 (m, 4H)，5. 56 (s, 2H)，7. 09 7. 93 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 715 (br, 1H)。實(shí)施例25條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。 得到白色固體 120. 2mg，產(chǎn)率 59. 5 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 95 (t，J = 7. 20Hz， 3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Ηζ，4Η)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Ηζ, 4Η)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，2. 83 (t, J = 7. 15Ηζ,2Η)，3. 48 (m, 2Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 06 7. 91 (m, 10Η)，8. 44 (s, 1H)，12. 718 (br, 1H)。實(shí)施例26條件同實(shí)施例24，制備中間體4 ‘ -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 123. lmg，產(chǎn)率 61. 4% 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94 (t, J = 7. 24Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 6Η)，1. 75(m，2H)，2· 40 (t, J = 7. 19Hz，4H)，2· 55(s，3H)，2· 78 (t, J = 7. 22Hz，2H)，2· 85 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 49 (m，2H)，5. 56(s，2H)，7. 10 7. 94 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br,1H)。實(shí)施例27條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 126. 3mg，產(chǎn)率 62. 5%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 58 (t， J = 7. 19Hz，4H)，1. 74(m，2H)，2· 26 (t, J = 7. 17Ηζ，4Η)，2· 55(s，3H)，2· 86 (t, J = 7. 22Ηζ, 2Η) ,2. 95(t, J = 7. 16Ηζ,2Η) ,3. 51 (m, 2Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 09 7· 91 (m, 10Η)，8. 43 (s, 1Η)， 12. 716 (br, 1Η)。實(shí)施例28條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體132. 2mg， 產(chǎn)率 65.3%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 91 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，0· 96 (t，J = 7. 23Hz， 3Η)，1. 58 (m, 2Η)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 20 (t, J = 7. 24Hz, 2H)，5. 55 (s，2H)，7. 07 7. 89 (m, 10H)，8. 45 (s, 1H)，12. 719 (br, 1H)。實(shí)施例29條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體 122. lmg，產(chǎn)率 60. 3%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 94 (t，J = 7. 20Hz，3Η)，1· 25 (d，J = 7. 23Hz，6H)，1. 76 (m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 95 (m, 1H)，5. 56(s，2H)， 7. 08 7. 89 (m, 10H)，8. 44 (s, 1H)，12. 717 (br, 1H)。實(shí)施例30條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體138. 2mg， 產(chǎn)率 68. 4%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0. 91 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，0. 95 (t，J = 7. 25Hz， 3Η)，1. 32 (m, 2Η)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，3. 53 (m, 2H)，5. 55(s，2H)，7. 11 7. 92 (m, 10H) ,8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br, 1H)。實(shí)施例31條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體118. 2mg， 產(chǎn)率 58.6%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 23Hz，3Η)，1· 39 (s，9Η)，1· 85 (m， 2H)，2. 58 (s，3H)，2. 97 (t，J = 7. 18Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)，7. 09 7. 94 (m, 10H)，8. 43 (s, 1H)， 12. 713 (br, 1H)。實(shí)施例32條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體127. 3mg， 產(chǎn)率69. 3% ZH NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，1. 74 (m，2Η)，2. 55 (s，3Η)， 2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)，7· 07 7· 95 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)，12. 726 (br, 1H)。實(shí)施例33條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲
10基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 131. lmg，產(chǎn)率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 78 (m， 2H)，2. 55 (s，3H) ,2. 80(t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 92 (m, 14H)， 8. 44 (s，1H)，12. 715 (br, 1H)。實(shí)施例34條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色固體129. lmg， 產(chǎn)率 63.9%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 96 (t，J = 7. 20Hz，3Η)，1· 75 (m，2Η)，2· 56 (s， 3Η)，2. 81 (t，J = 7. 17Hz,2H)，4. 31 (s，2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)， 12. 723 (br, 1H)。實(shí)施例35條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 132. 3mg，產(chǎn)率 65. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 74 (m， 2H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 47(s，3H)，4. 45(s，2H)，5. 56(s，2H)，7. 12 7. 86 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，12. 718 (br, 1H)。實(shí)施例36條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 136. 2mg，產(chǎn)率 67. 1%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 76 (m， 2Η)，2· 56(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3· 73 (s，3H)，4· 41 (s，2H)，5. 55(s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8. 43 (s, 1H)，12. 713 (br, 1H)。實(shí)施例37條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 122. 3mg，產(chǎn)率 60. 3%0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 21Ηζ，3Η)，1. 