專利名稱：：軟膠囊囊皮組合物、由其制備的軟膠囊以及制備它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及軟膠囊囊皮組合物、由其制備的軟膠囊以及制備它們的方法。
背景技術(shù)：
：軟膠囊是指將一定量藥物、活性成分、營(yíng)養(yǎng)物、藥材提取物等連同適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質(zhì)囊材中制成的劑型。對(duì)于軟膠囊劑而言，可咀嚼性和溶解性尤其是長(zhǎng)期放置后的可咀嚼性和溶解性是兩個(gè)重要的性能指標(biāo)。例如，維生素AD軟膠囊，是目前市場(chǎng)上維生素AD制劑中最主要的劑型，其內(nèi)含物為溶解于魚肝油或植物油并調(diào)整濃度的維生素A和D。目前市場(chǎng)上的維生素AD軟膠囊產(chǎn)品，存在可咀嚼性不佳和/或在長(zhǎng)期放置過(guò)程中存在可咀嚼性降低、崩解或溶出延緩等問(wèn)題。尤其在兒童服藥時(shí)，可咀嚼性好的軟膠囊可提高兒童服用時(shí)的樂(lè)意度?？删捉佬院玫木S生素AD在服用時(shí)就像咀嚼橡皮糖一樣，兒童一般樂(lè)意服用。而當(dāng)不咀嚼服用而直接吞服時(shí)，崩解溶出的延緩會(huì)導(dǎo)致藥物的釋放、吸收相應(yīng)延緩等問(wèn)題，甚至可能影響藥物的生物利用度。崩解溶出延緩主要是由于軟膠囊囊皮主要成分明膠的自身性質(zhì)問(wèn)題造成的，在長(zhǎng)期放置過(guò)程中明膠易發(fā)生老化?？删捉佬院腿芙庑圆患雅c軟膠囊囊皮的組成有關(guān)。目前市場(chǎng)上的軟膠囊尤其是維生素AD軟膠囊仍不能很好解決上述普遍存在的可咀嚼性不佳和/或崩解溶出延緩問(wèn)題。因此，在本領(lǐng)域中對(duì)于在放置一段時(shí)間后仍具有良好的咀嚼性和溶解性的軟膠囊存在需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的軟膠囊囊皮組合物，其可制備具有良好的咀嚼性和溶解性的軟膠囊，尤其是在放置一段時(shí)間后仍具有良好的咀嚼性和溶解性的軟膠囊，特別是維生素AD軟膠囊。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)具有下列組成的軟膠囊囊皮組合物可以實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，很好地解決上述問(wèn)題。本發(fā)明提供了一種軟膠囊囊皮組合物，其包含約37_43%的明膠、約20_30%的增塑劑、約1.5-3%的賴氨酸和約35-40%的水，其中所述增塑劑包含約10-15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6-9%的麥芽糖醇，所有百分比都基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。此外，本發(fā)明還提供了如下實(shí)施方式1.—種軟膠囊囊皮組合物，其包含37-43%的明膠、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麥芽糖醇、1.5-3%的賴氨酸和35-40%的水，所有百分比都基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。2.實(shí)施方式1所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含11-14%的甘油、4.5-5.5%的山梨醇和7_8.5%的麥芽糖醇。3.實(shí)施方式2所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含約12%的甘油、約5%的山梨醇和約8%的麥芽糖醇。4.實(shí)施方式1至3任一項(xiàng)所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含約2%的賴氨酸。5.—種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內(nèi)含物，其中所述囊皮由實(shí)施方式1-4任一項(xiàng)所述的囊皮組合物制成。6.—種制備軟膠囊囊皮組合物的方法，其包括使37-43%的明膠、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麥芽糖醇、1.5-3%的賴氨酸和35-40%的水接觸，所有百分比基于所述軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。7.—種制備軟膠囊的方法，其包括(1)使37-43%的明膠、10-15%的甘油、4_6%的山梨醇和6-9%的麥芽糖醇、1.5-3%的賴氨酸和35-40%的水在適于壓制成膠條的條件下接觸，所有百分比基于上述組分的總重量計(jì)算；(2)將步驟(1)得到的混合物壓制成膠條；和(3)將有效量的內(nèi)含物與所述膠條進(jìn)行壓丸，獲得所述軟膠囊。