專利名稱：抗腫瘤可注射水凝膠及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉬(II)類抗腫瘤藥 物、α-環(huán)糊精和水組成的抗腫瘤可注射水凝膠及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
水凝膠是親水性聚合物形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在水中能夠吸收大量的水分后溶脹，但 由于親水性聚合物鏈間的物理或化學(xué)交聯(lián)作用，它不會(huì)溶解于水中，而是保持其原有結(jié)構(gòu)。 水凝膠具有良好的生物相容性和水滲透性，與活體組織性質(zhì)相近，類似于細(xì)胞外基質(zhì)部分。 通過改變得到水凝膠的親水性聚合物的種類或調(diào)節(jié)水凝膠的組成，可以得到具有不同機(jī)械 強(qiáng)度和不同功能的生物相容性水凝膠，使其在生物醫(yī)藥和組織工程等方面都有廣泛應(yīng)用， 如可作為組織填充劑、藥物緩釋劑、酶或蛋白質(zhì)的包埋、接觸眼鏡、人工血漿、人造皮膚、組 織工程支架材料等(1 :Qiu, Y. ；Park, K. Adv Drug Del Rev, Vol. 53，321-339 (2001) ；2 顧 雪蓉，朱育平.凝膠化學(xué)，北京化學(xué)工業(yè)出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝膠的研究尤 為引人注目，這類水凝膠具有剪切變稀的性質(zhì)，可通過注射在體內(nèi)原位形成，避免外科手術(shù) 過程中的高度創(chuàng)傷，減少病人痛苦，簡(jiǎn)化治療過程?？勺⑸渌z作為藥物或生物分子的可 控釋放材料時(shí)，能夠增加患處的藥物濃度并定點(diǎn)釋放；作為組織修復(fù)材料時(shí)，具有修復(fù)復(fù)雜 形狀的組織的形狀自適應(yīng)性。可以說，可注射水凝膠是未來生物醫(yī)用材料發(fā)展的重要方向 之一。可注射水凝膠含有大量水，易于負(fù)載親水性藥物，對(duì)于疏水性藥物的負(fù)載一般需 要通過化學(xué)反應(yīng)使其連接在聚合物上。順式鉬(II)類抗腫瘤藥物是一類作用于腫瘤細(xì)胞 復(fù)制過程的廣譜抗腫瘤藥物，其中順鉬、卡鉬、奧沙利鉬等都已被證實(shí)對(duì)腫瘤具有較強(qiáng)的抑 制作用。順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的疏水性決定其一般通過疏水作用或基于鉬的配位絡(luò) 合作用負(fù)載于藥物運(yùn)輸體系中，將其負(fù)載于可注射水凝膠中給藥可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤患處定點(diǎn) 緩釋藥物，使腫瘤局部達(dá)到有效藥物濃度或治療劑量，而將藥物對(duì)身體其他部位的毒性降 至最小化。具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的聚丙烯酸鏈段含有 可以與順式鉬(II)類抗腫瘤藥物進(jìn)行配位絡(luò)合反應(yīng)的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根與 順式鉬(II)類抗腫瘤藥物中的鉬通過配位絡(luò)合作用結(jié)合，而在人體鹽濃度(ο. 16M NaCl) 溶液中，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物則可從聚丙烯酸鏈段上釋放出來(Mshiyama，N.等 Langmuir,Vol.15，377-383(1999))。α -環(huán)糊精是6個(gè)吡喃葡萄糖單元以α -1，4鍵合的環(huán)狀分子，具有桶狀空腔結(jié) 構(gòu)，它的空腔直徑為4. 7-5. 3 Α，高為7. 9士0.1 Α，外圓周直徑為14. 6士0.4 Α。α -環(huán)糊精 的室溫下水中溶解度為14. 5g/mL，但它的桶狀空腔內(nèi)部具有疏水性，可以與尺寸和性質(zhì)匹 配的小分子或高分子形成包合物(童林薈.環(huán)糊精化學(xué)-基礎(chǔ)與應(yīng)用，北京科學(xué)出版社 (2001)，1)，比如，α -環(huán)糊精可穿入聚乙二醇分子鏈得到分子項(xiàng)圈類的超分子結(jié)構(gòu)。聚乙二 醇分子鏈的相鄰2個(gè)重復(fù)單元可與1個(gè)α -環(huán)糊精發(fā)生包合(Harada，A. ；Li, J. ；Kamachi,M. Nature, Vol. 356，325-327 (1992))，當(dāng)包合程度較大時(shí)，穿在聚乙二醇分子鏈上的α-環(huán) 糊精整齊排列成管狀，臨近的管狀結(jié)構(gòu)之間可通過氫鍵作用連接形成微晶區(qū)。將上述包合 作用應(yīng)用在水凝膠的制備中，可以得到物理交聯(lián)的水凝膠(Li，J. ；Loh, X. J. Adv Drug Del Rev, Vol. 60，1000-1017 (2008))，物理交聯(lián)的水凝膠與化學(xué)交聯(lián)的水凝膠(通過化學(xué)反應(yīng) 交聯(lián)得到的水凝膠)相比，具有降解速度快，易于代謝，生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式 鉬(II)類抗腫瘤藥物、α-環(huán)糊精和水組成的抗腫瘤可注射水凝膠。本發(fā)明的目的之二是提供一種由聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式 鉬(II)類抗腫瘤藥物、其它聚合物、α-環(huán)糊精和水組成的抗腫瘤混合可注射水凝膠。