專利名稱：一種多西他賽注射劑的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多西他賽制劑的生產(chǎn)工藝，屬醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域中的注射劑的工 藝制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
多西他賽為一種抗腫瘤藥物，主要治療乳腺癌等腫瘤疾病。市場(chǎng)上的制劑品種主 要是靜脈滴注的注射產(chǎn)品，其代表產(chǎn)品為原研公司安萬特的“泰索帝”。該產(chǎn)品有兩種規(guī)格， 20mg和80mg，分別為20mg和80mg的多西他賽原料藥溶解在0. 5ml和2. Oml的吐溫80溶 液中，另外，該吐溫80溶液中還含有小于2 %的無水乙醇及微量的一些其他物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié) 劑等。正因?yàn)樵撝苿┲饕酝聹?0為主，所以也同時(shí)具有吐溫80的粘性高的特點(diǎn)，一般可 達(dá)350 550mm2/s。然而在制劑過程中，如此高的粘度在生產(chǎn)過程中存在一系列的難題，主 要體現(xiàn)在溶解、除菌及除熱原上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)生產(chǎn)過程中存在的以上難題，對(duì)生產(chǎn)過程中的溶解和過濾過程進(jìn)行優(yōu) 化。主要的技術(shù)方案為，將多西他賽原料藥和吐溫80溶劑通過勻漿等方式混合成均勻的混 懸液，混懸液中的粒徑控制以能通過80目篩為宜，然后再用超聲法將混懸液溶解成透明的 均勻溶液。用檸檬酸的乙醇溶液將吐溫80溶液的pH調(diào)制標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的4.3 5.5之間。再 加入0.01% 0.1% (質(zhì)量數(shù))的活性炭去除熱原，通過多級(jí)微孔過濾以去除活性炭，再用 0. 22微米的微孔濾膜過濾除菌，然后在無菌條件下灌裝。混懸液中的粒徑應(yīng)控制在一個(gè)合適的范圍內(nèi)，以80目到200目為宜，粒徑過小，則 制成混懸液時(shí)能耗過大，用時(shí)過長(zhǎng)，也會(huì)造成有關(guān)物質(zhì)升高。本發(fā)明所述的方法能有效地保證多西他賽的含量并有效減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，且 條件溫和，工藝簡(jiǎn)單。
具體實(shí)施例方式實(shí)施方案1(1)取多西他賽原料40. Og,吐溫80溶劑540g加入到勻漿機(jī)內(nèi)，開啟勻漿機(jī)，勻漿 至全部通過80目篩為至。用540g吐溫80溶劑分幾次洗滌勻漿機(jī)。(2)合并洗滌液及勻漿液，將其倒入超聲波可穿透的容器中，如玻璃燒杯中，超聲 直至呈透明均一狀的溶液形態(tài)。(3)加入1. 2g的活性炭，40°C下攪拌30分鐘去除熱原。(4)在0. 3Mpa的壓力下，藥液依次通過1. 0微米、0. 45微米、0. 22微米的微孔過濾
直ο(5)0. 22微米微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下灌裝。使用本方法制得的制劑外觀為淡黃色澄明粘稠液體，pH在4. 3-5. 5之間，符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局試行標(biāo)準(zhǔn)YBH10802005的要求。實(shí)施方案2(1)取多西他賽原料40. Og,吐溫80溶劑280g加入到勻漿機(jī)內(nèi)，開啟勻漿機(jī)，勻漿 至全部通過200目篩為至。用800g吐溫80溶劑分幾次洗滌勻漿機(jī)。(2)合并洗滌液及勻漿液，將其倒入超聲波可穿透的容器中，如玻璃燒杯中，超聲 直至呈透明均一狀的溶液形態(tài)。(3)加入0. 12g的活性炭，40°C下攪拌60分鐘去除熱原。(4)在0. IMpa的壓力下，藥液依次通過1.0微米、0.22微米、0.22微米的微孔過濾
直ο(5)0. 22微米微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下灌裝。使用本方法制得的制劑外觀為淡黃色澄明粘稠液體，pH在4. 3-5. 5之間，符合國(guó) 家食品藥品監(jiān)督管理局試行標(biāo)準(zhǔn)YBH10802005的要求。實(shí)施方案3(1)取多西他賽原料40. Og,吐溫80溶劑800g加入到勻漿機(jī)內(nèi)，開啟勻漿機(jī)，勻漿 至全部通過200目篩為至。用280g吐溫80溶劑分幾次洗滌勻漿機(jī)。其余步驟及實(shí)施效果同實(shí)施方案2.實(shí)施例中的勻漿和過濾裝置也可以是其它達(dá)到相同目的的設(shè)備及裝置。當(dāng)然，也 可以不在本發(fā)明要求的相關(guān)參數(shù)下實(shí)施本發(fā)明，但會(huì)造成收率減少和有關(guān)物質(zhì)增加。
權(quán)利要求
1.一科多西他賽注射劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于包括(1)取多西他賽原料和吐溫80溶劑，按重量比1 7 20的比例，加入到可使二者形 成均勻混懸液的設(shè)備中，制成的混懸液中的粒徑為80 200目，按多西他賽注射液的處方 量加入其余的吐溫80洗滌制造混懸液的設(shè)備；(2)合并洗滌液及混懸液，直接超聲或放入超聲波可穿透的容器中超聲，超聲溶解至呈 透明均一的溶液；(3)加入0.01% 0.1%(質(zhì)量數(shù))的活性炭，40°C以下攪拌一定時(shí)間以去除熱原；(4)在0.1 0. 3MPa的壓力下，藥液依次通過多級(jí)過濾裝置以去除活性炭；(5)0.22微米微孔濾膜過濾除菌，無菌條件下灌裝。
2.如權(quán)利要求1所述的多西他賽注射劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述的多級(jí)過濾裝 置為1. 0微米，0. 45微米，0. 22微米微孔濾器依次串聯(lián)或組合串聯(lián)的過濾裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及多西他賽注射劑的一種生產(chǎn)工藝，特別是涉及一種市場(chǎng)上常見的，以吐溫80為主要溶劑的粘稠性注射劑的制備工藝。工藝的主要過程為將多西他賽原料藥通過勻漿、超聲溶解于吐溫80中，用檸檬酸的乙醇溶液將吐溫80溶液的pH調(diào)至4.3～5.5之間，再加入一定量的活性炭去除熱原，通過多級(jí)微孔過濾以除去活性炭，再經(jīng)微孔過濾除菌后在無菌操作條件下灌裝。使用本方法制得的制劑符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局試行標(biāo)準(zhǔn)YBH10802005的要求。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102078295SQ20091023853
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者徐寶玲, 柳廣尊, 毛旭, 耿秀欣, 馬德君 申請(qǐng)人:北京東方協(xié)和醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司