專利名稱：一種固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(khizophrenia)是一組病因未明的，以基本個(gè)性改變，思維、情感、 行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。近二十年來(lái)，非 典型抗精神病藥有很大的發(fā)展，其整體上能有效改善精神病者的認(rèn)知功能，安全性和耐受 性好，成為治療精神分裂癥和精神病藥物的首選，而利培酮是其中的代表藥物之一，在臨床 上被廣泛使用。相類似的藥物帕潘立酮和伊潘立酮也相繼上市。利培酮，化學(xué)名3-[2-[4-(6-氟-1，2)-苯并異惡唑-3-基-1-哌啶]乙基]_6，7， 8，9-四氧-己-甲基-4H-吡啶并[1，2- α ]嘧啶_4_酮，是一種選擇性單胺能拮抗劑，與 5-羥色胺能的5-ΗΤ2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α 1_腎上腺素能 受體結(jié)合。利培酮是強(qiáng)有力的D2拮抗劑，這是它抑制精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的原因。利培酮 還可以選擇性抑制中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，因此在抑制精神分裂癥癥狀的同時(shí)，并不 會(huì)像傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物那樣產(chǎn)生嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，并將其治療作用擴(kuò)展到精神 分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。大多數(shù)患者的理想劑量為每日2 6mg。帕潘立酮是利培 酮的代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮，與利培酮具有相似的藥理作用，兩者共同構(gòu)成抗精神病的有 效成分。利培酮的水溶性較差，因此在制備固體制劑，如普通片劑、口腔崩解片或膠囊劑 時(shí)，需將其粉碎到一定的細(xì)度，以保證該固體制劑口服后能迅速溶出，保證吸收率和生物利 用度。目前，對(duì)利培酮的粉碎基本都采用機(jī)械粉碎或氣流粉碎的方法。如常采用的萬(wàn)能粉 碎機(jī)，粉碎處理后的粒徑一般達(dá)到100微米左右，由該方法粉碎處理后制得的固體制劑的 溶出特性尚不夠理想。中國(guó)專利CN1274^8C公開了一種利培酮的處理方法將利培酮原料 進(jìn)行氣流粉碎，粒度在5 50微米以下，再將經(jīng)微粉化的原料藥進(jìn)行制粒。但是，上述處理方法均存在粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等缺陷，更嚴(yán)重的問題是， 由于利培酮的藥物活性比較高，在進(jìn)行粉碎處理時(shí)，極易發(fā)生操作人員吸入利培酮粉末將 可能引起失眠、焦慮、頭痛和(體位性)低血壓等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期吸入將產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果。由于利培酮活性高，在固體制劑中含量較低(一般< 5wt% )，因此在機(jī)械粉碎或 氣流粉碎處理的工藝中，還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問題。通常，采用將藥物活性 成分與賦形劑等量稀釋逐步擴(kuò)大的方法，以使利培酮在固體制劑中分散均勻。但該方法工 藝操作繁瑣，同樣會(huì)產(chǎn)生粉塵多、污染環(huán)境、損耗大和對(duì)勞動(dòng)防護(hù)要求高等諸多問題。此外，固體制劑的制備還需考慮產(chǎn)品的各種性能是否能滿足藥劑領(lǐng)域的的要求。 例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩(wěn)定性是固體制劑質(zhì)量的考察重點(diǎn)，其包括 在固體制劑貯存期內(nèi)，藥物活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))的含量、固體制劑 性狀穩(wěn)定性、以及溶出穩(wěn)定性等，是否處在藥品標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。因此，亟待尋求一種既可避免上述處理方法的缺陷，又可保證各種質(zhì)量指標(biāo)優(yōu)良的利培酮固體制劑制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的利培酮固體制劑制備方法通過(guò)機(jī) 械或氣流粉碎的方式選擇控制利培酮的粒徑，會(huì)造成環(huán)境污染、損耗大，存在嚴(yán)重的安全隱 患，并且利培酮固體制劑的溶出特性尚不夠理想，而提供一種操作更簡(jiǎn)便，污染更小，沒有 前述安全隱患，且能保證所得固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度的制備 方法，以及由該方法制得的利培酮固體制劑。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人另辟蹊徑，獨(dú)特的采用酸性溶液溶解利培酮，之后 在制粒過(guò)程中，使藥物回復(fù)固體狀態(tài)，從而避免了機(jī)械粉碎處理的諸多缺陷。并且，本發(fā)明 人還意外發(fā)現(xiàn)，該方法所制得的利培酮固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度。本發(fā)明的制備方法包括如下步驟將利培酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含 藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。本發(fā)明中，所述的利培酮為水難溶性弱堿性活性藥物，其用量根據(jù)利培酮在固體 制劑中的常規(guī)含量選擇，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比0.2% 10%，較佳的為 0. 5% 2. 5%。根據(jù)需要，除利培酮外，還可加入其他藥物活性成分，制備為利培酮復(fù)方固 體制劑。本發(fā)明中，所述的酸化劑是指能使利培酮完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的酸 性試劑。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的酸化劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與利培酮相配伍的試劑。 本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無(wú)不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑，也可為 兩種以上成分組成的復(fù)合酸化劑，可選自各種酸，如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸中的 一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、富馬酸、 琥珀酸、馬來(lái)酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸、乳酸或酒石 酸，最佳的為鹽酸、枸櫞酸或酒石酸。