專利名稱：：鹽酸阿齊利特的晶型Ⅴ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于抗心律失常藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)或式(I)的1_{[5_(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3-[4-(4-甲基-i-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽的晶型V及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗心律失常藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：心律失常是一類嚴(yán)重的致死性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，美國因心室性纖維性顫動(dòng)導(dǎo)致的心臟猝死人數(shù)每年大約為4060萬。目前國際公認(rèn)的VaughanWilliams分類法按電生理學(xué)特性將抗心率失常藥物分為IIV類?；趪獯笮团R床實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，I類藥物較易誘發(fā)嚴(yán)重的室性心律失常，同時(shí)在療效及患者耐受性方面也均有不盡如人意之處。因此，近年來抗心律失常藥物治療有從應(yīng)用I類藥物向III類藥物轉(zhuǎn)變的傾向。III類抗心律失常藥物的共同作用機(jī)制是特異性阻斷延遲整流鉀通道電流(1》，延長心肌動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)，從而延長心肌復(fù)極。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛爾(Sotalol)為代表的第一代藥物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)為代表的第二代藥物已經(jīng)發(fā)生了不良反應(yīng)且存在逆向心率依賴性(reverserated印endence)，而且因長期使用已產(chǎn)生耐受性，臨床應(yīng)用受到很多限制。鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)，化學(xué)名為1_{[5-(4-氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，是第三代復(fù)合型III類抗心律失常藥物。由美國寶潔公司(Procter&Gamble)研制開發(fā)，目前在美國、德國、加拿大已處于臨床研究之中。它既可以阻斷快速延遲整流外向鉀通道(IJ，也可以阻斷慢速延遲整流外向鉀通道(IKs)，目前市場上尚沒有一個(gè)藥物具有這種新穎的作用機(jī)制。其不良作用相對于許多其他的傳統(tǒng)抗心律失常藥物顯現(xiàn)出較低的發(fā)生率，耐受性好，且不存在逆向心率依賴性。在臨床上用于室性心動(dòng)過速、室上性心律失常的治療、心房顫動(dòng)及心肌梗死后猝死的預(yù)防，也用于預(yù)防埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)病人的室性心動(dòng)過速。臨床研究表明，該藥具有以下特點(diǎn)對血壓和心率的影響較低；對人體心電圖的PR或QRS間期無影響；口服能完全吸收，不受食物影響；可每天服用一次；使用劑量與年齡、性另U、肝、腎功能無關(guān)等，因此成為國內(nèi)外抗心律失常藥物研究的熱點(diǎn)。化學(xué)結(jié)構(gòu)ci、CI)分子式C23H28C1N5032HC1394-8該產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)US5462940和文獻(xiàn)W09955700。文章《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學(xué)雜志，2006:16(4):226-228中也記載了鹽酸阿齊利特的制備方法，但均未涉及鹽酸阿齊利特的晶型。鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的化合物是重要的。本發(fā)明人重復(fù)了《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學(xué)雜志，2006:16(4):226-228中記載的純化方法，即無水乙醇-水(9:2)進(jìn)行精制。或使用丙酮代替無水乙醇，于丙酮-水(75:24)范圍內(nèi)進(jìn)行嘗試，均得到單一的晶體X-粉末衍射數(shù)據(jù)，特征如下(見附圖1):<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>紅外光譜顯示的特征吸收如下(見附圖2):3435cm—、2940cm—、2834cm—\1777cm—、1731cm—\1516cm—\1417cm—、1235cm—\798cm—\609cm—
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供鹽酸阿齊利特晶型V。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供鹽酸阿齊利特晶型V的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供鹽酸阿齊利特晶型V作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗心律失常藥物方面的應(yīng)用。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明的鹽酸阿齊利特具有下述結(jié)構(gòu)式鹽酸阿齊利特晶型V具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa，40KV，lOOmA，其圖譜具有下列衍射角(29)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％)，2e的誤差為0.2。6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>還有一種是專利WO9955700中報(bào)道的合成方法，反應(yīng)路線如下本發(fā)明使用的鹽酸阿齊利特采用了發(fā)明人發(fā)表的論文《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學(xué)雜志，2006:16(4):226-228中介紹的鹽酸阿齊利特的合成工藝，用反應(yīng)式表示如下合成的鹽酸阿齊利特用乙醇-水精制，并經(jīng)核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、DEPT135。碳譜確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見附圖3，4，5)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的D20。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質(zhì)為1.135%。但上述產(chǎn)物，即使用混合溶劑乙醇-水再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于0.3%。