本發(fā)明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗腫瘤可注射水凝膠和抗腫瘤 混合可注射水凝膠的制備方法。本發(fā)明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗腫瘤可注射水凝膠和抗腫瘤 混合可注射水凝膠用作抗腫瘤劑方面的用途。本發(fā)明的抗腫瘤可注射水凝膠，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順 式鉬(II) (II代表二價(jià)的鉬)類抗腫瘤藥物、α-環(huán)糊精和水組成，其中，在抗腫瘤可注射 水凝膠中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%-10%，順式鉬(II) 類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1%-5%, α _環(huán)糊精的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為8% -14%，余量為 水。本發(fā)明中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物，首先通過所述聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物中的聚丙烯酸鏈段的羧酸根與所述順式鉬(II)類抗腫 瘤藥物中的鉬的配位絡(luò)合作用負(fù)載所述順式鉬(II)類抗腫瘤藥物形成膠束，其中，膠束的 核為配位絡(luò)合順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的聚丙烯酸鏈段，膠束的殼為聚乙二醇鏈段。聚丙 烯酸鏈段的羧酸根與順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的鉬通過配位鍵連接，每個(gè)鉬至少與1個(gè)羧 酸根相連，最多與2個(gè)羧酸根相連，這2個(gè)羧酸根可來源于單一的兩嵌段共聚物分子的相鄰 或隔開一定間隔的羧酸根，或者來源于2個(gè)兩嵌段共聚物分子。在上述膠束的水溶液中加 入α-環(huán)糊精形成α-環(huán)糊精包合所述膠束的包合物，其中，α-環(huán)糊精穿入聚乙二醇鏈段 并整齊排列在聚乙二醇鏈段上形成管狀結(jié)構(gòu)，臨近的管狀結(jié)構(gòu)之間可通過氫鍵作用連接形 成微晶區(qū)，成為連接多個(gè)膠束的交聯(lián)點(diǎn)，使膠束水溶液凝膠化得到所述抗腫瘤可注射水凝 膠。在上述抗腫瘤可注射水凝膠中可進(jìn)一步加入其它聚合物形成抗腫瘤混合可注射 水凝膠；其中，在抗腫瘤混合可注射水凝膠中，優(yōu)選聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共 聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2% -10%，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1% -5%, α -環(huán)糊精質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)為8% -14%，其它聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3% _5%，余量為水。在抗腫瘤混合可注射水凝膠中，聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物首先通 過所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物中的聚丙烯酸鏈段的羧酸根與所述順式鉬 (II)類抗腫瘤藥物中的鉬的配位絡(luò)合作用負(fù)載所述順式鉬(II)類抗腫瘤藥物形成膠束， 其中，膠束的核為配位絡(luò)合順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的聚丙烯酸鏈段，膠束的殼為聚乙二醇鏈段。聚丙烯酸鏈段的羧酸根與順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的鉬通過配位鍵連接，每個(gè)鉬 至少與1個(gè)羧酸根相連，最多與2個(gè)羧酸根相連，這2個(gè)羧酸根可來源于單一的兩嵌段共聚 物分子的相鄰或隔開一定間隔的羧酸根，或者來源于2個(gè)兩嵌段共聚物分子。在上述膠束 的水溶液中加入α-環(huán)糊精形成α-環(huán)糊精包合所述膠束的包合物，其中，α-環(huán)糊精穿入 聚乙二醇鏈段并整齊排列在聚乙二醇鏈段上形成管狀結(jié)構(gòu)，臨近的管狀結(jié)構(gòu)之間可通過氫 鍵作用連接形成微晶區(qū)，成為連接多個(gè)膠束的交聯(lián)點(diǎn)；加入其它聚合物的目的，是引入聚乙 二醇鏈段，使α-環(huán)糊精更多的穿入聚乙二醇鏈段中，形成更多的交聯(lián)點(diǎn)，使膠束水溶液更 易凝膠化得到所述抗腫瘤混合可注射水凝膠。 所述的其它聚合物選自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇鏈段的嵌段共聚物或它們 的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量為2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇鏈段的嵌 段共聚物的分子量為5000-15000，其中聚乙二醇鏈段的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不低于60%。