所述的酸化劑的用量至少為能使利培酮完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的 1 1. 2倍，更佳的為1 1. 05倍?？扇芙饫嗤乃峄瘎┑牧颗c諸多因素有關(guān)，如酸化劑 種類、溶劑種類(如有機(jī)溶劑水溶液的濃度)、酸化劑中可與利培酮的堿性中心相結(jié)合的氫 離子數(shù)、以及含藥酸性液配制條件(如溫度)等因素有關(guān)。其中，所述的堿性中心是指利培 酮中可與酸化劑分子中氫離子結(jié)合的基團(tuán)或部位。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含 藥酸性液配制條件下，某種酸化劑可將利培酮完全溶解的最小量。通過(guò)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法即 可確定該最小量在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下，采用逐漸增大該酸化劑的用量溶 解利培酮，剛好完全溶解時(shí)，即為最小量。本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)摸索得出，具體而言，酸化劑 與利培酮的摩爾比值一般為0. 2 2. 1，較佳的為0. 4 1. 3。本發(fā)明特別優(yōu)選利培酮摩爾量0. 8 2. 1倍的鹽酸，或利培酮摩爾量0. 3 1. 1 倍的枸櫞酸，或利培酮摩爾量0. 25 1. 1倍的酒石酸。本發(fā)明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶 劑的混合液，優(yōu)選水、或水和有機(jī)溶劑的混合液。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，選擇的溶劑應(yīng)為酸化劑 中離子可解離的溶劑。例如，酸化劑為無(wú)機(jī)物時(shí)，可選擇水或水和有機(jī)溶劑的混合液；酸化劑為有機(jī)物時(shí)，可為水、水和有機(jī)溶劑的混合液、或者有機(jī)溶劑。所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì) 利培酮的溶解性優(yōu)于水的原則在藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳的為能與水混溶 的有機(jī)溶劑，如藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇和 叔丁醇等，優(yōu)選乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，特別優(yōu)選乙醇。水與有機(jī)溶劑 的混合液中，有機(jī)溶劑的用量可任意選擇。使用乙醇水溶液時(shí)，乙醇的濃度較佳的為質(zhì)量百 分比30% 95%，更佳的為50% 75%。所述的酸性溶液中溶劑的用量以至少為濕法制 粒所需制粒液最小量為準(zhǔn)，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 60%。本發(fā)明一較佳實(shí)例中，所述的含酸化劑的酸性溶液中，溶劑為水，溶劑的量為濕法 制粒干物料的質(zhì)量百分比的8% 60%，酸化劑為利培酮摩爾量的0. 3 0. 7倍的枸櫞酸。在制備含藥酸性液時(shí)，還可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體 分散體的水溶性載體等。較佳的，在將利培酮溶于含酸化劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或之 后，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然后將所得含 藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟，即與輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。其中，將固體分散體的水溶性 載體與利培酮同時(shí)加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的 量需控制在能保證利培酮完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下；之后還可以再向該 溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當(dāng)加入量較大時(shí)，所得含藥酸性液可能為懸濁液或 粘稠液形式。本發(fā)明特別優(yōu)選加入聚維酮、聚乙二醇(優(yōu)選聚乙二醇400-8000)、十二烷 基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、 β-環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的 為利培酮質(zhì)量的0. 05 2倍。所述的固體分散體的水溶性載體的加入量較佳的為利培酮 質(zhì)量的1 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加利培酮在酸性溶液中 的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表 面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶 性載體可使所得利培酮固體制劑的溶出特性更佳。本發(fā)明中，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑、粘 合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。其中，所 述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麥芽糖醇中的 一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮和甲基纖維素中的一種或多種。 所說(shuō)的崩解劑較佳的為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑較佳的為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉或 硬脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。在將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的步驟時(shí)，還可加入堿化 劑，以降低酸性，緩和固體制劑的酸堿度。 本發(fā)明中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含 藥酸性液的酸性降低的試劑。例如無(wú)機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉)，弱酸強(qiáng)堿鹽(如碳酸鈉、磷酸 氫二鈉，以及有機(jī)弱酸的共軛堿(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉))，或酸性低 于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸(如甘氨酸或丙氨酸)。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述 的堿化劑都應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與利培酮相配伍的試劑。