75 (m, 2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，3. 77(s，3H)，4. 46(s，2H)，5. 56(s，2H)，7. 09 7. 90 (m, 14Η)，8. 44 (s, 1Η)，12. 716 (br, 1Η)。實(shí)施例38條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。白色固體 138. lmg，產(chǎn)率 68. 2%。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 96 (t，J = 7. 21Hz，3Η)，1· 75 (m，2Η)， 2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 19Hz，2H)，3. 72(s，3H)，3. 80(s，3H)，4. 42(s，2H)，5. 55(s，2H)， 7. 07 7. 93 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)，12. 721 (br, 1H)。實(shí)施例39條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 136. 3mg，產(chǎn)率 67. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 94(t, J = 7. 19Hz,3H), 1. 73 (m, 2Η)，2. 56(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2· 83 (t，J = 7. 13Hz，2H)，5· 56(s，2H)，7· 09
117. 99 (m, 15H)，8. 45 (s, 1H)，12. 711 (br, 1H)。實(shí)施例40條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 133. 2mg，產(chǎn)率 65. 9%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 57 (d， J = 7. 16Hz，3H)，1. 74 (m, 2H), 2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，5. 55(s，2H)，4. 96 (s, 1H)，7. 08 7. 91 (m, 15H)，8. 43 (s, 1H)，12. 714 (br, 1H)。實(shí)施例41條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。 得到白色固體 131. lmg，產(chǎn)率 64. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 86 (t，J = 7. 22Hz，3Η)， 1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz,2H)，3. 65 (m, 2H)， 3. 76 (s，3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 05 7. 94 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)，12. 713 (br, 1H)。實(shí)施例41條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。 得到白色固體 130. 3mg，產(chǎn)率 64. 5%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 97 (t，J = 7. 23Hz，3Η)， 1. 73(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2. 87 (t, J = 7. 11Ηζ，2Η)，3. 47 (m, 2Η)， 3. 69 (s，3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 10 7· 90 (m, 14Η)，8. 45 (s, 1Η)，12. 715 (br, 1H)。實(shí)施例43條件同實(shí)施例24，制備中間體4' _{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。 得到白色固體 128. lmg，產(chǎn)率 63. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 96 (t，J = 7. 25Hz，3Η)， 1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 48 (m, 2H)， 3. 71 (s，3H)，3. 77 (s, 3H)，5. 56 (s, 2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)，12. 727 (br, 1H)。實(shí)施例44條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙 基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。 得到白色固體 127. 3mg，產(chǎn)率 63. 3%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0. 94 (t，J = 7. 22Hz，3Η)， 1. 77 (m，2H)，2· 56(s，3H)，2· 77(t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，2· 87(t, J = 7. 21Ηζ，2Η)，3· 49 (m, 2Η)， 3. 73 (s，3Η)，3. 79 (s, 3Η)，5. 55 (s, 2Η)，7· 10 7· 91 (m, 13H)，8. 44 (s, 1H)，12. 722 (br, 1H)。實(shí)施例45條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 130. 2mg，產(chǎn)率 64. 2%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 24Ηζ,3Η), 1. 74 (m, 2H)，2. 55 (s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 14Hz,2H)，3. 53 (m, 2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 13 7. 85 (m, 14H)，8. 44 (s, 1H)，12. 724 (br, 1H)。實(shí)施例46條件同實(shí)施例24，制備中間體4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲
12基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸。得到白色 固體 132. 3mg，產(chǎn)率 65. 7%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 22Ηζ,3Η), 1. 73 (m, 2H)，2. 56 (s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 86 (t, J = 7. 18Hz,2H)，3. 56 (m, 2H)，5. 56 (s, 2H)，7. 08 7. 96 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，12. 712 (br, 1H)。實(shí)施例474 ‘ -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基_4_甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1 ‘-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑的制備將 85. 4mg(0. 158mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N_2_(嗎啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-羧酸溶解到5mL的吡啶溶液中，加入35. 8mg 二 環(huán)己基碳二亞胺DCC(0. 174mmol)，室溫下反應(yīng)lh，然后加入14. 9g 5-氨基_1_Η_四氮唑 (0. 174mmol)，升溫至60°C，反應(yīng)20h。降溫，過濾掉不溶物，減壓蒸除溶劑，用DMF H2O =1 1混合溶劑重結(jié)晶，得到48.8mg淺黃色固體，產(chǎn)率40.0%，熔點(diǎn)103 105°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 18Hz,3H), 1. 74(m,2H) ,2. 36 (t, J = 7·21Ηζ，4Η)， 2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 22Ηζ，2Η)，2. 84 (t, J = 7. 12Ηζ，2Η)，3. 47 (m，2Η)，3. 68(m，4H)， 5· 55(s，2H)，7· 09 7· 93 (m，10Η)，8· 45 (s，1Η)，11. 01 (s，1Η) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 81，16. 45,20. 63,28. 79,38. 18,46. 39,49. 46,53. 45,68. 56，109. 53，123. 42，124. 67，
127.62，128. 64，128. 85，128. 89，129. 92，132. 78，133. 06，134. 79，135. 48，138. 07，138. 52，
