專利名稱：一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，具體涉及一
種在制備藥物洗脫支架時(shí)使用的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法。
背景技術(shù)：
冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)是自20世紀(jì)80年代中期出現(xiàn)并在近5年內(nèi)迅速發(fā)展起來的 一項(xiàng)冠心病微創(chuàng)介入治療技術(shù)，該技術(shù)是在X影像設(shè)備的引導(dǎo)及監(jiān)護(hù)下，醫(yī)生通過操作穿 剌鞘管、造影導(dǎo)絲、造影導(dǎo)管、指引導(dǎo)絲、指引導(dǎo)管、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等輔助器械，將藥物洗脫 支架最終送達(dá)冠狀動(dòng)脈中的病變狹窄位置，通過對(duì)支架輸送系統(tǒng)進(jìn)行加壓擴(kuò)張網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu) 的金屬支架，使支架支撐起狹窄的病變動(dòng)脈，從而達(dá)到恢復(fù)管腔直徑，保證正常血流的治療 目的。該方法已經(jīng)成為目前臨床治療冠脈急性閉塞、冠脈血管局限性病變、靜脈橋血管局限 性病變、慢性完全閉塞病變、急性心肌梗死等缺血性心臟病的主要治療手段之一。藥物洗脫 支架近年來在臨床大量使用，國(guó)外藥物洗脫支架已經(jīng)上市5年，已銷售了 500萬條以上，占 國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的70%左右，已成為冠心病的主要治療產(chǎn)品。目前國(guó)內(nèi)的PCI (經(jīng)動(dòng)脈穿剌冠狀 動(dòng)脈成形術(shù))介入治療中，藥物洗脫支架的使用量占70%以上，對(duì)缺血性冠心病的治療效 果及安全性已經(jīng)被大量臨床證據(jù)驗(yàn)證，并對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈管腔遠(yuǎn)期再狹窄的防治功 效同樣被大量臨床證據(jù)所驗(yàn)證。 然而傳統(tǒng)藥物洗脫支架為非降解藥物涂層洗脫支架，其植入體內(nèi)后，因支架表面 涂層不可降解，直接與血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮化不良或內(nèi)皮化遲緩，從而導(dǎo) 致亞急性與晚期血栓的發(fā)生率較高，由此引發(fā)的血栓事件成為冠心病介入治療的主要致命 因素，這已受到全球介入醫(yī)生的高度關(guān)注。 可降解藥物洗脫支架的洗脫涂層在植入人體后可逐漸降解，極大地避免了因涂層 與血管內(nèi)皮直接作用而導(dǎo)致血栓的發(fā)生，因此可降解涂層將會(huì)成為藥物支架的新發(fā)展方 向，但是在傳統(tǒng)可降解涂層涂敷過程中，為了提高涂層與支架表面的附著牢固度，需要在支 架金屬表面通過真空氣相沉積的辦法預(yù)涂一層parylene (聚對(duì)二甲苯，派瑞林)涂層，而這 種涂層是非生物降解的，會(huì)永久性遺留在人體內(nèi)，喪失了降解涂層的意義，因此，研究一種 可使金屬支架具有可完全降解的涂層的同時(shí)又保持好的牢固度的金屬支架的處理方法尤 其重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種用氮?dú)饣蚨栊?氣體對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，該方法采用可完全降解涂層的同時(shí)又確保具有好的 牢固度。 本發(fā)明解決了傳統(tǒng)的只有通過使用非降解材料才能保證支架涂層牢固度的問題， 在不使用非生物降解材料如parylene的前提下，對(duì)金屬支架進(jìn)行清洗、去熱原處理，再對(duì) 氮?dú)饣蚨栊詺怏w進(jìn)行二級(jí)過濾純化穩(wěn)流，最后用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行處理，具體采用以下技術(shù)方案 —種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架預(yù)處理 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20 80KHZ，水溫 18 65°C ，清洗10 30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20 80KHZ，水溫18 65。C，清洗10 20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180 250°C的恒溫下保持2小時(shí) 2. 5小 時(shí)； 2)氮?dú)饣蚨栊詺怏w預(yù)處理，以便對(duì)氣體過濾穩(wěn)流 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氮?dú)饣蚨栊詺怏w通過O. 45微米 0. 65微米級(jí)的過濾裝置， 再通過0. 1微米 0. 22微米級(jí)的過濾裝置進(jìn)行二級(jí)過濾使其純化， ②將純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置 的噴射壓力為0. 1 0. 15bar (lbar = 0. 1Mpa)，氣體流量為1. 0 1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣 源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面； 3)用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在涂層溶液 霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距離噴射氮?dú)?或惰性氣體覆蓋支架表面。 所述惰性氣體包括氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣或氡氣。 所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂 層載體為醫(yī)用可降解聚乳酸；溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn) 1)本發(fā)明通過對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理，提高了金屬支架表面的清潔度和粘 合力，改善涂層微觀結(jié)構(gòu)，在噴涂過程中用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行氣體噴射，以 利于涂層溶劑迅速揮發(fā)，從而提高藥物涂層與支架表面的附著牢固度，且避免了因使用 parylene而引發(fā)的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)和不良事件如晚期血栓等的可能。 2)本發(fā)明選用經(jīng)過過濾的氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬表面處理提高金屬支架表面的
清潔度和粘合力，且利用惰性氣體具有迅速降低金屬表面張力的功用，使噴涂上的涂層霧
化顆粒迅速擴(kuò)散并均勻分布在支架表面，伴隨溶劑的揮發(fā)完成快速成膜的過程。 3)本發(fā)明氮?dú)饣蚨栊詺怏w的流量和壓力分別調(diào)整為氣體流量為1. 0 1.毫升