較佳的，本發(fā)明優(yōu)選下述類型的酸化劑和堿化劑的組合類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如鹽酸和氫氧化 鈉。類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和碳 酸鈉，或鹽酸和磷酸氫二鈉。類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，或鹽酸和醋酸鈉。類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿，酸化劑 和堿化劑組成互為共軛酸堿的緩沖對(duì)，例如枸櫞酸、酒石酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、 醋酸或蘋果酸與其相應(yīng)的共軛堿組成的緩沖對(duì)，優(yōu)選枸櫞酸和枸櫞酸鈉。類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽， 酸化劑和堿化劑形成緩沖對(duì)，如枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉，蘋果酸和磷酸氫二鈉， 或枸櫞酸和磷酸氫二鈉。類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥 酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關(guān)系式1所得值為 0. 01 1. 5，更佳的為0. 1 1. 2。(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)-堿 化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。本發(fā)明最優(yōu)選式1值為0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 5的枸櫞酸 和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 1 1. 3的鹽酸和甘氨酸。本發(fā)明中，所述的濕法制粒可按照本領(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒方法的常 規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓和旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌制粒、流化 噴霧制粒和離心噴霧制粒等。當(dāng)使用堿化劑時(shí)，較佳的按下述方式中的任一種進(jìn)行具體操作方式(1)將堿化 劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚?粒；方式( 將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將 該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等；方式( 將含 藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn)行擠壓制粒或攪拌 制粒。所述的含堿化劑的溶液是指，按本領(lǐng)域常規(guī)操作，用少量溶劑溶解堿化劑所得的溶 液，以方便進(jìn)行混勻步驟；所述的溶劑可為水或水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的有機(jī)溶劑同 前述。濕法制粒完成后，可直接得到利培酮固體顆粒制劑，也可作為制劑中間體，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得普通片劑、口腔崩解片或膠囊劑等其他形式的利培酮固體制劑。
本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā) 明各較佳實(shí)例。 本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。進(jìn)一步的，本發(fā)明還涉及由上述方法制得的利培酮固體制劑。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的制備方法避免了粉碎處理利培酮所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全 隱患嚴(yán)重的缺陷，避免了噴霧干燥工序的無(wú)水乙醇使用，其操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易 應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)本發(fā)明的制備方法制得的利培酮固體制劑的溶出特性較現(xiàn)有技術(shù)有顯著的提 高，生物利用度高，個(gè)體差異小。(3)本發(fā)明的制備方法制得的利培酮固體制劑具有較佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中，未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照設(shè)備制造 廠商所建議的條件。劑型規(guī)格以利培酮含量計(jì)，如Img/片，是指每片中含利培酮lmg。用量單位為克，百分比為質(zhì)量百分比。利培酮和溶劑的質(zhì)量百分比為占濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比。其中，溶劑的用 量包括酸化劑和堿化劑的水溶液中的水。對(duì)比實(shí)施例1和實(shí)施例1 2利培酮片劑(lmg/片)配方及制備方法
權(quán)利要求
1.一種利培酮固體制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將利培酮溶于含酸 化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕 法制粒。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的利培酮的用量為濕法制粒干物料的 質(zhì)量百分比0. 20Z0 10%，較佳的為0. 5% 2. 5%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸 和有機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、富馬酸、琥珀酸、 馬來(lái)酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸、乳酸或酒石酸。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑的用量為能使利 培酮完全溶解的最小量的1 1. 2倍，更佳的為1 1. 05倍。
5.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與利培酮的摩爾 比值為0. 2 2. 1，較佳的為0. 4 1. 3。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為利培酮摩爾量0.8 2. 1倍的鹽酸，或利培酮摩爾量0. 3 1. 1倍的枸櫞酸，或利培酮摩爾量0. 25 1. 1倍的酒 石酸。