141.55，142. 86，156. 28，164. 83，169. 86，218. 97 ；MS (ESI)，m/z :607· 3 (Μ+Η)；元素分析 (C33H39N9O3)計(jì)算值(％ ) :C,65. 22 ；H, 6. 14 ；N, 20. 74 ；實(shí)測值(％ ) =C,65. 17 ；H, 6. 14 ；N, 20.73。實(shí)施例48條件同實(shí)施例47，制備4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固體 58. 3mg，產(chǎn)率 47. 8%，熔點(diǎn) 101 103°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 20Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 30(s，3H)，2. 46 (t, J = 7. 25Hz，4H)，2. 56(s，3H)，2. 67 (t, J = 7. 22Hz，4H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 83 (t, J = 7. 15Hz，2H)，3. 48 (m，2H)，5. 56(s，2H)， 7. 06 7. 91(m，10H)，8. 44(s，lH)，11.07(s，lH) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 13. 43，16. 07， 20. 25,28. 41,38. 23,43. 17,46. 01,49. 45,52. 41,53. 08，109. 15，123. 04，124. 29，127. 24，
128.26，128. 47，128. 51，129. 54，132. 43，132. 68，134. 41，135. 14，137. 69，138. 12，141. 17，
142.48，155. 92，164. 45，169. 48，218. 59 ；MS (ESI)，m/z :620· 3 (M+H)；元素分析(C34H40N10O2) 計(jì)算值(% ) :C,65. 79 ；Η，6· 50 ；N, 22. 56 ；實(shí)測值(% ) :C，65. 73 ；H, 6. 50 ；N, 22. 54。實(shí)施例49條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 65. 4mg，產(chǎn)率 53. 6%，熔點(diǎn) 107 1080C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 94(t, J = 7. 24Hz, 3H)，1. 58 (m, 6H)，1. 75 (m，2H)，2. 40 (t, J = 7. 19Hz，4H)，2. 55(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 22Hz, 2H) ,2. 85(t, J = 7. 15Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，5. 55 (s, 2H)，7· 10 7· 94 (m, 10Η)，8. 45 (s, 1Η)， 11. 03 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 35,15. 99,20. 17,25. 54,27. 28,28. 33,38. 02, 45. 93,47. 57,53. 38，109. 07，122. 96，124. 21,127. 16，128. 18，128. 39，128. 43，129. 46，132. 32，132. 65，134. 33，135. 02，137. 61，138. 04，141. 09，142. 46，155. 82，164. 37，169. 42， 218. 51 ；MS (ESI)，m/z 605. 3 (M+H)；元素分析(C34H39N9O2)計(jì)算值(% ) =C, 67. 42 ；H, 6. 49 ； N, 20. 81 ；實(shí)測值(% ) :C,67. 44 ；H, 6. 48 ；N, 20. 79。實(shí)施例50條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 68. 4mg，產(chǎn)率 56. 1%，熔點(diǎn) 105 1070C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 23Hz, 3H)，1. 58 (t, J = 7. 19Hz，4H)，1. 74 (m, 2H), 2. 26 (t, J = 7. 17Ηζ，4Η)，2. 55(s，3H)，2. 86 (t, J = 7. 22Ηζ,2Η)，2. 95 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，3. 51 (m, 2Η)，5. 56 (s,2H)，7· 09 7· 91 (m, 10H)， 8. 43 (s, 1H), 11. 05 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 14. 07, 16. 71，20. 89，25. 75，29. 05， 38. 56,46. 65,47. 16,53. 41,109. 79，123. 68，124. 93，127. 88，128. 94，129. 11, 129. 15， 130. 18，133. 04，133. 32，135. 05，135. 74，138. 33，138. 76，141. 81，143. 12，156. 54，165. 09， 170. 12,219. 23 ；MS (ESI)，m/z 591. 3 (M+H)；元素分析(C33H37N9O2)計(jì)算值(% ) :C，66. 98 ；
H,6.30 ；N, 21. 30 ；實(shí)測值(% ) :C，67. 00 ；H,6. 29 ；N, 21. 31。實(shí)施例51條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 70. 2mg，產(chǎn)率 57. 5%，熔點(diǎn) 113 115°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 91 (t, J = 7. 23Hz, 3Η)，0. 96 (t, J = 7. 23Ηζ，3Η)，1. 58 (m, 2Η)，1. 75 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz, 2H) ,3. 20 (t, J = 7. 24Hz，2H)，5. 55(s，2H)，7. 07 7. 89 (m，10H)，8. 45 (s，1H)，11. 08 (s， 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :11. 28,13. 66,16. 35,20. 48,23. 22,28. 64,43. 35v46. 24, 109. 38，123. 27，124. 52，127. 47，128. 49，128. 72，128. 74，129. 77，132. 63，132. 91，134. 64， 135. 33，137. 92，138. 35，141. 43，142. 71,156. 13，164. 68，169. 71,218. 82 ；MS (ESI)，m/z 536. 3 (M+H)；元素分析(C30H32N8O2)計(jì)算值(% ) :C，67. 15 ；H, 6. 01 ；N, 20. 88 ；實(shí)測值(% ) C, 67. 18 ；H, 6. 01 ；N, 22. 87。實(shí)施例52條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體66. 8mg， 產(chǎn)率 54. 8 %，熔點(diǎn) 111 113 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 20Hz，3Η)，
I.25 (d, J = 7. 23Ηζ，6Η)，1. 76 (m，2Η)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 95 (m, 1H)， 5. 56(s，2H)，7· 08 7· 89 (m，10H)，8· 44 (s，1H)，11. 03 (s，1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 13，16. 77,20. 95,23. 86,29. 11,41. 63,46. 71，109. 85，123. 74，124. 99，127. 94，128. 96， 129. 17，129. 21，130. 24，133. 13，133. 38，135. 11，135. 82，138. 39，138. 82，141. 87，143. 18， 156. 61,165. 15,170. 18,219. 29 ；MS (ESI)，m/z 536. 3 (M+H)；元素分析(C30H32N8O2)計(jì)算值 (% ) :C,67. 15 ；Η，6· 01 ；N, 20. 86 ；實(shí)測值(% ) :C，67. 11 ；H, 6. 01 ；N, 20. 87實(shí)施例53條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體72. 2mg， 產(chǎn)率 59. 2 %，熔點(diǎn) 116 118 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 91 (t，J = 7. 24Hz，3Η)，0. 95 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 32 (m, 2H)，1. 59 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz, 2H), 3. 53 (m, 2H), 5. 55 (s, 2H), 7. 11 7. 92 (m，10H)，8. 