/秒，噴射壓力為0. 1 0. 15bar，可解決由于氣源的壓力過高和流量過大會(huì)使溶劑揮發(fā)過
快，導(dǎo)致涂層不均勻，以及由于壓力過低和流量過小將無法達(dá)到降低金屬表面張力的作用
的問題。 4)本發(fā)明公開的這種方法可保證藥物涂層均勻，表面光滑，具有很好的附著牢固
度，從而提高藥物支架臨床使用的安全性和有效性。 5)本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適于規(guī)模化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 —種用氮?dú)鈱?duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
4
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20KHZ，水溫18°C， 清洗30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率80KHZ，水溫65t:，清洗 10分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180°C的恒溫下保持2. 5小時(shí)；
2)氮?dú)獾臏?zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氮?dú)馔ㄟ^0. 45微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 1微米級(jí)的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氮?dú)廨斎氤暡F化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. lbar，氣體流量為1. 0毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氮?dú)鈱?duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在含紫杉醇藥物的醫(yī)用 可降解聚乳酸四氫呋喃分析純涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支 架表面0. 5厘米的距離噴射氮?dú)飧采w支架表面。
實(shí)施例2 —種用氦氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率80KHZ，水溫65°C， 清洗10分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20KHZ，水溫1『C，清洗 20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為250°C的恒溫下保持2小時(shí)；
2)氦氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氦氣通過O. 65微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 22微米級(jí)的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氦氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 15bar，氣體流量為1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氦氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司衍生物藥 物的醫(yī)用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在 距支架表面1. 2厘米的距離噴射氦氣覆蓋支架表面。
實(shí)施例3 —種用氖氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20KHZ，水溫18°C 的條件下清洗30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率20KHZ，水溫 1『C的條件下清洗20分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為250°C的恒溫下保持2. 4小時(shí)；
2)氖氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氖氣通過0. 5微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 15微米級(jí)的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氖氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力為O. lbar，氣體流量為1.0毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氖氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在醫(yī)用可降解聚乳酸三 氯乙烷涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支架表面0. 6厘米的距離 噴射氖氣氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例4 —種用氬氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率70KHZ，水溫55°C 的條件下清洗18分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率60KHZ，水溫 45t:的條件下清洗15分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為200°C的恒溫下保持2小時(shí)；
2)氬氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氬氣通過0. 5微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 18微米級(jí)的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氬氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 14bar，氣體流量為1. 3毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氬氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司藥物的醫(yī) 用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支架 表面0. 8厘米的距離噴射氬氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例5 —種用氪氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
l)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率50KHZ，水溫45°C 的條件下清洗18分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率30KHZ，水溫 35t:的條件下清洗20分鐘， ②去熱原處理將支架在溫度為220°C的恒溫下保持2. 1小時(shí)；