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中 的溶劑為水、有機(jī)溶劑、或水和有機(jī)溶劑的混合液；所述的有機(jī)溶劑為對(duì)利培酮的溶解性優(yōu) 于水的藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑；所述的有機(jī)溶劑較佳的為乙醇；所述的水和有機(jī)溶劑的混合液較佳的為質(zhì)量百分比30% 95%的乙醇水溶液，更佳 的為50% 75%的乙醇水溶液。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶劑的用量為濕法制粒 干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為10 60%。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中，溶劑 為水，溶劑的量為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比的8% 60%，酸化劑為利培酮摩爾量的 0. 3 0. 7倍的枸櫞酸。
10.如權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在所述的將利培酮溶于含酸化 劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或之后，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載 體中的一種或多種，然后將所得含藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟，即與輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制 粒；其中，將固體分散體的水溶性載體與利培酮同時(shí)加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此時(shí) 加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證利培酮完全溶解于含酸化劑的酸性 溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、 乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量為利培酮質(zhì)量的0. 05 2倍；所述的固體分散體的水溶性載體的加入量為利培酮質(zhì)量的 1 10倍。
12.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在進(jìn)行所述的將輔料和所述 的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的步驟時(shí)，還加入堿化劑，使堿化劑與含藥酸性液的 混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低。
13.如權(quán)利要求要求12所述的方法，其特征在于所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，弱酸強(qiáng)堿 鹽，有機(jī)弱酸的共軛堿，或酸性低于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸；較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、醋酸鈉、甘氨 酸和丙氨酸中的一種或多種。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為下述類型中的 任一種類型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿； 類型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿； 類型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的酸； 較佳的，所述的酸化劑和堿化劑為鹽酸和氫氧化鈉、鹽酸和碳酸鈉、或鹽酸和磷酸氫 二鈉、鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，鹽酸和醋酸鈉、枸櫞酸和枸櫞 酸鈉、醋酸和醋酸鈉、乳酸和乳酸鈉、酒石酸和酒石酸鈉、蘋果酸和蘋果酸鈉、枸櫞酸和碳酸 鈉、蘋果酸和碳酸鈉、蘋果酸和磷酸氫二鈉、枸櫞酸和磷酸氫二鈉、鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和 丙氨酸。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與堿化劑的用量滿足下述 關(guān)系式1所得值為0. 01 1. 5，更佳的為0. 1 1. 2 ；(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿化劑 分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型4時(shí)，A/B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型5時(shí)，B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類型3或6時(shí)，A為1。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為式1值為 0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 5的枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 1 1. 3 的鹽酸和甘氨酸。
17.如權(quán)利要求12 16任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于按下述方式中的任一種進(jìn)行 具體操作方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn) 行擠壓制粒或攪拌制粒；方式( 將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等；方式C3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn) 行擠壓制粒或攪拌制粒。
18.如權(quán)利要求1 17任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1 17任一項(xiàng) 所述的方法制得的利培酮固體顆粒制劑，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得利培酮固體片劑或利 培酮膠囊劑。
19.如權(quán)利要求1 18任一項(xiàng)所述的方法制得的利培酮固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利培酮固體制劑的制備方法將利培酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒。本發(fā)明還公開了上述方法制得的利培酮固體制劑。本發(fā)明的方法避免了機(jī)械粉碎處理所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。該方法制得的利培酮固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102106808SQ20091024736
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者譚波, 鄭斯驥 申請(qǐng)人:上海中西三維藥業(yè)有限公司, 上海中西制藥有限公司