45 (s，1H)，11. 05 (s，1H)； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :13· 18，13. 94，15. 82，19. 63,20. 03,28. 16,32. 23,40. 61,45. 76， 108. 92，122. 79，124. 04，126. 99，128. 01，128. 22，128. 26，129. 29，132. 15，132. 43，134. 16， 134. 85，137. 44，137. 87，140. 92，142. 23，155. 65，164. 21，169. 23,218. 34 ；MS (ESI)，m/z 550. 3 (M+H)；元素分析(C31H34N8O2)計(jì)算值(% ) :C，67. 62 ；H, 6. 22 ；N, 20. 35 ；實(shí)測值(% ) C, 67. 65 ；H, 6. 22 ；N, 20. 34。實(shí)施例54條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 70. 6mg，產(chǎn)率 57. 9%，熔點(diǎn) 114 116°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 23Hz, 3Η)，1. 39(s，9H)，1. 85 (m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 97 (t, J = 7. 18Hz，2H)，5· 56(s，2H)，7· 09
7.94 (m, 10H) ,8. 43 (s, 1H) ,11. 02 (s, 1H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 14. 15,16. 79,20. 97, 29.13,30.78,46.73,47.82，109.87，123.76，125.01，127.96，128.98，129.19，129.23， 130. 26，133. 12，133. 43，135. 13，135. 82，138. 41，138. 84，141. 89，143. 21，156. 62，165. 17， 170. 21,219. 31 ；MS (ESI)，m/z 550. 3 (M+H)；元素分析(C31H34N8O2)計(jì)算值(% ) -.C, 67. 62 ； H, 6. 22 ；N, 20. 35 ；實(shí)測值(% ) :C，67. 59 ；H, 6. 21 ；N, 20. 36。實(shí)施例55條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 67. 8mg，產(chǎn)率 55. 6%，熔點(diǎn) 109 Ill0Co 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 24Hz, 3H)，1. 74 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H) ,2. 78(t, J = 7. 16Hz,2H)，5. 55 (s, 2H)，7· 07 7· 95 (m, 15H)，
8.45 (s, 1H), 10. 98 (s, 1H) ；13C NMR (400MHz，CDCl3) δ 13. 24,15. 88,20. 06,28. 22,45. 82, 108. 96，121. 63，122. 85，124. 13，124. 46，127. 05，128. 07，128. 28，128. 32，128. 98，129. 35， 132. 21，132. 49，134. 22，134. 91，135. 64，137. 52，137. 93，140. 98，142. 29，155. 71，164. 26， 169. 29,218. 41 ；MS (ESI)，m/z 570. 2 (M+H)；元素分析(C33H3tlN8O2)計(jì)算值(% ) :C，69. 46 ； H, 5. 30 ；N, 19. 64 ；實(shí)測值(% ) :C，69. 46 ；H, 5. 30 ；N, 19. 63。實(shí)施例56條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 69. 3mg，產(chǎn)率 56. 8%，熔點(diǎn) 107 1080C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 95 (t, J = 7. 22Hz, 3H)，1. 78 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 20Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，5. 55 (s, 2H)，7. 09 7.92(m，14H)，8.44(s，lH)，11.01(s，lH) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 14. 24,16. 88,21. 06, 29. 22,46. 82,55. 96，109. 96,114. 53，121. 32，122. 49，123. 85，124. 26，125. 13，125. 75， 128. 05，129. 07，129. 28，129. 32，130. 35，133. 21，133. 49，135. 22，135. 91，138. 52，138. 93， 141. 98，143. 29，152. 64，156. 71，165. 26，170. 29,219. 41 ；MS (ESI)，m/z 664. 3 (M+H)；元素 分析(C37H37N5O5)計(jì)算值(% ) :C,66. 95 ；H, 5. 62 ；N, 10. 55 ；實(shí)測值(% ) =C, 66. 97 ；H, 5. 61 ； N,10. 54。實(shí)施例57
條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 66. 2mg，產(chǎn)率 54. 3%，熔點(diǎn) 112 114°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96 (t, J = 7. 20Hz, 3Η)，1· 75(m，2H)，2· 56 (s，3Η)，2· 81 (t，J = 7. 17Hz，2Η)，4· 31 (s，2Η)，5· 56(s，2H)，7. 09 7. 91 (m, 15H), 8. 43 (s, 1H), 11. 08 (s, 1Η) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 13. 46,16. 13,20. 28, 28. 44,44.37,46.04，109. 18，123. 07，124. 32，126. 86，127. 14，127.27，128.29，128.52， 128. 54，128. 69，129. 57，132. 43，132. 71，134. 44，135. 13，137. 72，138. 15，141. 21，141. 65， 142. 51，155. 93，164. 48，169. 51,218. 62 ；MS (ESI)，m/z :600· 3 (M+H)；元素分析(C34H32N8O3) 計(jì)算值(% ) :C,67. 98 ；Η，5· 37 ；N, 18. 65 ；實(shí)測值(% ) :C，68. 01 ；H, 5. 37 ；N, 18. 66。實(shí)施例58條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固體 65. 5mg，產(chǎn)率 53. 7 %，熔點(diǎn) 108 109 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2· 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3· 47(s，3H)，4· 45 (s， 2H)，5· 55(s，2H)，7· 12 7. 86 (m, 14H)，8· 45 (s, 1H)，11. 02 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 52，17. 16，21. 34，29. 54，35. 71，47. 13，55. 34，110. 24，114. 35，120. 92，124. 13， 125. 38，127. 35，127. 81，128. 03，128. 33，129. 35，129. 56，129. 62，130. 63，133. 49，133. 77，
135.51，136. 19，138. 78，139. 21，142. 26，143. 57，156. 41，156. 99，165.54，170.57,219.68 ； MS (ESI)，m/z 614. 3 (M+H)；元素分析(C35H34N8O3)計(jì)算值(% ) :C，68. 39 ；H, 5. 58 ；N, 18. 23 ； 實(shí)測值(% ) :C,68. 44 ；H, 5. 58 ；N，18. 22。實(shí)施例59條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固體 69. 4mg，產(chǎn)率 56. 9 %，熔點(diǎn) 106 107 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 22Hz，3H)，1. 76(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 79(t，J = 7. 16Hz，2H)，3. 73 (s，3H)，4. 41 (s， 2H), 5. 56(s，2H)，7. 08 7. 92 (m, 14H)，8· 43 (s, 1H)，11. 07 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 46，17. 13，21. 28，29. 44，43. 74，47. 04，54. 86，109. 68，110. 18，112. 64，119. 51， 124. 07，125. 32，128. 27，129. 29，129. 52，129. 54，129. 78，130. 57，133. 43，133. 71，135. 44，