具體實(shí)施例方式除非本文中另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。盡管與本文所描述的方法和材料相似或等價(jià)的那些方法和材料也可用于本發(fā)明的實(shí)踐中，但是優(yōu)選的方法和材料還是在本文中加以描述。此外，如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"一"、"一個(gè)"或"一種"包括多個(gè)或多種，除非上下文明確另外指出。數(shù)值范圍包括定義該范圍的數(shù)字。本發(fā)明的小標(biāo)題僅僅為了闡述的目的，而不意圖限制本發(fā)明的范圍。如本文所使用，除非上下文明確指出，所有百分比都按重量計(jì)算。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"軟膠囊"是指將一定量藥物、活性成分、營(yíng)養(yǎng)物、藥材提取物等連同適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質(zhì)囊材中制成的劑型。本發(fā)明的軟膠囊可用于密封任何可溶于油例如動(dòng)物油(諸如豬油、羊油、牛油、魚肝油等)或植物油(諸如花生油、橄欖油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中的內(nèi)含物，其包括但不限于藥物、活性成分、營(yíng)養(yǎng)成分、藥材提取物等，諸如維生素A、D和E、胡蘿卜素、不飽和脂肪酸等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"明膠"是指動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中含有的膠原經(jīng)部分水解后得到的一種制品。在一種實(shí)施方式中，明膠具有大約24-28mPas的運(yùn)動(dòng)粘度，如在以下條件下所測(cè)定明膠水溶液濃度為66.7g/L，水浴溫度為6(TC，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定。在一種實(shí)施方式中，明膠占軟膠囊囊皮組合物的總重量的約37-43%。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"增塑劑"是能使聚合物材料增加塑性的物質(zhì)，它們通常是沸點(diǎn)高、較難揮發(fā)的液體或低熔點(diǎn)的固體。在一個(gè)實(shí)施方式中，增塑劑占軟膠囊囊皮組合物的總重量的約20-30%，其中基于軟膠囊囊皮組合物的總重量，增塑劑包含約10_15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6-9%的麥芽糖醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于軟膠囊囊皮組合物的總重量，增塑劑包含約11_14%的甘油、約4.5-5.5%的山梨醇和約7-8.5%的麥芽糖醇。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于軟膠囊囊皮組合物的總重量，增塑劑包含約12%的甘油、約5%的山梨醇和約8%的麥芽糖醇。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"賴氨酸"作為抗氧化劑被用于本發(fā)明的組合物中。在一種實(shí)施方式中，賴氨酸占軟膠囊囊皮組合物的總重量的約1.5-3%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，賴氨酸占軟膠囊囊皮組合物的總重量的約2%。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種軟膠囊囊皮組合物，其包含約37_43%的明膠、約20-30%的增塑劑、約1.5-3%的賴氨酸和約35-40%的水，其中所述增塑劑包含約10-15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6-9%的麥芽糖醇，所有百分比基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內(nèi)含物，其中所述囊皮包含約37-43%的明膠、約20-30%的增塑劑、約1.5_3%的賴氨酸和約35-40%的水，其中所述增塑劑包含約10-15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6_9%的麥芽糖醇，所有百分比基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述內(nèi)含物溶于油例如動(dòng)物油(諸如豬油、羊油、牛油、魚肝油等)或植物油(諸如花生油、橄欖油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中，并且包括但不限于任何可溶于上述油中的藥物、活性成分、營(yíng)養(yǎng)成分、藥材提取物等，諸如維生素A、D和E、胡蘿卜素、不飽和脂肪酸等。