專利名稱：：預防和治療婦科出血疾病的中藥復方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥復方制劑，具體涉及一種用于預防和治療婦科出血的中藥復方制劑，屬于中藥復方制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：婦科出血又稱婦科血證，是指調(diào)節(jié)生殖的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂引起子宮異常出血的一種病癥，相當于祖國醫(yī)學"崩漏"范疇，如月經(jīng)過多、經(jīng)期延長、淋漓不盡、周期紊亂、功能性子宮出血、上環(huán)后出血、人流后出血、產(chǎn)后子宮復舊不全、子宮內(nèi)膜增生性出血、子宮肌瘤出血、卵巢囊腫出血燈，是臨床上典型的常見病、多發(fā)病，也是婦科較為關(guān)注的疑難癥之一。尋求一種有效的治療藥物制劑一直是本領(lǐng)域待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有斂血止血、化瘀生新、補氣養(yǎng)血功能，用于預防和治療婦科出血證的中藥復方制劑。本發(fā)明所述的中藥復方制劑是由下述原料藥制成的制劑，所用的原料藥為烏賊骨、白及、三七、川牛膝、黃芪和甘草，各原料藥間的重量配比為烏賊骨200-350重量份，白及200-350重量份，三七100-200重量份，川牛膝100-200重量份，黃芪100-200重量份，甘草50-150重量份，優(yōu)選為烏賊骨290-350重量份，白及250-300重量份，三七100-150重量份，川牛膝150-200重量份，黃芪150-200重量份，甘草50-100重量份，具體為烏賊骨300重量份，白及260重量份，三七100重量份，川牛膝170重量份，黃芪150重量份，甘草70重量份。本發(fā)明中藥復方制劑的制劑單元形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、口服液、流浸膏劑、散劑中的任意一種，優(yōu)選為片劑、膠囊劑和顆粒劑。本發(fā)明中藥復方制劑的制備方法包括如下步驟(1)取處方量的烏賊骨，粉碎成細粉，過80目篩，備用；(2)取處方量的川牛膝，粉碎成粗粉，以60%_80%的乙醇回流提取2-4次，過濾，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15的濃縮液，備用；(3)取處方量的白及、三七、黃芪和甘草，分別粉碎成粗粉，合并，將經(jīng)乙醇提取的川牛膝濾渣并入到上述藥材粗粉中，以水煎煮提取2-4次，過濾，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15的濃縮液，備用；(4)將上述(2)(3)所得的濃縮液合并，混勻，加入經(jīng)粉碎的烏賊骨細粉及制劑所需的輔料，制軟材，制粒，干燥，整粒后，制成所需的片劑、膠囊劑或顆粒劑即得。本發(fā)明中，烏賊骨具有收斂止血，澀精止帶，制酸，斂瘡的作用，用于潰瘍病，胃酸過多，吐血衄血，崩漏便血，為方中主藥。白及性苦澀微寒，具有收斂止血，消腫生肌作用，用于咳血吐血，外傷出血，三七具有止血消瘀、消腫定痛的作用，止血而不留瘀，川牛膝甘微苦性平，具有活血祛瘀通經(jīng)的作用，引血下行，并能引諸藥下行，以上三味，共為臣藥。黃芪具有補氣固表之功效，可用于氣血虛弱，子宮下垂，為佐藥，甘草調(diào)和諸藥，為使藥，諸藥合用，使出血得止、瘀血得化，并能益氣養(yǎng)血，全方標本兼顧，功補兼施，"止中有化"、"化中有止"，通澀并用，使止血不留瘀，并佐以補氣之品以扶正固本，對于婦科血癥具有較好的治療作用。具體實施例以下從制備實施例來進一步說明本發(fā)明中藥復方制劑的實施。實施例1處方烏賊骨300g，白及260g，三七100g，川牛膝170g，黃芪150g，甘草70g取烏賊骨，粉碎成細粉，過80目篩，備用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量60X的乙醇回流提取3次，每次1.5h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10的濃縮液，備用；白及、三七、黃芪、甘草粉碎稱粗粉，混合，將川牛膝濾渣加入到混合后的藥材粗粉中，以10倍量的蒸餾水煎煮提取3次，每次2h，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10的濃縮液；將兩次濃縮液合并，混合均勻，加入粉碎好的烏賊骨細粉，加入乳糖125g乳糖，混合均勻，制軟材，制粒，6(TC干燥整粒，再加入8g硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成1000片，即得。