136.13，138. 72，139. 15，142. 21，142. 82，143. 51，156. 93，160. 42，165. 48，170. 51，219. 62 ； MS (ESI)，m/z 614. 3 (M+H)；元素分析(C35H34N8O3)計(jì)算值(% ) :C，68. 39 ；H, 5. 58 ；N, 18. 23 ； 實(shí)測值(% ) :C,68. 34 ；H, 5. 58 ；N, 18. 22。實(shí)施例60條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固體 65. 4mg，產(chǎn)率 53. 6 %，熔點(diǎn) 103 105 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 21Hz，3H)，1. 75(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，3. 77(s，3H)，4. 46(s，2H)， 5. 55(s，2H)，7· 09 7· 90 (m，14H)，8· 44 (s，1H)，11. 03 (s，1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 14，15. 78，19. 96,28. 12,44. 38,45. 72,55. 86，108. 86,114. 32，122. 75，124. 03，126. 95， 127. 97，128. 18，128. 22，129. 25，132. 11，132. 39，134. 12，134. 81，137. 42，137. 83，140. 88，142. 19，155. 61，158. 62，164. 16，169. 19，218. 31 ；MS (ESI)，m/z 614. 3(M+H)；元素分析 (C35H34N8O3)計(jì)算值(％ ) :C,68. 39 ；H, 5. 58 ；N，18. 23 ；實(shí)測值(％ ) :C,68. 43 ；H, 5. 58 ；N, 18.22。實(shí)施例61條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。白色固 體 63. 2mg，產(chǎn)率 51. 8%，熔點(diǎn) 101 1030C0 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :0· 96(t, J = 7. 21Hz, 3H)，1. 75(m，2H)，2· 55(s，3H)，2· 79 (t, J = 7. 19Hz，2H)，3· 72(s，3H)，3· 80(s，3H)，4· 42 (s, 2H)，5· 55(s，2H)，7· 07 7. 93 (m, 13H)，8· 43 (s, 1H)，11. 06 (s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 32，16. 94,21. 12,29. 28,43. 95,46. 88,55. 83,56. 17, 110. 02, 112. 64, 115. 43， 120. 58，123. 91,125. 16，128. 11，129. 13，129. 34，129. 38，130. 41，133. 27，133. 55，134. 69， 135. 28，135. 97，138. 56，138. 99，142.04，143.35，147.63， 149. 57，156.77，165.32， 170. 35,219. 46 ；MS (ESI)，m/z =644. 3 (M+H)；元素分析(C36H36N8O4)計(jì)算值(% ) :C，67. 07 ；
H,5. 63 ；N, 17. 38 ；實(shí)測值(% ) :C，67. 05 ；H, 5. 63 ；N, 17. 39。實(shí)施例62條件同實(shí)施例47，制備4' -{例-(日-苯乙基)-[(2_11-丙基-4-甲基-1!1-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體72. 3mg， 產(chǎn)率 59. 3 %，熔點(diǎn) 107 108 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 19Hz，3Η)，
I.73 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 83 (t, J = 7. 13Hz,2H)，5. 56 (s, 2H)， 7. 09 7. 99 (m, 15H) ,8. 45 (s, 1H)，11. 09 (s, 1H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ :13. 51，16. 15， 20. 33,28. 49,35. 61,41. 57,46. 09，109. 23，123. 12，124. 37，126. 17，127. 32，127. 87， 128. 34，128. 55，128. 59，128. 83，129. 62，132. 48，132. 76，134. 49，135. 18，137. 77，138. 21， 139. 43，141. 25，142. 56，155. 98，164. 53，169. 56,218. 67 ；MS (ESI)，m/z 598. 3 (M+H)；元素 分析(C35H34N8O2)計(jì)算值(% ) :C,70. 21 ；H, 5. 72 ；N, 18. 72 ；實(shí)測值(% ) =C, 70. 17 ；H, 5. 73 ； N,18.71。實(shí)施例63條件同實(shí)施例47，制備4' -{⑴-…-苯乙基^口-！！-丙基-^甲基-化-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體70. Omg， 產(chǎn)率 57. 4 %，熔點(diǎn) 105 107 °C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :0· 95 (t，J = 7. 20Hz，3Η)， 1. 57 (d, J = 7. 16Ηζ，3Η)，1. 74(m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ，2Η)，5. 56(s，2H)， 4. 96 (s, 1Η) ,7. 08 7· 91 (m，15Η)，8· 43 (s，1Η)，11. 02 (s，1Η) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 42，17. 06,21. 24,22. 17,29. 45,47. 03,50. 34，110. 14，124. 03，125. 28，126. 52，127. 16， 128. 23，128. 67，129. 25，129. 46，129. 53，130. 53，133. 39，133. 67，135. 42，136. 09，138. 68， 139. 11，142. 16，143. 47，156. 89，165. 44，170. 47,219. 58 ；MS (ESI)，m/z 598. 3 (M+H)；元素 分析(C35H34N8O2)計(jì)算值(% ) :C,70. 21 ；H, 5. 72 ；N, 18. 72 ；實(shí)測值(% ) =C, 70. 27 ；H, 5. 72 ； N,18.71。實(shí)施例64條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得
17到白色固體 70. 8mg，產(chǎn)率 58. 0%，熔點(diǎn) 101 103°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 86 (t, J = 7. 22Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，2. 81 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 88 (t, J = 7. 15Hz, 2H)，3· 65(m，2H)，3· 76(s，3H)，5· 55(s，2H)，7· 05 7· 94(m，14Η)，8· 44(s，1Η)，11. 04(s, 1H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 14. 08,16. 72,20. 93,29. 06,36. 28,41. 13,46. 66,53. 63, 109. 82，111. 41，111. 96，120. 38，123. 69，124. 94，127. 89，128.91，129.12，129.16，129.84， 130. 19，133. 05，133. 33，135. 06，135. 75，138. 34，138. 77，140. 53，141. 82，143. 13，156. 55， 160. 49,165. 11,170. 13,219. 24 ；MS (ESI)，m/z 628. 3(M+H)；元素分析(C36H36N8O3)計(jì)算值 (% ) :C, 68. 77 ；H, 5. 77 ；N, 17. 82 ；實(shí)測值(% ) :C，68. 81 ；H, 5. 77 ；N, 17. 83。實(shí)施例65條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固體 67. 3mg，產(chǎn)率 55. 2%，熔點(diǎn) 98 100°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 97 (t, J = 7. 23Hz，3H)，1. 73 (m，2H)，2. 56(s，3H)，2. 78 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 87 (t, J = 7. llHz，2H)， 3. 47(m，2H)，3. 69(s，3H)，5. 56(s，2H)，7. 10 7. 90 (m, 14H)，8. 