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備軟膠囊囊皮組合物的方法，其包括使約37-43%的明膠、約10-15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6-9%的麥芽糖醇、約1.5_3%的賴氨酸和約35-40%的水接觸，所有百分比基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備軟膠囊的方法，其包括(1)使約37-43%的明膠、約10-15%的甘油、約4-6%的山梨醇和約6-9%的麥芽糖醇、約1.5-3%的賴氨酸和約35-40%的水在適于壓制成膠條的條件下接觸，所有百分比基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算；(2)將步驟(1)得到的混合物壓制成膠條；和(3)將有效量的內(nèi)含物與所述膠條進(jìn)行壓丸，獲得所述軟膠囊。出人意料地，本發(fā)明的增塑劑結(jié)合賴氨酸的加入很好解決了現(xiàn)有技術(shù)中軟膠囊存在的問(wèn)題。由具有特定組成的本發(fā)明的軟膠囊囊皮組合物制備而成的軟膠囊可咀嚼性好，易于嚼爛，且長(zhǎng)期放置后可咀嚼性和崩解溶出時(shí)間保持良好。本發(fā)明的軟膠囊囊皮組合物改善了軟膠囊的可咀嚼性并提高了穩(wěn)定性。實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍不局限于這些實(shí)施例。除非特別說(shuō)明，所有試劑均可商購(gòu)獲得。通過(guò)下列制備步驟，按照表1的組方，以維生素A和D為例，制備7種不同的維生素AD軟膠囊(各種成分的量以100kg囊皮組合物為基準(zhǔn)進(jìn)行換算)。表1:不同囊皮組合物的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備步驟按照上述組方，以0.3g/粒的內(nèi)含物和0.2g/粒的囊皮組合物按照下列步驟制備軟膠囊。對(duì)于各組方，均分別取明膠，加入適量水使明膠吸水溶脹。另分別取各組方中除明膠外的其他成分，置于溶膠罐中，并加熱至70°C。溶解混勻后，向溶膠罐加入溶脹的明膠、攪勻、熔融并保持罐內(nèi)溫度7(TC左右，再抽真空至膠液無(wú)氣泡。然后放膠，100目過(guò)濾，并將濾液保溫靜置2小時(shí)以上備用。將維生素A和D分別溶于植物油中，攪拌均勻，備用。分別將上述各組方熔融的明膠凍膠液通過(guò)自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)(RGY6-20型軟膠囊機(jī)，北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司)，澆鑄在冷的鼓形圓筒上，制備兩道大約56in寬的凍膠條。凍膠條橫穿過(guò)滾輪，提供合適的條排列，然后將囊心維生素AD藥液裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)中。囊心藥液溫度控制在25t:左右，進(jìn)行壓丸。壓出膠丸并通過(guò)定型后，用95%乙醇洗滌。甩干，待乙醇揮發(fā)后，進(jìn)入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)的干燥器干燥3-5小時(shí)。對(duì)干燥后的膠丸進(jìn)行選丸。選出合格丸后，進(jìn)行鋁塑包裝、外包裝即得。包含的步驟如下1.配料按處方比例準(zhǔn)確稱取各種原輔料加入配料罐配料，并進(jìn)行半成品檢驗(yàn)。2.溶膠根據(jù)配料量多少，按溶膠處方溶膠，保持罐內(nèi)溫度7(TC左右，使膠溶化，再抽真空至膠液無(wú)氣泡，放膠，100目過(guò)濾，保溫靜置2小時(shí)以上備用。3.半成品檢驗(yàn)。4.壓丸料液檢驗(yàn)合格后即可進(jìn)行壓丸。5.定型、漂洗、干燥壓出膠丸通過(guò)定型后，用95%乙醇洗。進(jìn)離心機(jī)甩干，待乙醇揮發(fā)后，進(jìn)入干燥機(jī)干燥3-5小時(shí)。6.選丸干燥后的膠丸要進(jìn)行選丸，選出合格丸(外觀合格)。8.鋁塑包裝、外包裝。