實施例2處方烏賊骨350g，白及200g，三七200g，川牛膝100g，黃芪100g，甘草50g取烏賊骨，粉碎成細粉，過80目篩，備用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量70%的乙醇回流提取3次，每次lh，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.05的濃縮液，備用；白及、三七、黃芪、甘草粉碎稱粗粉，混合，將川牛膝濾渣加入到混合后的藥材粗粉中，以10倍量的蒸餾水煎煮提取3次，每次1.5h，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.05的濃縮液；將兩次濃縮液合并，混合均勻，加入粉碎好的烏賊骨細粉，加入乳糖100g淀粉，混合均勻，制軟材，制粒，60°C干燥整粒，裝入1000個硬膠囊囊殼中，即得。實施例3烏賊骨200g，白及350g，三七100g，川牛膝200g，黃芪200g，甘草150g取烏賊骨，粉碎成細粉，過80目篩，備用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量80%的乙醇回流提取3次，每次1.5h，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10的濃縮液，備用；白及、三七、黃芪、甘草粉碎稱粗粉，混合，將川牛膝濾渣加入到混合后的藥材粗粉中，以10倍量的蒸餾水煎煮提取3次，每次2h，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.10的濃縮液；將兩次濃縮液合并，混合均勻，加入粉碎好的烏賊骨細粉，加入乳糖125g乳糖，混合均勻，制軟材，制粒，60°C干燥整粒，制成顆粒劑即得。以下從藥理實施例來進一步說明本發(fā)明的有益效果，實施例中，所用的本發(fā)明中藥復方制劑均為按照實施例1的處方及制備方法得到?！?、對大鼠在體子宮平滑肌收縮的影響藥物本發(fā)明中藥復方制劑；縮宮素注射液，安徽豐原藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；己烯雌酚注射液，上海通用藥液股份有限公司生產(chǎn)；烏拉坦，遼寧天龍藥液有限公司生產(chǎn)。動物清潔級SD大鼠40只，健康雌性未孕，體質(zhì)量200-250g。將40只大鼠隨機分為5組，既對照組，陽性對照組，本發(fā)明中藥復方制劑高(3.2g生藥/kg)、中(1.6g生藥/kg)、低劑量組(0.8g生藥/kg)，于試驗前2d按0.5mg/只皮下注射己烯雌酚2次，人工促使動物處在動情前期或動情期，以提高子宮平滑肌對藥物的敏感性，試驗時，按文獻(陳奇.中藥藥理研究方法學[M].北京人民衛(wèi)生出版社.1996:471-472.)方法，腹腔注射20X烏拉坦5ml/kg麻醉大鼠后，仰位固定在鼠板上，備皮后在下腹部沿腹正中線切開3cm，打開腹腔，找出左側(cè)子宮，分離周圍組織，將左側(cè)子宮終端用細線吊起2cm，連接在10g肌張力換能器上，打開RM6240多道生理信號處理系統(tǒng)，調(diào)零、定標，在二、四通道的輸入接口上安裝張力換能器，通道模式選擇張力，掃描速度25ms/div，靈敏度1.87g，時間常熟選擇直流濾波調(diào)節(jié)頻率為30Hz，子宮舒縮穩(wěn)定30min后，記錄10min正?；顒忧€，隨后陽性對照組每只大鼠肌肉注射縮宮素O.1U，本發(fā)明中藥復方制劑大、中、小劑量組大鼠從十二指腸給予相應劑量的混懸液藥物，給藥體積為10ml/kg，對照組給予等體積生理鹽水，分別記錄給藥前10min及給藥后0-10min、10-20min、20-30min、30-40min、40-50min、50-60min子宮平滑肌收縮的頻率和振幅，分別計算給藥前后頻率和振幅變化值，變化值=給藥后值_給藥前值。對大鼠載體子宮平滑肌收縮幅度的影響，見表l，從表1可以看出，與對照組比較，縮宮素、本發(fā)明大中藥復方制劑10-50min、中劑量在20-50min、小劑量在30-40民時可明顯增加子宮平滑肌的收縮幅度(P<0.05或P<0.01)，大、中劑量在30-50min時增加子宮平滑肌的收縮幅度作用與縮宮素相當(P>0.05);與大劑量組比較，中劑量組在各時間段的作用與大劑量組相當，小劑量組作用相對較弱。