45 (s, 1H)，11. 06 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ :13· 56，16. 23,20. 38,28. 54,35. 24,41. 51,46. 14,55. 68，109. 28， 114. 85，123. 17，124. 42，127. 37，128. 39，128. 62，128. 64，129. 67，131. 42，132. 53，132. 81， 134. 54，135. 23，137. 82，138. 25，141. 31，142. 61，156. 03，157. 93，164. 58，169. 61,218. 72 ； MS (ESI)，m/z 628. 3 (M+H)；元素分析(C36H36N8O3)計(jì)算值(% ) :C，68. 77 ；H, 5. 77 ；N, 17. 82 ； 實(shí)測值(% ) :C,68. 82 ；H, 5. 77 ；N，17. 81。實(shí)施例66條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固體 68. 7mg，產(chǎn)率 56. 3%，熔點(diǎn) 95 96°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 0. 96 (t, J = 7. 25Hz,3H)，1. 75 (m, 2H)，2. 55 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 85 (t, J = 7. 18Hz,2H)， 3. 48 (m, 2H)，3. 71 (s，3H)，3. 77 (s,3H)，5. 55 (s,2H)，7. 07 7. 87 (m, 13H)，8. 43 (s, 1H)， 11. 03 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 13. 08,15. 72,19. 93,26. 52,28. 06,42. 51,45. 66,
55.62,56. 24，108. 8,112. 53，121. 36，122. 11,122. 69，123. 94，126. 89，127. 91，128. 12，
128.16，129. 19，132. 05，132. 33，134. 06，134. 75，137. 34，137. 77，140. 82，142. 13，149. 13， 149. 76，155. 55，164. 13，169. 13，218. 24 ；MS (ESI)，m/z 658. 3 (M+H)；元素分析(C37H38N8O4) 計(jì)算值(% ) :C,67. 46 ；H, 5. 81 ；N, 17. 01 ；實(shí)測值(% ) =C, 67. 45 ；H, 5. 81 ；N，17. 02。實(shí)施例67條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色 固體66. Omg，產(chǎn)率 54. 1%，熔點(diǎn) 96 97°C。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ :0. 94(t，J = 7. 22Hz， 3Η)，1. 77 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3H)，2. 77 (t, J = 7. 16Hz,2H)，2. 87 (t, J = 7. 21Hz,2H)，3. 49 (m, 2H)，3. 73 (s，3H)，3. 79 (s, 3H)，5. 56 (s,2H)，7. 10 7. 91 (m, 13H)，8. 44 (s, 1H)，11. 01 (s, 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 13. 35,15. 99,20. 17,28. 33,36. 32,41. 56,45. 93,55. 71,
56.35，109. 07,112. 16，112. 78,115. 34，122. 96，124. 21，127. 16，128. 18，128. 39，128. 43，
129.46，132. 32，132. 61，132. 96，134. 33，135. 02，137. 61，138. 04，141. 09，142. 43，147. 62，149. 51，155. 82，164. 37，169. 42，218. 51 ；MS (ESI)，m/z 658. 3(M+H)；元素分析(C37H38N8O4) 計(jì)算值(% ) :C,67. 46 ；H, 5. 81 ；N, 17. 01 ；實(shí)測值(% ) :C，67. 50 ；H, 5. 81 ；N, 17. 00。實(shí)施例68條件同實(shí)施例47，制備4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到 白色固體 69. 3mg，產(chǎn)率 56. 8%，熔點(diǎn) 104 106°C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0. 95 (t, J = 7. 24Hz，3H)，1. 74(m，2H)，2. 55(s，3H)，2. 79 (t, J = 7. 16Hz，2H)，2. 85 (t, J = 7. 14Hz，2H)，
3.53(m，2H)，5· 55(s，2H)，7· 13 7· 85 (m, 14H)，8· 44 (s, 1Η)，11. 04 (s，1H) ； 13CNMR(400MHz, CDCl3) δ :14. 15，16. 74,20. 92,24. 62,29. 08,41. 06,46. 68，109. 82, 115. 67，123. 71， 124. 13，124. 96，127. 91，128. 93，129. 14，129. 18，130. 21，133. 07，133. 35，135. 08，135. 77， 138. 36，138. 79，141. 84，143. 15，156. 57，160. 38，165. 12，170. 15,219. 26 ；MS(ESI)，m/z 616. 3(M+H)；元素分析(C35H33FN8O2)計(jì)算值(% ) =C, 68. 17 ；H, 5. 39 ；N, 18. 17 ；實(shí)測值(% ) C, 68. 14 ；H, 5. 39 ；N, 18. 18。實(shí)施例69條件同實(shí)施例47，制備4' -{[M(4_氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑。得到白色固體 70. 6mg，產(chǎn)率 57. 9%，熔點(diǎn) 106 108°C。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ J1H NMR(400MHz,CDCl3) δ :0. 96 (t, J = 7. 22Ηζ,3Η)，1. 73 (m, 2Η)，2. 56 (s, 3Η)，2. 78 (t, J = 7. 16Ηζ,2Η)，2. 86 (t, J = 7· 18Ηζ，2Η)，3· 56(m，2H)，5· 56(s，2H)，7· 08 7. 96 (m，14Η)，8. 45 (s，1Η)，11. 02 (s， 1H) ； 13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 14. 53,17. 17,21. 35,29. 51,35. 39,41. 31,47. 11,110. 25, 115. 83，124. 14，125. 39，128. 34，129. 36，129. 57，129. 61，130. 64，133. 52，133. 78，135. 02， 135. 51，136. 25，138. 79，139. 22，142.27，143.58，157.01,160. 12，165. 55，170. 58， 219. 69 ；MS (ESI)，m/z 616. 3(M+H)；元素分析(C35H33FN8O2)計(jì)算值(% ) :C，68. 17 ；H, 5. 39 ； N, 18. 17 ；實(shí)測值(% ) :C,68. 14 ；H, 5. 39 ；N, 18. 16。實(shí)施例704 ‘ -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)_6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1 ‘-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽的制備將 48. 8mg(0. 080mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N_2_(嗎啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑溶解到2mL水中，加入無水碳酸鈉