以如下2種指標(biāo)，對(duì)上述獲得的7種維生素AD軟膠囊進(jìn)行考察指標(biāo)l:可咀嚼性評(píng)價(jià)方法多名實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行品嘗，通過(guò)咀嚼時(shí)的感覺(jué)進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分等級(jí)如下A，咀嚼感很好，易嚼碎，口感好；B，咀嚼感較好，適當(dāng)咀嚼，較易嚼碎；C，咀嚼感一般，囊皮需反復(fù)用力咀嚼方能嚼碎；D，咀嚼感不好，囊皮難以嚼碎，兒童難以吞咽；E，咀嚼感很差，囊皮成整體，嚼不碎，兒童不易吞咽。指標(biāo)2:溶解性評(píng)價(jià)方法將各組維生素AD軟膠囊置于智能崩解儀(ZB-lD/ZB-2，天津市天大天發(fā)科技有限公司)中，考察軟膠囊崩解時(shí)間的長(zhǎng)短。對(duì)上述獲得的經(jīng)鋁塑包裝、外包裝的維生素AD軟膠囊在室溫條件放置1年后的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。評(píng)價(jià)結(jié)果如下表2:制備完成后的評(píng)價(jià)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3:室溫條件下放置1年后的評(píng)價(jià)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從以上結(jié)果可以看出，由本發(fā)明的囊皮組合物制成的維生素AD軟膠囊相比于其它組合物制成的維生素AD軟膠囊，顯著提高了溶解性、可咀嚼性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的具有特定組成的囊皮組合物制成的維生素AD軟膠囊的穩(wěn)定性和咀嚼性均得到顯著的提高，解決了目前維生素AD軟膠囊存在的咀嚼性不佳或穩(wěn)定性不好的技術(shù)問(wèn)題。正如對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，可以做出本發(fā)明的許多修改和變化而不背離其精神和范圍。本文中所描述的具體實(shí)施方案僅以例子的方式給出，并且僅以所附權(quán)利要求連同這些權(quán)利要求被授予的等效物的整個(gè)范圍限制本發(fā)明。權(quán)利要求一種軟膠囊囊皮組合物，其包含37-43％的明膠、10-15％的甘油、4-6％的山梨醇和6-9％的麥芽糖醇、1.5-3％的賴氨酸和35-40％的水，所有百分比都基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。2.權(quán)利要求1所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含11-14%的甘油、4.5-5.5%的山梨醇和7-8.5%的麥芽糖醇。3.權(quán)利要求2所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含約12%的甘油、約5%的山梨醇和約8%的麥芽糖醇。4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含約2%的賴氨酸。5.—種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內(nèi)含物，其中所述囊皮由權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的囊皮組合物制成。6.—種制備軟膠囊囊皮組合物的方法，其包括使37-43%的明膠、10-15%的甘油、4_6%的山梨醇和6-9%的麥芽糖醇、1.5-3%的賴氨酸和35-40%的水接觸，所有百分比基于所述囊皮組合物的總重量計(jì)算。7.—種制備軟膠囊的方法，其包括(1)使37-43%的明膠、10-15%的甘油、4-6%的山梨醇和6-9%的麥芽糖醇、1.5-3%的賴氨酸和35-40%的水在適于壓制成膠條的條件下接觸，所有百分比基于上述組分的總重量計(jì)算；(2)將步驟(1)得到的混合物壓制成膠條；和(3)將有效量的內(nèi)含物與所述膠條進(jìn)行壓丸，獲得所述軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種軟膠囊囊皮組合物，其包含約37-43％的明膠、約20-30％的增塑劑、約1.5-3％的賴氨酸和約35-40％的水，其中所述增塑劑包含約10-15％的甘油、約4-6％的山梨醇和約6-9％的麥芽糖醇，所有百分比都基于軟膠囊囊皮組合物的總重量計(jì)算。本發(fā)明還提供了由其制備的軟膠囊以及制備它們的方法。文檔編號(hào)A61K9/48GK101711875SQ20091024712公開(kāi)日2010年5月26日申請(qǐng)日期2009年11月30日優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日發(fā)明者何淑旺,劉長(zhǎng)濤,王鳳英,陳偉申請(qǐng)人:山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司