表1本發(fā)明中藥復方制劑對大鼠在體子宮平滑肌收縮幅度的影響(x士s)組別給藥前幅幅度變化度(g)0匿10min10-20min20-30min30-40min40-50min50-60min對照組0.73±0.080.11±0.070.13±0.100.09±0.12-0.10±0.19-0.07±0.080.05±0.21陽性對照0.71±0.090.15±0.070.36±0.08"0.69土0.15"0.49士0.15"0.27±0.10"0.12±0.11大劑量0.71±0.070.12±0.080.28±0.08*&0.45±0.13"&&0.52±0.13'*0.37±0.10"0,20±0.12中劑ft小劑量0.70±0.080.75±0.120.11±0.090.08±0.100.25±0.11&0.13±0.09**0.37±0.16"&&0.21±0.13&&0.50土0.21"0.25±0,11"0.25±0.12"0.03±0.12&&0.14±0.09-0.03±0.13與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01;與陽性對照組相比，&P<0.05，MP<0.01對大鼠在體子宮平滑肌收縮頻率的影響，見表2，從表2可以看出，與對照組相比，縮宮素在10-50min、本發(fā)明中藥復方大、中劑量在30-50min可明顯增加大鼠子宮平滑肌的收縮頻率(P<0.01)，小劑量作用不明顯，但有作用趨勢，大劑l30-60min時，增加子宮平滑肌的收縮頻率作用與縮宮素相當，小劑j表2對大鼠在體子宮平滑肌收縮頻率的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與對照組比較，**P<0.01;與陽性對照組相比，&P<0.05，MP<0.01二、對早孕大鼠子宮血的影響SD大鼠，雌性220-250g，雄性250_300g藥物本發(fā)明實施例l項下所得制劑；宮血寧膠囊(云南白藥集團有限公司生產(chǎn))；米非司酮(上海華聯(lián)只要有限公司生產(chǎn))，用時以5g/L羧甲基纖維素鈉配置成混懸液；米索前列醇(北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，用時以5g/L羧甲基纖維素鈉配置成混懸液。大鼠每日20:00時雌、雄按2:1比例合籠，次日08:00時進行陰道涂片檢查，以發(fā)現(xiàn)精子為妊娠第1天，于第7天08:00和18:00時分別灌服米非司酮(13.8mg/kg)和米索前列醇(135ug/kg)，引起不完全流產(chǎn)模型，同事陰道內(nèi)置入定量棉球1各(棉球重75-80mg，用塑料薄膜包裹半側(cè)，以防血液漏出尿道返流)。次日分別與08:00和18:00將棉球取出，放入塑料袋中密閉冷藏保存，同時置換一個新棉球與陰道內(nèi)，觀察陰道出血情況，連續(xù)至第14天。取48只妊娠大鼠，未造模的8只大鼠為空白對照組，其余40只造模大鼠隨進分為5組模型對照組、宮血寧組(0.lg/kg)、本發(fā)明中藥復方組(g/kg)，各組于造模次日(第8天)開始灌胃，連續(xù)7d。子宮出血量測定用血紅蛋白吸管，大鼠尾靜脈采血O.02ml，加入50g/LNaOH溶液4ml中，混勻待用，將收集的每鼠每天子宮出血棉球分別置于燒杯內(nèi)，根據(jù)出血量的情況加適量50g/LNaOH浸泡擠壓搓洗棉球血漬，浸洗后的溶液倒入另一燒杯內(nèi)保存，再加適量50g/LNaOH浸泡棉球，擠壓搓洗血漬，倒入保存容器，根據(jù)棉球血漬洗脫情況，決定是否再浸洗1-2次，將先后所有浸提液混勻，記錄所有50g/LNaOH總量，取5mL浸提液過濾，分別將已經(jīng)過濾的浸提液4ml，大鼠尾靜脈血的50g/LNaOH溶液4ml，用50g/LNaOH為空白對照管，在546nm波長記錄吸光度(A)值，計算公式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>VI=稀釋尾靜脈血所用50g/LNaOH量(4ml)V2=浸提子宮血所用50g/LNaOH量(ml)結(jié)果表明，本發(fā)明中藥復方制劑可以減少早孕大鼠子宮出血量，與模型組性比，中、高劑量組差異具有顯著性，見表3。