2)氪氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氪氣通過O. 55微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 12微米級(jí)的過 濾裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氪氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 13bar，氣體流量為1. 2毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氪氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在含西羅莫司衍生物藥 物的醫(yī)用可降解聚乳酸丙酮分析純涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在 距支架表面0. 9厘米的距離噴射氪氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例6 —種用氙氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗先將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率80KHZ，水溫 6(TC的條件下清洗12分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率40KHZ，水溫45t:的條件下清洗18分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為190°C的恒溫下保持2. 5小時(shí)；
2)氙氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氤氣通過0. 5微米級(jí)的過濾裝置，再通過0. 2微米級(jí)的過濾 裝置進(jìn)行純化， ②將純化的氙氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. lbar，氣體流量為1. 5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氙氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在醫(yī)用可降解聚乳酸三 氯乙烷涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支架表面1. 2厘米的距離 噴射氙氣的氣流覆蓋支架表面。
實(shí)施例7 —種用氡氣對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，包括以下步驟
1)金屬支架準(zhǔn)備 ①表面清洗先將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率60KHZ，水溫 55t:的條件下清洗15分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，在超聲頻率28KHZ， 水溫5(TC的條件下清洗17分鐘， ②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為210°C的恒溫下保持2. 3小時(shí)；
2)氡氣的準(zhǔn)備 ①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氡氣通過O. 45級(jí)的過濾裝置，再通過O. 12微米級(jí)的過濾裝 置進(jìn)行純化， ②將純化的氡氣輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力 為0. 15bar，氣體流量為1. 2毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；
3)用氡氣對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在含紫杉醇衍生物藥物 的醫(yī)用可降解聚乳酸三氯乙烷涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支 架表面0. 9厘米的距離噴射氡氣的氣流覆蓋支架表面。
權(quán)利要求
一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征在于，包括以下步驟1)金屬支架預(yù)處理①表面清洗將支架表面用純化水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20～80KHZ，水溫18～65℃，清洗時(shí)間10～30分鐘，然后支架表面用注射用水進(jìn)行超聲波清洗，超聲頻率20～80KHZ，水溫18～65℃，清洗時(shí)間10～20分鐘，②進(jìn)行去熱原處理將支架在溫度為180～250℃的恒溫下保持2～2.5小時(shí)；2)氮?dú)饣蚨栊詺怏w預(yù)處理①進(jìn)行二級(jí)過濾先將氮?dú)饣蚨栊詺怏w通過0.45微米～0.65微米級(jí)的過濾裝置，再通過0.1微米～0.22微米級(jí)的過濾裝置進(jìn)行二次過濾純化，②將純化的氮?dú)饣蚨栊詺怏w輸入超聲波霧化噴涂機(jī)的氣源裝置內(nèi)，調(diào)整氣源裝置的噴射壓力為0.1～0.15bar，氣體流量為1.0～1.5毫升/秒，并調(diào)整氣源裝置的噴嘴準(zhǔn)確對(duì)準(zhǔn)上述支架的表面；3)用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行處理啟動(dòng)超聲波霧化噴涂機(jī)，在涂層溶液霧化并對(duì)支架進(jìn)行涂層噴涂的同時(shí)，將噴嘴在距支架表面0.5厘米～1.2厘米的距離噴射氮?dú)饣蚨栊詺怏w覆蓋支架表面。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征 在于，所述惰性氣體包括氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣或氡氣。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，其特征 在于，所述涂層溶液中的藥物為西羅莫司、西羅莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂層 載體為醫(yī)用可降解聚乳酸；溶劑為四氫呋喃、丙酮或三氯乙烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)金屬支架表面進(jìn)行處理的方法，在制備藥物洗脫支架過程中，對(duì)金屬支架進(jìn)行清洗、去熱原處理，再對(duì)氮?dú)饣蚨栊詺怏w進(jìn)行二級(jí)過濾純化穩(wěn)流，最后用氮?dú)饣蚨栊詺怏w對(duì)支架表面進(jìn)行處理。本發(fā)明在采用可完全降解涂層的前提下對(duì)金屬支架表面進(jìn)行惰性氣體處理，從而提高藥物涂層與支架表面的附著牢固度，同時(shí)還可有效地保證藥物涂層均勻，表面光滑，具有很好的附著牢固度，從而提高藥物支架臨床使用的安全性和有效性。
文檔編號(hào)A61L31/02GK101757693SQ20091024448
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者王昊飛, 王海軍, 田飛 申請(qǐng)人:萬瑞飛鴻(北京)醫(yī)療器材有限公司