所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物具有以下結(jié)構(gòu)式(A)所示結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤可注射水凝膠，其特征是所述的抗腫瘤可注射水凝膠是由聚乙二 醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉬(II)類抗腫瘤藥物、α-環(huán)糊精和水組成；在抗 腫瘤可注射水凝膠中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%-10%， 順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.1% -5%，α-環(huán)糊精的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為 8% -14%，余量為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤可注射水凝膠，其特征是所述的抗腫瘤可注射水凝 膠中的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物，通過所述聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌 段共聚物中的聚丙烯酸鏈段的羧酸根與所述順式鉬(II)類抗腫瘤藥物中的鉬的配位絡(luò)合 作用負(fù)載所述順式鉬(II)類抗腫瘤藥物形成膠束，其中，膠束的核為配位絡(luò)合順式鉬(II) 類抗腫瘤藥物的聚丙烯酸鏈段，膠束的殼為聚乙二醇鏈段；所述的α-環(huán)糊精包合所述膠 束形成包合物，其中，α _環(huán)糊精穿入聚乙二醇鏈段并整齊排列在聚乙二醇鏈段上形成微晶 區(qū)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤可注射水凝膠，其特征是所述的抗腫瘤可注射 水凝膠中進(jìn)一步含有其它聚合物形成抗腫瘤混合可注射水凝膠；所述的抗腫瘤混合可注射水凝膠中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百 分?jǐn)?shù)為2% _10%，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1% -5%, α _環(huán)糊精質(zhì)量 的百分?jǐn)?shù)為8% -14%，其它聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3% -5%，余量為水；所述的其它聚合物選自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇鏈段的嵌段共聚物或它們的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量為2000-20000 ；所述的含有聚乙二醇鏈段的嵌段共 聚物的分子量為5000-15000，其中聚乙二醇鏈段的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不低于60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤可注射水凝膠，其特征是所述的聚乙二醇-嵌 段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物具有以下結(jié)構(gòu)式(A)所示結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗腫瘤可注射水凝膠，其特征是所述的Cp12烷基是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一種；所述殘基為-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一種；所述的水解率為100% ；所述的鹵素為Cl、Br或I中的一種。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5任意一項(xiàng)所述的抗腫瘤可注射水凝膠的制備方法，其特 征是，該方法包括以下步驟(1)將聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物在室溫下加水并用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌 段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5. 4% -12. 3% ；(2)向步驟(1)得到的共聚物水溶液中加入順式鉬(II)類抗腫瘤藥物，其中，順式 鉬(II)類抗腫瘤藥物的鉬相對(duì)于共聚物水溶液中的聚丙烯酸鏈段羧酸根的摩爾比值為 0. 02-1，在20-50°C之間的任意一個(gè)恒定溫度下避光攪拌或震蕩24-96小時(shí)，得到共聚 物_藥物水溶液；所述的共聚物_藥物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物 的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5. 4% -11. 6%，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1% -5. 