鹽酸阿齊利特的晶型V是在四氫呋喃_水的混合液中結(jié)晶得到?；旌弦旱氖褂昧繛辂}酸阿齊利特質(zhì)量的312倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選59倍。水占混合液總體積的10%20%。溶解時(shí)的溫度為30°C65°C。然后自然降溫至室溫，放置15小時(shí)，即得到鹽酸阿齊利特的新晶型V型。具體操作過程為取一定量的鹽酸阿齊利特，加入四氫呋喃-水混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間。析出固體，過濾，即得鹽酸阿齊利特晶型V。然后經(jīng)X-粉末衍射法，紅外吸收光譜法測定了特征。熱重分析顯示鹽酸阿齊利特晶型V中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。該方法制得的晶型V純度高，單一雜質(zhì)小于1。；，達(dá)到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的有關(guān)要求，對制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次，重現(xiàn)性極好。本發(fā)明鹽酸阿齊利特晶型V藥物組合物的制備方法如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞莸牧靠梢愿鶕?jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的O.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為O.5%70%。說明書附圖圖1為對照鹽酸阿齊利特的X-粉末衍射圖。圖2為對照鹽酸阿齊利特的紅外光譜圖。圖3為鹽酸阿齊利特的核磁共振氫譜圖。圖4為鹽酸阿齊利特的核磁共振碳譜圖。圖5為鹽酸阿齊利特的DEPT135。碳譜圖。圖6為鹽酸阿齊利特晶型V的X-粉末衍射圖。圖7為鹽酸阿齊利特晶型V的紅外光譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:稱取鹽酸阿齊利特20.Og，加入60mL四氫呋喃_水混合液(體積比4:1)，加熱至65°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置1小時(shí)。析出固體，過濾，真空干燥約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例2:稱取鹽酸阿齊利特20.0g，加入150mL四氫呋喃_水混合液(體積比17:3)，加熱至50°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置3小時(shí)。析出固體，過濾，真空干燥約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例3:稱取鹽酸阿齊利特20.0g，加入240mL四氫呋喃-水混合液(體積比9:1)，加熱至3(TC，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時(shí)。析出固體，過濾，真空干燥約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。實(shí)施例4:每片含lOOmg活性成分的片劑制備用量/片鹽酸阿齊利特晶型VlOOmg乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉50mg羥丙甲纖維素10mg羧甲淀粉鈉內(nèi)加5mg，外加5mg硬脂酸鎂lmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555。C干燥約2-3小時(shí)，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實(shí)施例5:每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊鹽酸阿齊利特晶型V80mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg經(jīng)丙甲纖維素5mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-6(TC烘箱中干燥約2-3小時(shí)，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。權(quán)利要求一種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)的晶型V，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強(qiáng)度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽酸阿齊利特的晶型V，其紅外光譜顯示的特征吸收如下3427cm—\2947cm—、2480cm—'、1774cm—、1717cm—'、1452cm—、1335cm—'、1254cm—、1024cm—\745cm—、3.—種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)晶型V的制備方法，其特征在于將鹽酸阿齊利特在溫?zé)岬乃臍溥秽?水混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間，析出晶體。4.一種如權(quán)利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型V的制備方法，所述溫?zé)岬乃臍溥秽?水混合液，混合液的總體積為相應(yīng)鹽酸阿齊利特質(zhì)量的312倍(mL/g)。5.—種如權(quán)利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型V的制備方法，所述四氫呋喃_水混合液，其中水的體積占混合液總體積的10%20%。6.—種如權(quán)利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型V的制備方法，所述溫?zé)岬乃臍溥秽?水混合液，溫度為30°C65°C。7.—種如權(quán)利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型V的制備方法，所述保溫一段時(shí)間，為15小時(shí)，其中優(yōu)選23小時(shí)。8.—種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求12所述的鹽酸阿齊利特晶型V以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。9.如權(quán)利要求12所述的鹽酸阿齊利特晶型V在制造抗心律失常藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)晶型V及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得鹽酸阿齊利特晶型V制備的藥物組合物及用途。該鹽酸阿齊利特晶型V以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號A61K31/496GK101735205SQ200910244879公開日2010年6月16日申請日期2009年12月17日優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,吳疆,徐為人,黃長江申請人:天津藥物研究院