4.2mg(0.040mmol)，攪拌反應(yīng)4h，凍干，得到4' _{[N_(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽 47. 3mg白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例71條件同實(shí)施例70，制備4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例72條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例73條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例74條件同實(shí)施例70，制備4' _{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例75條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例76條件同實(shí)施例70，制備4' _{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例77條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例78條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例79條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例80條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例81條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例82條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例83條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例84條件同實(shí)施例70，制備4 ‘ -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例85條件同實(shí)施例70，制備4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例86條件同實(shí)施例70，制備4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例87條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例88條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例89條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例90條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例91條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例92
條件同實(shí)施例70，制備4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鈉鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例934 ‘ -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)_6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1 ‘-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽的制備將 48. 8mg(0. 080mmol)4 ‘ -[(7-甲基-N-2-(嗎啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰 胺-3-基)甲基]_[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑溶解到2mL水中，加入無水碳酸鉀 5. 5mg(0.040mmol)，攪拌反應(yīng)4h，凍干，得到4' _{[N_(嗎啉乙基)-[(2_n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽 47. 6mg白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例94條件同實(shí)施例93，制備4' -{例-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_11-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例95條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例96條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(卩比咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例97條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例98條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例99條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例100條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。
22
實(shí)施例101條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例102條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例103條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體， 產(chǎn)率97%。實(shí)施例104條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例105條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例106條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯 并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例107條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例108條件同實(shí)施例93，制備4' -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例109條件同實(shí)施例93，制備4' -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并 咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固 體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例110條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}_[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例111條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例112條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例113條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例114條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。實(shí)施例115條件同實(shí)施例93，制備4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲 基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑鉀鹽。 得到白色固體，產(chǎn)率97%。血管緊張素II ATl受體拮抗活性測定[125I]-Sarl, IIe8-血管緊張素II結(jié)合實(shí)驗(yàn)96孔培養(yǎng)板(C0STAR, U. S. A)中依次加入下列試劑:AT1 Receptor 150 μ L/孔 (用實(shí)驗(yàn)緩沖液 20mM Tris-HCl,5mM MgCl2, ImM EDTA，0. 1 % 牛血清蛋白，pH 7. 4 稀釋 至2.01^/孔，緩沖液在371預(yù)溫)，101^ 0. DMS0，測試管中加入不同濃度(0. Img/ mL，0. 01mg/mL,0. 001mg/mL,0. 0001mg/mL)的受試藥物10 μ L，總結(jié)合管中加入去離子水 10μ L，非特異性結(jié)合管中加入lmg/mL Angiotensin II標(biāo)準(zhǔn)品10 μ L(55 μ M/孔)，37°C孵 育 30min 后，各孔中加入[125I]-Sari, Ile8-Angiotensin II 10 μ L(50 μ Ci/mL，用時(shí)稀釋 4倍，0. 27 μ M/孔)，37°C孵育2h，結(jié)合和游離的放射性配基同時(shí)通過細(xì)胞收集器和與其相 連的玻璃纖維濾紙(濾紙事先用0. 3%聚乙烯亞胺潤濕lh)，4°C預(yù)冷的洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl，500mM NaCl，pH7. 4)沖洗濾紙10次，每次每孔200 μ L，抽干濾紙，將膜取下，置放 免管中ΗΗ6003 Υ計(jì)數(shù)器測定CPM數(shù)。計(jì)算抑制百分率，求出各個(gè)化合物的IC50。內(nèi)皮素ETA受體拮抗活性測定[125I]-Tyrl3-內(nèi)皮素_1結(jié)合實(shí)驗(yàn)96 孔培養(yǎng)板(C0STAR, U. S. A)中依次加入下列試劑Clone ETAReceptorl50 μ L/ 孔(用實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM HEPES,5mM MgCl2, ImM CaCl2,0. 2 %牛血清蛋白，pH 7. 4稀釋 至8. 6 μ g/孔，緩沖液在37°C預(yù)溫)，10 μ L 0.1% DMS0,測試管中加入不同濃度(0. Img/ mL，0. 01mg/mL,0. 001mg/mL,0. 0001mg/mL)的受試藥物10 μ L，總結(jié)合管中加入去離子水10 μ L，非特異性結(jié)合管中加入2mg/mL ET-I標(biāo)準(zhǔn)品10 μ L(42 μ M/孔)，37°C孵育30min后， 各孔中加入[125I]-Tyrl3-ET-110 μ L(79. 2 μ Ci/mL，用時(shí)稀釋 4 倍，0. 