8%；(3)向步驟(2)得到的共聚物-藥物水溶液中加入α-環(huán)糊精，在20-30°C下超聲波震 蕩10-30分鐘后放置0-10小時(shí)得到抗腫瘤可注射水凝膠；所述的抗腫瘤可注射水凝膠中聚 乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5% -10%，順式鉬(II)類抗腫瘤 藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1% -5%, α-環(huán)糊精的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為8% -14%，余量為水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是在制備抗腫瘤可注射水凝膠的方法中 進(jìn)一步加入其它聚合物形成抗腫瘤混合可注射水凝膠，抗腫瘤混合可注射水凝膠的制備方 法包括以下步驟(1)將聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物在室溫下加水并用氫氧化鈉水溶液調(diào) 節(jié)PH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌 段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2. 2% -13. 2% ；(2)向步驟(1)得到的共聚物水溶液中加入順式鉬(II)類抗腫瘤藥物，其中，順式 鉬(II)類抗腫瘤藥物的鉬相對(duì)于共聚物水溶液中的聚丙烯酸鏈段羧酸根的摩爾比值為 0. 02-1，在20-50°C之間的任意一個(gè)恒定溫度下避光攪拌或震蕩24-96小時(shí)，得到共聚 物_藥物水溶液；所述的共聚物_藥物水溶液中聚乙二醇_嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物 的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2. 2% -12. 3%，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1% -6. 2%；(3)向步驟(2)得到的共聚物-藥物水溶液中加入α-環(huán)糊精和其它聚合物，在 20-30°C下超聲波震蕩10-30分鐘后放置0-10小時(shí)得到所述的抗腫瘤混合可注射水凝膠； 所述的抗腫瘤混合可注射水凝膠中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù) 為2% -10%，順式鉬(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 1%-5%, α _環(huán)糊精的質(zhì)量百 分?jǐn)?shù)為8% -14%，其它聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3% -5%，余量為水；所述的其它聚合物選自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇鏈段的嵌段共聚物或它們的混 合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量為2000至20000 ；所述的含有聚乙二醇鏈段的嵌段 共聚物的分子量為5000至15000，其中聚乙二醇鏈段的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不低于60%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是所述的聚乙二醇_嵌段-聚丙烯 酸兩嵌段共聚物具有以下結(jié)構(gòu)式(A)所示結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所述的Ch2烷基是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一種；所述殘基為-CO-C(CH3)2-, -CO-CH(CH3)-, -CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一種；所述的水解率為100% ；所述的鹵素為Cl、Br或I中的一種。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的抗腫瘤可注射水凝膠的用途，其特征是所 述的抗腫瘤可注射水凝膠或抗腫瘤混合可注射水凝膠用于腫瘤的治療藥物使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤可注射水凝膠及其制備方法和用途。本發(fā)明的抗腫瘤可注射水凝膠，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物、順式鉑(II)類抗腫瘤藥物、α-環(huán)糊精和水組成，其中，在抗腫瘤可注射水凝膠中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸兩嵌段共聚物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5％-10％，順式鉑(II)類抗腫瘤藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.1％-5％，α-環(huán)糊精的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為8％-14％，余量為水。在上述抗腫瘤可注射水凝膠中可進(jìn)一步加入其它聚合物形成抗腫瘤混合可注射水凝膠。所述的抗腫瘤可注射水凝膠和抗腫瘤混合可注射水凝膠可用于腫瘤的治療藥物使用。
文檔編號(hào)A61K31/282GK102091025SQ20091024183
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者朱雯, 陳永明 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所