表3本發(fā)明中藥復方制劑對早孕大鼠子宮出血量的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與模型對照組相比，*P<0.05，**P<0.01三、活血化瘀作用雌雄大鼠40只，隨機分為對照組、急性血瘀模型組、本發(fā)明中藥復方高(3.2g生藥/kg)、中(1.6g生藥/kg)、低(0.8g生藥/kg)三個劑量組，每組8只，全部動物以標注飼料喂養(yǎng)，3次/天，對照組和血瘀模型組大鼠每日末次喂食后lh以10ml/kg生理鹽水灌胃，共10d，高、中、低劑量組每日末次喂食lh后按3.2、1.6、0.8g/kg劑量給予本發(fā)明混懸液灌胃，灌胃容量為10ml/kg，共10d。參照文獻(陳奇.中藥藥理試驗方法學[M].北京人民衛(wèi)生出版社，1996:564)方法，第10d給藥后lh，對照組大鼠皮下注射燈容量的生理鹽水，不放入冰水中，其它各組大鼠均皮下注射0.08mg/100g的鹽酸腎上腺素，分組放入后取出，2h后再次注射鹽酸腎上腺素O.08mg/100g，再次放入(TC冰水5min，所用動物禁食12h，正常飲水，造模結(jié)束18h后，股動脈取血，置有肝素的抗凝試管內(nèi)，震蕩后用普利省自動血液黏度測定全血黏度、血漿黏度、紅細胞積壓、紅細胞聚集指數(shù)燈各項血液流變學指標。對全血黏度的影響本發(fā)明中藥復方3.2g/kg可明顯降低急性血瘀癥大鼠低切(4s-l)和中切(60s-l)的全血比黏度，見表4表4本發(fā)明中藥復方對全血黏度的影響(x士s)與血瘀模型組相比，*P<0.05。對血漿比黏度及紅細胞壓積的影響本發(fā)明中藥復方3.2g/kgl.6g/kg可明顯降低模型組大鼠血漿比黏度及紅細胞壓積，見表5。表5本發(fā)明中藥復方對血漿黏度等的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求一種預防和治療婦科出血疾病的中藥復方制劑，其特征是由下列原料藥制成烏賊骨、白及、三七、川牛膝、黃芪和甘草，所述的各原料藥重量配比為烏賊骨200-350重量份、白及200-350重量份、三七100-200重量份、川牛膝100-200重量份、黃芪100-200重量份、甘草50-150重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復方制劑，其特征是各原料藥間的重量配比為烏賊骨290-350重量份、白及250-300重量份、三七100-150重量份、川牛膝150-200重量份、黃芪150-200重量份、甘草50-100重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復方制劑，其特征是各原料藥間的重量配比為烏賊骨300重量份，白及260重量份，三七100重量份，川牛膝170重量份，黃芪150重量份，甘草70重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一權(quán)利要求所述中藥復方制劑，其中所述的制劑的劑型為膠囊、片劑或顆粒劑中的任意一種。5.—種制備權(quán)利要求1至3中任意一權(quán)利要求所述的中藥復方制劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)取處方量的烏賊骨，粉碎成細粉，過80目篩，備用；(2)取處方量的川牛膝，粉碎成粗粉，以60%_80%的乙醇回流提取2-4次，過濾，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15的濃縮液，備用；(3)取處方量的白及、三七、黃芪和甘草，分別粉碎成粗粉，合并，將經(jīng)乙醇提取的川牛膝濾渣并入到上述藥材粗粉中，以水煎煮提取2-4次，過濾，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15的濃縮液，備用；(4)將上述(2)(3)所得的濃縮液合并，混勻，加入經(jīng)粉碎的烏賊骨細粉及制劑所需的輔料，制軟材，制粒，干燥，整粒后，制成所需的片劑、膠囊劑或顆粒劑即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種預防和治療婦科出血癥的中藥復方制劑，由原料藥烏賊骨、白及、川牛膝、三七、黃芪和甘草組成，原料藥經(jīng)提取活性成分后，加上制藥可接受的賦形劑制成所需的顆粒、膠囊或片劑，本發(fā)明中藥復方具有止血、化瘀、益氣的作用，對婦科出血具有止血而不留瘀的特點。文檔編號A61K36/898GK101791375SQ20091024862公開日2010年8月4日申請日期2009年12月22日優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日發(fā)明者關(guān)屹,閆冬申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