5 μ M/ 孔)，37°C孵 育2h，結(jié)合和游離的放射性配基同時(shí)通過細(xì)胞收集器和與其相連的玻璃纖維濾紙(濾紙事 先用0. 33%聚乙烯亞胺潤濕lh)，4°C預(yù)冷的洗滌緩沖液(50mMHEPES，500mM NaCl,0. 1% 牛血清蛋白PH 7.4)沖洗濾紙10次，每次每孔200 μ L，抽干濾紙，將膜取下，置放免管中 ΗΗ6003 γ計(jì)數(shù)器測定CPM數(shù)。計(jì)算抑制百分率，求出各個(gè)化合物的IC50。4 ‘ -{[N-(嗎啉乙基)-[(2_η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 44. 5nmol/L，ETA受體 IC50 = 165. lnmol/L。4 ‘ -{[N_(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 53. 5nmol/L, ETA 受體 IC50 = 9. 1 X 103nmol/L。4' -{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 67. 5nmol/L，ETA受體 IC50 = 7. 6X 104nmol/L。4' -{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 69.4nmol/L，ETA受體 IC50 = 7. lX103nmol/L。4' -{[N_(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 363. 2nmol/L, ETA受體IC50 = 4. 8X105nmol/L。4' -{[N_(異丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 161. lnmol/L, ETA受體IC50 =
2.2X1010nmol/L。4' -{[N_(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 438. 5nmol/L, ETA受體IC50 =
3.3X107nmol/L。4' -{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 390. 3nmol/L, ETA受體IC50 = 1. 7X105nmol/L。4' -{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2_酰胺四唑ATl受體IC50 = 73. 7nmol/L, ETA受體IC50 = 1. 4X104nmol/L。4' -{[N_(2-甲氧基苯基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 347.4nmol/L，ETA受 體 IC50 = 8. 4X 106nmol/L。4' -{[N-(芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰胺-1-基] 甲基}-[1，Γ -聯(lián)苯基]-2_酰胺四唑ATl受體IC50 = 82. Onmol/L, ETA受體IC50 = 9.8nmol/L。
4' -{[N_(2-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 73. 7nmol/L，ETA受體 IC50 = 7. 2X 103nmol/L。4' -{[N_(3-甲氧基芐基)-[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 53.9nmol/L，ETA受體 IC50 = 625. 3nmol/L04' -{[N_(4-甲氧基芐基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 49.8nmol/L，ETA受體 IC50 = 1. lX105nmol/L。4' -{[N_(3，4-甲氧基芐基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 32.9nmol/L，ETA受 體 IC50 = 1. 0X 104nmol/L。4 ‘ -{[Ν_(β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 3.9nmol/L，ETA受體 IC50 = 125. 5nmol/L。4 ‘ -{[Ν_(α-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲酰 胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 26. lnmol/L，ETA受體 IC50 = 7. 0X 103nmol/L。4' -{[N_(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 36.9nmol/L，ETA 受體 IC50 = 7. OX 106nmol/L。4' -{[N_(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基] 甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 87.8nmol/L，ETA 受體 IC50 = 1. 3X 104nmol/L。4 ‘ -{[N_(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 30. 7nmol/L, ETA 受體 IC50 = 5. 5X 108nmol/L。4 ‘ -{[N_(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪 唑)-6_基]甲酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 93. Onmol/L, ETA 受體 IC50 = 8. 4X 106nmol/L。4' -{[N_(2-氟-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 90. lnmol/L，ETA受 體 IC50 = 1. lX104nmol/L。4' -{[N_(4-氟-β-苯乙基)-[(2_n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6_基]甲 酰胺-1-基]甲基}-[1，1'-聯(lián)苯基]-2-酰胺四唑ATl受體IC50 = 140. 2nmol/L，ETA受 體 IC50 = 2. 8X 104nmol/L。本發(fā)明化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、簡單的[(2-n-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰 胺-1-基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物是一類具有血管緊張素II ATl受體和內(nèi)皮素ETA 受體雙重拮抗活性的化合物，本發(fā)明為深入研究和開發(fā)新的治療心腦血管疾病的藥物打下良好基礎(chǔ)。
權(quán)利要求
[[(2 n 丙基 4 甲基 1H 苯并咪唑) 6 基]甲酰胺 1 基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式如下式中R1＝嗎啉乙基、(4 甲基哌嗪 1 基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、2 甲氧基苯基、芐基、2 甲氧基芐基、3 甲氧基芐基、4 甲氧基芐基、3，4 甲氧基芐基、β 苯乙基，α 苯乙基、3 甲氧基 β 苯乙基、4 甲氧基 β 苯乙基、2，5 甲氧基 β 苯乙基、3，4 甲氧基 β 苯乙基、2 氟 β 苯乙基、4 氟 β 苯乙基；M為氫、鉀或鈉。F2009102379134C00011.tif
2.按權(quán)利要求1所述的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物的合成方法，其特征在于合成路線 操作步驟在N，N- 二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低溫條件下加入叔丁醇鉀得到化合物C，化 合物C和氫氧化鈉在甲醇溶液中水解，由鹽酸酸化后得到羧酸化合物D，化合物D與5-氨 基四唑反應(yīng)得到酰胺四唑類化合物Ε，化合物E與碳酸鈉反應(yīng)得到酰胺四唑鈉鹽F，化合物 E與碳酸鉀反應(yīng)得到酰胺四唑鉀鹽G。
3.按權(quán)利要求1所述的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物的合成方法，其特征在于低溫的范圍為10 -10°c。
4.按權(quán)利要求1中的[[(2-η-丙基-4-甲基-IH-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺基] 甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物的用途，其特征在于用于制備治療心腦血管疾病的各類藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物、合成方法及用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式為式中R1為[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基聯(lián)苯酰胺四唑類化合物；M為氫、鉀或鈉。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，它們具有很好的血管緊張素II受體和內(nèi)皮素受體雙重拮抗活性，可以用于制備治療心腦血管疾病的藥物。
文檔編號A61K31/5377GK101921265SQ20091023791
公開日2010年12月22日 申請日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者何星, 周智明, 章軍, 薛為哲 申請人:北京理工大學(xué)